Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Lo studio definirà se pazienti con mutazioni di EGFR hanno più possibilità di rispondere alla
terapia convenzionale piuttosto che al trattamento con TKI.
Il nostro laboratorio cerca le mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC sia nel tessuto
tumorale che nel DNA che circola nel sangue che sono rappresentativi della sequenza del DNA
del tumore e metodi di PCR scorpion arms sono usati per questi studi.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell'angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, gioca un ruolo rilevante
nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed
anti-angiogenici. Ci occupiamo da tempo dello studio dei fattori endogeni che regolano
l'angiogenesi. Nel 2007 abbiamo proseguito nello studio della trombospondina-1 (TSP-1), un
inibitore endogeno dell'angiogenesi, il cui legame diretto ai fattori angiogenici, in particolare
FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2), ne altera la biodisponibilità e inibisce l'attività. Ci
occupiamo dello studio del rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, con lo
scopo principale di identificare il sito di legame per FGF-2 per disegnare composti
antiangiogenici basati sulla sequenza attiva della TSP-1.
Abbiamo inoltre continuato lo studio sul ruolo delle metalloproteinasi della matrice (MMP)
nell'angiogenesi e nella progressione tumorale. Nel 2007 si è studiato il cross-talk tra MMP e
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), un fattore che stimola l’angiogenesi e la
permeabilità dei vasi, nella progressione del carcinoma ovarico. In particolare è stato valutato se
il VEGF prodotto dalle cellule di carcinoma ovarico potesse influenzare l’invasione e l’attività
proteolitica sia delle cellule tumorali stesse sia delle cellule dell’ospite. E’ stata inoltre valutata
la capacita’ dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) di inibire l’attività proteolitica e
l’invasione del carcinoma ovarico. L’analisi dei geni delle cellule dello stroma legati ai processi
invasivi e metastatici e modulati dal VEGF tumorale è attualmente in corso.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi risulta essere un fattore prognostico importante sia
nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare
i meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati
utilizzati xenografts di carcinoma ovarico umano che crescono nella cavità peritoneale di topi
immunodeficienti. L’analisi dei livelli di VEGFC, un fattore che stimola la formazione dei vasi
linfatici, nel plasma e nell’ascite dei topi trapiantati con questi tumori e la loro correlazione con
l’invasione dei linfonodi da parte di cellule di carcinoma ovarico e’ attualmente in corso.
Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori: ruolo svolto dal
microambiente
Capire le differenze qualitative e funzionali tra le cellule endoteliali (EC) dei vasi tumorali e dei
vasi normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori selettivi dell’endotelio vascolare
associato a stati patologici e/o di nuove molecole bersaglio per lo sviluppo di interventi
farmacologici. Abbiamo analizzato il profilo di espressione genica di cellule endoteliali isolate
da carcinomi ovarici e da ghiandole surrenali, esposte o no a un ambiente
"angiogenico/tumorale" ricostituito in vitro. Utilizzando la tecnologia dei microarray
abbiamo valutato l'espressione di circa 12000 geni. L’analisi dei risultati e la loro validazione
tramite RealTime PCR ha permesso di confermare che
i) l’ambiente è in grado di modulare l’espressione genica dell’endotelio
ii) che questo effetto è indipendente dall’origine delle EC;
iii) che le EC isolate da tumore presentano differenze di espressione genica rispetto alle EC
isolate da tessuto normale.
39
RAPPORTO ATTIVITA’ 2007