Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...
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IRFMN<br />
Risultati preliminari suggeriscono che alcuni dei trascritti genici potrebbero essere rilevanti<br />
come marcatori <strong>di</strong> endotelio/stroma tumorale, in quanto il loro trascritto è più abbondante in EC<br />
isolate da tumore che da tessuto normale.<br />
Sono stati preparati i costrutti che ci hanno permesso <strong>di</strong> produrre la proteine da essi co<strong>di</strong>ficate. Il<br />
passo successivo sarà selezionare gli anticorpi <strong>di</strong>retti contro tali proteine<br />
Modelli preclinici: ruolo <strong>di</strong> Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)<br />
nella crescita, vascolarizzazione del tumore e risposta a trattamenti<br />
farmacologici<br />
Il ruolo <strong>di</strong> VEGF nel carcinoma ovarico è stato stu<strong>di</strong>ato sul modello A2780/1A9 transfettata con<br />
un plasmide trascrivente VEGF121. In topi nu<strong>di</strong> portatori <strong>di</strong> tumori prodotti da 1A9-VS1, il<br />
carico tumorale correla con i livelli <strong>di</strong> VEGF circolanti nel plasma e presenti nell’ascite e i vasi<br />
sanguigni che irrorano il tessuto tumorale presentano alterazioni morfologiche e funzionali<br />
associate ad un fenotipo angiogenico.<br />
Abbiamo osservato che la produzione/rilascio <strong>di</strong> VEGF <strong>di</strong>minuisce la risposta alla<br />
chemioterapia (paclitaxel). L’impiego dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin®)<br />
migliora l’efficacia terapeutica del paclitaxel nei confronti <strong>di</strong> 1A9-VS1, suggerendo un ruolo<br />
dell’ambiente tumorale.<br />
Per determinare come come il VEGF prodotto dalle cellule 1A9VS1 mo<strong>di</strong>fica il microambiente<br />
tumorale. Abbiamo stu<strong>di</strong>ato l’attività trascrizionale della componente stromale (ottenuta<br />
micro<strong>di</strong>ssezionando fettine <strong>di</strong> tessuto per eliminare il parenchima, cioè le cellule tumorali)<br />
avvalendoci dell’ibridazione <strong>di</strong> micromatrici <strong>di</strong> DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip®<br />
Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) analizzati con GeneSpring and Rosetta Resolver<br />
in<strong>di</strong>cano che lo stroma (microambiente) dei tumori originati dalle cellule che producono<br />
moltoVEGF esprime in modo “preferenziale” 227 trascritti genici. Le molecole costituenti la<br />
membrana basale, coinvolte nell’organizzazione, struttura e biogenesi cellulare sono tra le piu<br />
rappresentate nell’elenco delle sovra-espresse.<br />
Composti Antivascolari (VDA)<br />
Terapie antineoplastiche <strong>di</strong>rette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due<br />
<strong>di</strong>verse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi,<br />
mentre la terapia antivascolare ha lo scopo <strong>di</strong> <strong>di</strong>struggere selettivamente i vasi già formati nei<br />
tumori. Nel <strong>2007</strong> ci siamo concentrati nell’identificazione <strong>di</strong> molecole con proprietà<br />
antivascolari.<br />
Per quanto riguarda i composti anti-vascolari sono state stu<strong>di</strong>ate le proprietà <strong>di</strong> molecole che<br />
legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la<br />
depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore,<br />
portando alla necrosi della massa tumorale in modelli <strong>di</strong> neoplasie sperimentali.<br />
In collaborazione con il Dipartimento <strong>di</strong> Chimica dell’Università <strong>di</strong> Pisa (Prof. Bellina e Prof.<br />
Rossi) sono state selezionate classi <strong>di</strong> molecole con tali proprietà. Nel prosieguo ci proponiamo<br />
<strong>di</strong> identificare composti più selettivi e <strong>di</strong> caratterizzare le proprietà farmacologiche e<br />
antineoplastiche.<br />
Terapie antineoplastiche combinate<br />
L’ottimizzazione delle terapie biologiche selettive verso bersagli molecolari in combinazione tra<br />
<strong>di</strong> loro e con i chemioterapici è uno dei principali interessi del Laboratorio <strong>di</strong> Biologia e Terapia<br />
delle Metastasi Tumorali. La principale classe <strong>di</strong> composti con cui stiamo esplorando questo<br />
aspetto, sono gli inibitori dell’angiogenesi e i composti antivascolari (VDA).<br />
In particolare nel <strong>2007</strong> è stata stu<strong>di</strong>ata la combinazione <strong>di</strong> un VDA (ZD6126), le cui proprietà<br />
farmacologiche sono state precedentemente descritte, in combinazione con chemioterapici.<br />
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RAPPORTO ATTIVITA’ <strong>2007</strong>