Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Risultati preliminari suggeriscono che alcuni dei trascritti genici potrebbero essere rilevanti
come marcatori di endotelio/stroma tumorale, in quanto il loro trascritto è più abbondante in EC
isolate da tumore che da tessuto normale.
Sono stati preparati i costrutti che ci hanno permesso di produrre la proteine da essi codificate. Il
passo successivo sarà selezionare gli anticorpi diretti contro tali proteine
Modelli preclinici: ruolo di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
nella crescita, vascolarizzazione del tumore e risposta a trattamenti
farmacologici
Il ruolo di VEGF nel carcinoma ovarico è stato studiato sul modello A2780/1A9 transfettata con
un plasmide trascrivente VEGF121. In topi nudi portatori di tumori prodotti da 1A9-VS1, il
carico tumorale correla con i livelli di VEGF circolanti nel plasma e presenti nell’ascite e i vasi
sanguigni che irrorano il tessuto tumorale presentano alterazioni morfologiche e funzionali
associate ad un fenotipo angiogenico.
Abbiamo osservato che la produzione/rilascio di VEGF diminuisce la risposta alla
chemioterapia (paclitaxel). L’impiego dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin®)
migliora l’efficacia terapeutica del paclitaxel nei confronti di 1A9-VS1, suggerendo un ruolo
dell’ambiente tumorale.
Per determinare come come il VEGF prodotto dalle cellule 1A9VS1 modifica il microambiente
tumorale. Abbiamo studiato l’attività trascrizionale della componente stromale (ottenuta
microdissezionando fettine di tessuto per eliminare il parenchima, cioè le cellule tumorali)
avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip®
Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) analizzati con GeneSpring and Rosetta Resolver
indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori originati dalle cellule che producono
moltoVEGF esprime in modo “preferenziale” 227 trascritti genici. Le molecole costituenti la
membrana basale, coinvolte nell’organizzazione, struttura e biogenesi cellulare sono tra le piu
rappresentate nell’elenco delle sovra-espresse.
Composti Antivascolari (VDA)
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due
diverse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi,
mentre la terapia antivascolare ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei
tumori. Nel 2007 ci siamo concentrati nell’identificazione di molecole con proprietà
antivascolari.
Per quanto riguarda i composti anti-vascolari sono state studiate le proprietà di molecole che
legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la
depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore,
portando alla necrosi della massa tumorale in modelli di neoplasie sperimentali.
In collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Pisa (Prof. Bellina e Prof.
Rossi) sono state selezionate classi di molecole con tali proprietà. Nel prosieguo ci proponiamo
di identificare composti più selettivi e di caratterizzare le proprietà farmacologiche e
antineoplastiche.
Terapie antineoplastiche combinate
L’ottimizzazione delle terapie biologiche selettive verso bersagli molecolari in combinazione tra
di loro e con i chemioterapici è uno dei principali interessi del Laboratorio di Biologia e Terapia
delle Metastasi Tumorali. La principale classe di composti con cui stiamo esplorando questo
aspetto, sono gli inibitori dell’angiogenesi e i composti antivascolari (VDA).
In particolare nel 2007 è stata studiata la combinazione di un VDA (ZD6126), le cui proprietà
farmacologiche sono state precedentemente descritte, in combinazione con chemioterapici.
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007