Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Abbiamo dimostrato che in terapie di combinazione, l’attività antivascolare di ZD6126, agente
che lega la tubulina, viene bloccata dal pretrattamento con paclitaxel, un altro agente che agisce
sulla tubulina, ma con meccanismo opposto a ZD6126. Tuttavia, abbiamo osservato che è
possibile ottimizzare lo schema di somministrazione dei due composti in vivo, per prevenire
l’interferenza tra i due composti e migliorare notevolmente l’attività antineoplastica della
combinazione in modelli sperimentali. Sono in corso studi per razionalizzare la scelta dello
schema di trattamento sulla base del meccanismo di azione dei farmaci da combinare.
Gli inibitori delle istone deacetilasi rappresentano una classe promettente di agenti antitumorali
il cui effetto antitumorale si esplica soprattutto se utilizzati in combinazione con radioterapia e
chemioterapia. Per valutare se l’inibizione dell’attività delle istone deacetilasi aumenta la
sensibilità al paclitaxel abbiamo studiato l’effetto dell’acido idrossamico suberoylanilide
(SAHA) sulle cellule sensibili (1A9) e resistenti (1A9PTX22) al paclitaxel. SAHA induce
inibizione della crescita paragonabile tra cellule 1A9 e cellule 1A9PTX22 a concentrazioni
micromolari e in maniera dose-dipendente. Il trattamento combinato, con dosi di SAHA e
paclitaxel comprese tra l’IC30 e l’IC0, produce un effetto inibitorio della proliferazione
cellulare di tipo sinergistico. Questi risultati mostrano che il SAHA ha un’attività antitumorale
su cellule di carcinoma ovarico e suggeriscono che SAHA è in grado di ripristinare la sensibilità
al paclitaxel di cellule resistenti. Tale effetto non sembra dovuto a blocchi in una qualche fase
specifica del ciclo cellulare o all’aumentata apoptosi, bensì è mediato dall’aumento di
acetilazione della tubulina.
L’espressione di PAR-1 in cellule di melanoma correla con la loro capacità
di migrare, invadere e metastatizzare
PAR-1 è un recettore della trombina che sembra avere un ruolo centrale nella progressione
maligna (metastatizzazione) del melanoma. In uno studio in collaborazione con l’Università di
Siena (Prof.ssa A. Naldini) abbiamo visto che cellule isolate da melanoma diagnosticati in
stadio avanzato della malattia esprimevano un livello di PAR-1 maggiore rispetto a quelle
isolate da stadi precoci. Le cellule di melanoma che sono in grado di colonizzare i polmoni
quando inoculate nel circolo venoso del topo nudo, esprimono livelli alti di PAR-1 hanno una
maggior capacità di migrare (chemiotassi) e di invadere il matrigel (chemoinvasione). La
motilità è l’invasione sono inibite da molecole in grado di disattivare PAR-1.
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Il laboratorio nasce dalla considerazione che l’affacciarsi nello scenario della terapie
oncologiche di farmaci con meccanismi d’azione differenti dai chemioterapici tradizionali apre
nuove possibilità di cura ma pone nel contempo seri problemi metodologici per quanto riguarda
la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Il
paradigma tradizionale della selezione della dose, basato sulla massima tossicità tollerata e lo
screening dell’attività dei farmaci, concentrato sulla valutazione della riduzione della massa
tumorale, non sono necessariamente applicabili alla valutazione di nuovi agenti, aventi come
bersaglio l’ambiente extracellulare o specifici target molecolari. Lo sviluppo clinico delle
terapie antitumorali ‘non citotossiche’ richiede dunque un esame critico dei modelli esistenti e
la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la
selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla
validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui l’esigenza di una profonda
integrazione della ricerca ‘di screening clinico’ con la ricerca preclinica, per costruire il
razionale farmacologico per l’individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del
dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione
dell’attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007