Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
tossina difterica. Questi topi sono transgenici in quanto esprimono il recettore umano per la
tossina difterica (CD11b-DTR). La riduzione dei monociti avrà una durata di circa 7 giorni dopo
infarto, visto che questo è il tempo in cui si osserva la presenza più elevata di macrofagi
nell’area dell’infarto.
Sono in programma altri esperimenti per valutare il ruolo dei macrofagi nel modulare la
migrazione, proliferazione e differenziamento di cellule staminali somministrate per ridurre il
danno da infarto sperimentale.
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale (G105-S2) e microalbuminuria
Lo studio clinico GISSI-HF (v. paragrafo relativo) si propone di valutare se due trattamenti (una
statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza
cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo
sinistro. Il sottoprogetto bioumorale ha lo scopo di meglio comprendere la fisiopatologia dello
scompenso cardiaco e i meccanismi d'azione dei farmaci in studio. Circa 1200 sono i pazienti
arruolati nel sottoprogetto. All’ingresso dello studio e dopo tre mesi sono stati raccolti i
campioni ematici per misurare gli acidi grassi plasmatici, i marker di stress ventricolare (in
particolare la concentrazione plasmatica dei peptidi natriuretici BNP e NT-proBNP), gli
indicatori circolanti dell’infiammazione (proteina C reattiva e pentraxina-3, PTX3) e di danno
miocardico (Troponina T cardiaca, misurata con un metodo classico e con un metodo in
sviluppo ad alta sensibilità). La frazione media di n-3 PUFA plasmatici è risultata aumentata del
30% dopo 3 mesi, rispetto al basale. La concentrazione di BNP all'ingresso dello studio in 1223
pazienti è di 141 pg/mL (mediana) e correla con la gravità dello scompenso cardiaco. Il numero
di cellule progenitrici endoteliali circolanti è stato misurato in 68 pazienti arruolati nel GISSI-
HF, in collaborazione con il laboratorio di E. Dejana (IFOM). Il numero di cellule progenitrici
endoteliali nei pazienti con scompenso cardiaco oltre ad essere del 30-50% più basso rispetto ai
volontari sani di età comparabile, è inversamente correlato alla mortalità/morbidità, come risulta
da una analisi combinata di una casistica tedesca e italiana. La microalbuminuria (definita come
rapporto tra la concentrazione urinaria della albumina e creatina) è stata misurata in più di 2000
pazienti arruolati nello studio GISSI-HF come un indicatore di disfunzione renale endoteliale.
La microalbuminuria (albumina/creatinina = 30-299 mg/g) è presente nel 19% dei pazienti.
Sono stati misurati successivamente nuovi marcatori circolanti, più stabili, appartenenti alla
famiglia dei peptidi natriuretici atriali (mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP),
dell’endotelina (C-terminal pro-endotelina-1, CT-proET-1), della vasopressina (C-terminal provasopressin,
CT-proAVP) e dell’adrenomedullina (mid-regional pro-adrenomedullin, MRproADM).
Sono in corso determiniazioni di marcatori legati all’infezione e all’immunologia
innata.
Gli effetti anti-rimodellamento del blocco dei recettori dell'aldosterone con
canrenone nell'insufficienza cardiaca lieve-moderata: lo studio AREA IN-
CHF
Lo studio RALES ha dimostrato che lo spironolattone, un antagonista recettoriale
dell'aldosterone, riduce il rischio di morbosità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco
grave. Gli antagonisti dell'aldosterone potrebbero essere efficaci in quanto contrastano gli effetti
dell'aldosterone sulla ritenzione di sodio, sulla perdita di potassio e magnesio, sull'attivazione
simpatica, sulla compliance vascolare e sulla fibrosi cardiaca. Nell'AREA IN-CHF, uno studio
multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, è stato valutato l'effetto del canrenone,
un metabolita dello spironolattone, in pazienti con scompenso cardiaco moderato (n=500) in
termini di rimodellamento del ventricolo sinistro e di un end-point combinato di mortalità e
morbosità. Il disegno dello studio prevedeva un prelievo di sangue a tutti i pazienti alla
randomizzazione e dopo 6 mesi per determinare la concentrazione plasmatica di aldosterone, del
peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di un marker circolante del turnover del collagene
(peptide N-terminale del collagene III). Questi fattori bioumorali sono stati dosati centralmente
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007