Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
L’associazione di inibitori di angiotensina II e statina determina la
regressione delle lesioni ai podociti in un modello sperimentale di diabete
Il grado di renoprotezione ottenuto con gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) nelle
nefropatie progressive dipende strettamente dal periodo in cui la terapia ha inizio. Evidenze
hanno dimostrato che nelle fasi più avanzate della malattia questa classe di farmaci può offrire
una protezione incompleta. In un modello di nefropatia diabetica nel ratto abbiamo valutato
l'effetto della massima inibizione di RAS, ottenuta associando l’ACE inibitore (ACEi) lisinopril
e l’antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ATIIra) candesartan, combinata con
rosuvastatina, una molecola che possiede proprietà pleiotropiche oltre alla capacità di ridurre
l’ipercolesterolemia. Il diabete è stato indotto nei ratti con una singola iniezione di
streptozotocina dopo nefrectomia unilaterale, così da accelerare il danno renale. Gli animali
diabetici hanno ricevuto per via orale: veicolo, lisinopril + candesartan, lisinopril + candesartan
+ rosuvastatina o rosuvastatina. Sei ratti normali senza trattamento sono stati utilizzati come
controllo. I trattamenti, iniziati 4 mesi dopo l’induzione della malattia, quando gli animali
presentavano un aumento della proteinuria, erano continuati fino all’8° mese. La pressione
sistolica aumentava nel tempo negli animali diabetici ed era normalizzata dalla
somministrazione dei due inibitori di RAS e dopo la triplice terapia. L’escrezione urinaria di
proteine aumentata negli animali diabetici che ricevevano veicolo si riduceva significativamente
dopo il trattamento combinato lisinopril + candesartan (riduzione del 60% rispetto al gruppo
veicolo). La rosuvastatina aveva un effetto parziale (riduzione del 18%). L’ulteriore aggiunta di
statina portava alla regressione della proteinuria con valori simili a quelli dei ratti di controllo.
La glomerulosclerosi era migliorata dalla combinazione di lisinopril e candesartan, ma
totalmente prevenuta dalla triplice terapia. Il numero di podociti per glomerulo negli animali
diabetici riceventi veicolo era ridotto in maniera significativa rispetto ai ratti di controllo. Tale
riduzione era limitata parzialmente dal trattamento con lisinopril + candesartan, mentre era
normalizzata dalla combinazione dei tre farmaci. La nefrina, proteina espressa dai podociti,
cruciale per una corretta filtrazione glomerulare, era significativamente ridotta nei ratti diabetici;
il trattamento con lisinopril + candesartan o con la sola rosuvastatina ne aumentava
significativamente l’espressione che veniva completamente normalizzata dalla triplice terapia.
Questi dati suggeriscono che l'associazione di più farmaci potrebbe rappresentare una strategia
per indurre la diminuzione della proteinuria e la regressione delle lesioni renali nei pazienti
diabetici che non hanno tratto beneficio completo dal trattamento con inibitori di RAS.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie
Rare
Ruolo del timo e dell’organo trapiantato nell’induzione della tolleranza al
trapianto di rene nel ratto.
In uno studio precedente abbiamo documentato che la tolleranza al trapianto di rene, indotta
attraverso l’infusione pre-trapianto di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) del
donatore, era associata alla presenza di cellule regolatrici (Treg) donatore-specifiche negli
organi linfoidi secondari degli animali tolleranti (Cavinato R. et al, Transplantation 2005
79:1034-9). In questo studio abbiamo indagato l’origine ed il meccanismo d’azione di queste
cellule regolatrici sia durante la fase di induzione che di mantenimento della tolleranza. A
diversi tempi dopo l’infusione di PBMC sono state isolate cellule dei linfonodi e del timo e i
leucociti infiltranti il rene trapiantato (GIL). Sono stati valutati il fenotipo e la alloreattività in
vitro con esperimenti di MLR, co-colture e transwell. Dopo l’infusione di PBMC e prima del
trapianto, i timociti CD4 + e le cellule dei linfonodi hanno mostrato in MLR una ridotta risposta
verso il donatore e una normale risposta verso antigeni di terza parte. La risposta verso il
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007