Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Studi degli effetti antiproliferativi dei farmaci antitumorali mediante
Carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE)
La CFSE è attualmente in uso come tracciante per lo studio della migrazione e proliferazione
delle cellule ematopoietiche. Diversi problemi tecnici ne avevano precluso finora l'utilizzo per
lo studio dell'attività antiproliferativa dei chemioterapici. Abbiamo analizzato i diversi step
critici della procedura, elaborando il modo di superare i potenziali errori. Il progetto è stato
portato a termine con successo, consentendo di superare i precedenti limiti della procedura. Il
risultato è stato la definizione di una procedura standardizzata di citometria e analisi dei dati per
la valutazione della dinamica dei blocchi del ciclo cellulare successivi al trattamento. Il nuovo
metodo è stato applicato allo studio del farmaco topotecan, misurando la variabilità di risposta
in termini di percentuali di cellule immediatamente bloccate, bloccate dopo una o più divisioni o
non colpite dal trattamento.
Farmacocinetica di nuovi derivati taxanici
Si sono condotti diversi studi a livello preclinico che riguardano nuovi derivati taxanici che si
differenziano da quelli convenzionali sia dal punto di vista chimico che per la loro attività
biologica. Per tre di questi composti si sono valutate le proprietà di biodisponibilità dopo
somministrazione orale ed è stato interamente caratterizzato il profilo cinetico e metabolico con
metodi analitici originali sviluppati dall’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale che
prevedono l’utilizzo di tecniche di spettrometria di massa. Essi hanno mostrato attività biologica
anche in tumori poco suscettibili ad altri taxani che suggeriscono un potenziale interesse clinico.
La possibilità che questi farmaci agiscano attraverso un meccanismo d’azione
antiangiogenetico, messo in luce dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi, richiede
necessariamente la valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di schemi di trattamento
cronici dopo prolungata somministrazione.
Farmacocinetica clinica di gimatecan
Uno studio condotto in collaborazione con il SENDO ci ha portato a definire le proprietà di
farmacocinetica clinica di un nuovo derivato della camptotechina (Gimatecan) in pazienti che
partecipano a fasi II di sperimentazione clinica. Uno studio in pazienti con sarcoma dimostra
che questo composto è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ha lunga emivita e
può garantire un’esposizione molto lunga del farmaco. I dati di farmacocinetica saranno
correlati con i dati di tipo clinico (tossicità e attività antitumorale) per comprendere la
farmacodinamica di questo nuovo farmaco.
Studi clinici
ST1926. La farmacocinetica clinica del nuovo derivato dell’acido retinoico ST1926 è in corso
di studio in pazienti con carcinoma ovarico In particolare, abbiamo studiato la farmacocinetica e
la biodisponibilità del farmaco e del suo principale metabolita (coniugato con l’acido
glucuronico) ottenendo per la prima volta dati sulla sua formazione ed esposizione plasmatica
nei pazienti.Nel corso dello studio di Phase I, la farmacocinetica, in particolare l’assorbimento e
il metabolismo si stanno rivelando molto variabili.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di
combinazioni di farmaci
Valutazione dell’attività antitumorale, proprietà farmacocinetiche e tossicità di nuovi farmaci
antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali
convenzionali (camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in
tumori umani trapiantati in topi immuno-deficenti.
35
RAPPORTO ATTIVITA’ 2007