Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...
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IRFMN<br />
L’associazione <strong>di</strong> inibitori <strong>di</strong> angiotensina II e statina determina la<br />
regressione delle lesioni ai podociti in un modello sperimentale <strong>di</strong> <strong>di</strong>abete<br />
Il grado <strong>di</strong> renoprotezione ottenuto con gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) nelle<br />
nefropatie progressive <strong>di</strong>pende strettamente dal periodo in cui la terapia ha inizio. Evidenze<br />
hanno <strong>di</strong>mostrato che nelle fasi più avanzate della malattia questa classe <strong>di</strong> farmaci può offrire<br />
una protezione incompleta. In un modello <strong>di</strong> nefropatia <strong>di</strong>abetica nel ratto abbiamo valutato<br />
l'effetto della massima inibizione <strong>di</strong> RAS, ottenuta associando l’ACE inibitore (ACEi) lisinopril<br />
e l’antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ATIIra) candesartan, combinata con<br />
rosuvastatina, una molecola che possiede proprietà pleiotropiche oltre alla capacità <strong>di</strong> ridurre<br />
l’ipercolesterolemia. Il <strong>di</strong>abete è stato indotto nei ratti con una singola iniezione <strong>di</strong><br />
streptozotocina dopo nefrectomia unilaterale, così da accelerare il danno renale. Gli animali<br />
<strong>di</strong>abetici hanno ricevuto per via orale: veicolo, lisinopril + candesartan, lisinopril + candesartan<br />
+ rosuvastatina o rosuvastatina. Sei ratti normali senza trattamento sono stati utilizzati come<br />
controllo. I trattamenti, iniziati 4 mesi dopo l’induzione della malattia, quando gli animali<br />
presentavano un aumento della proteinuria, erano continuati fino all’8° mese. La pressione<br />
sistolica aumentava nel tempo negli animali <strong>di</strong>abetici ed era normalizzata dalla<br />
somministrazione dei due inibitori <strong>di</strong> RAS e dopo la triplice terapia. L’escrezione urinaria <strong>di</strong><br />
proteine aumentata negli animali <strong>di</strong>abetici che ricevevano veicolo si riduceva significativamente<br />
dopo il trattamento combinato lisinopril + candesartan (riduzione del 60% rispetto al gruppo<br />
veicolo). La rosuvastatina aveva un effetto parziale (riduzione del 18%). L’ulteriore aggiunta <strong>di</strong><br />
statina portava alla regressione della proteinuria con valori simili a quelli dei ratti <strong>di</strong> controllo.<br />
La glomerulosclerosi era migliorata dalla combinazione <strong>di</strong> lisinopril e candesartan, ma<br />
totalmente prevenuta dalla triplice terapia. Il numero <strong>di</strong> podociti per glomerulo negli animali<br />
<strong>di</strong>abetici riceventi veicolo era ridotto in maniera significativa rispetto ai ratti <strong>di</strong> controllo. Tale<br />
riduzione era limitata parzialmente dal trattamento con lisinopril + candesartan, mentre era<br />
normalizzata dalla combinazione dei tre farmaci. La nefrina, proteina espressa dai podociti,<br />
cruciale per una corretta filtrazione glomerulare, era significativamente ridotta nei ratti <strong>di</strong>abetici;<br />
il trattamento con lisinopril + candesartan o con la sola rosuvastatina ne aumentava<br />
significativamente l’espressione che veniva completamente normalizzata dalla triplice terapia.<br />
Questi dati suggeriscono che l'associazione <strong>di</strong> più farmaci potrebbe rappresentare una strategia<br />
per indurre la <strong>di</strong>minuzione della proteinuria e la regressione delle lesioni renali nei pazienti<br />
<strong>di</strong>abetici che non hanno tratto beneficio completo dal trattamento con inibitori <strong>di</strong> RAS.<br />
Laboratorio <strong>di</strong> Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie<br />
Rare<br />
Ruolo del timo e dell’organo trapiantato nell’induzione della tolleranza al<br />
trapianto <strong>di</strong> rene nel ratto.<br />
In uno stu<strong>di</strong>o precedente abbiamo documentato che la tolleranza al trapianto <strong>di</strong> rene, indotta<br />
attraverso l’infusione pre-trapianto <strong>di</strong> cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) del<br />
donatore, era associata alla presenza <strong>di</strong> cellule regolatrici (Treg) donatore-specifiche negli<br />
organi linfoi<strong>di</strong> secondari degli animali tolleranti (Cavinato R. et al, Transplantation 2005<br />
79:1034-9). In questo stu<strong>di</strong>o abbiamo indagato l’origine ed il meccanismo d’azione <strong>di</strong> queste<br />
cellule regolatrici sia durante la fase <strong>di</strong> induzione che <strong>di</strong> mantenimento della tolleranza. A<br />
<strong>di</strong>versi tempi dopo l’infusione <strong>di</strong> PBMC sono state isolate cellule dei linfono<strong>di</strong> e del timo e i<br />
leucociti infiltranti il rene trapiantato (GIL). Sono stati valutati il fenotipo e la alloreattività in<br />
vitro con esperimenti <strong>di</strong> MLR, co-colture e transwell. Dopo l’infusione <strong>di</strong> PBMC e prima del<br />
trapianto, i timociti CD4 + e le cellule dei linfono<strong>di</strong> hanno mostrato in MLR una ridotta risposta<br />
verso il donatore e una normale risposta verso antigeni <strong>di</strong> terza parte. La risposta verso il<br />
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RAPPORTO ATTIVITA’ <strong>2007</strong>