Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...
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IRFMN<br />
ATTIVITA' DI RICERCA<br />
Laboratorio <strong>di</strong> Farmacologia Clinica Car<strong>di</strong>ovascolare<br />
Effetti <strong>di</strong> mesoangioblasti e <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti tipi <strong>di</strong> cellule progenitrici sul<br />
danno da infarto miocar<strong>di</strong>co sperimentale<br />
Numerosi stu<strong>di</strong> hanno <strong>di</strong>mostrato che cellule autologhe e omologhe <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferente origine<br />
possono riparare il miocar<strong>di</strong>o danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in<br />
termini <strong>di</strong> colonizzazione dell'area danneggiata e <strong>di</strong> sostituzione delle cellule irreversibilmente<br />
danneggiate varia molto da stu<strong>di</strong>o a stu<strong>di</strong>o, oscillando dal 63% a meno dell'1%.<br />
A <strong>di</strong>fferenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché<br />
(a) più facilmente espan<strong>di</strong>bili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo.<br />
I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori <strong>di</strong> topi immunodeficienti dopo infarto<br />
e sopravvivono per tempi lunghi; sarà da stabilire il loro potenziale effetto<br />
protettivo/rigenerativo, come premessa necessaria as eventuali stu<strong>di</strong> nell’uomo. Il modello<br />
particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente viene<br />
utilizzato per valutare il potenziale angiogenico <strong>di</strong> altri progenitori come cellule da sangue<br />
umano Tie-2+ (collaborazione con M De Palma, HSR, Milano), CD34+ (collaborazione con F<br />
Fagioli, Osp S. Anna, Torino), CD133 (collaborazione con G Pompilio, Centro Car<strong>di</strong>ologico<br />
Monzino, Milano). Queste ricerche sono condotte all’interno del 6° Programma Europeo<br />
(European Vascular Genomics Network, www.evgn.org)<br />
Caratterizzazione del fenotipo car<strong>di</strong>aco <strong>di</strong> PTX3 in topi ko<br />
PTX3 è stata <strong>di</strong>mostrata avere un ruolo non ridondante nella riproduzione e nella resistenza a<br />
infezioni fungine (Aspergillus fumigatus). Tuttavia il suo ruolo in ambito car<strong>di</strong>ovascolare non è<br />
stato ancora ben definito, anche se risulta essere un marcatore prognostico in<strong>di</strong>pendente dopo<br />
infarto miocar<strong>di</strong>co acuto nell’uomo. Il ruolo <strong>di</strong> PTX3, valutato me<strong>di</strong>ante l’uso <strong>di</strong> topi deficienti<br />
della proteina (knock-out), nel cuore sottoposto a ischemia car<strong>di</strong>aca e riperfusione, è risultato<br />
essere protettivo. Infatti i topi privi della proteina avevano infarti <strong>di</strong> maggiori <strong>di</strong>mensioni; il<br />
fenomeno può essere spiegato dal ruolo <strong>di</strong> PTX3 nella modulazione della risposta infiammatoria<br />
conseguente alla ischemia e riperfusione car<strong>di</strong>aca.<br />
Valutazione del potenziale terapeutico del trapianto <strong>di</strong> cellule staminali in<br />
modelli animali <strong>di</strong> car<strong>di</strong>omiopatia <strong>di</strong>abetica<br />
Il <strong>di</strong>abete rappresenta un importante fattore <strong>di</strong> rischio per lo sviluppo <strong>di</strong> varie complicazioni<br />
car<strong>di</strong>ovascolari. La morbi<strong>di</strong>tà e mortalità associate al <strong>di</strong>abete sono essenzialmente dovute a<br />
lesioni vascolari tra cui riveste particolare importanza l’aumento della rigi<strong>di</strong>tà della parete<br />
aortica osservato nei pazienti <strong>di</strong>abetici. Le cellule staminali neuronali (NSC) sono cellule<br />
multipotenti con la capacità <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenziarsi anche in precursori endoteliali circolanti (EPCs).<br />
Gli EPCs sono cellule coinvolte nella neoangiogenesi, presenti in numero minore e<br />
<strong>di</strong>sfunzionali nei pazienti con <strong>di</strong>abete <strong>di</strong> tipo I e <strong>di</strong> tipo II. Un’alterata angiogenesi e una marcata<br />
<strong>di</strong>minuzione del rapporto tra elastina e collagene osservata nell’aorta <strong>di</strong> ratti con <strong>di</strong>abete <strong>di</strong> tipo<br />
I, rappresentano un segno del progressivo deterioramento della struttura e funzione vascolare e<br />
probabilmente in relazione con le alterazioni emo<strong>di</strong>namiche rilevate in questi ratti <strong>di</strong>abetici. Per<br />
la prima volta, abbiamo osservato come il trattamento con cellule staminali neuronali murine<br />
(NSC) è in grado <strong>di</strong> rallentare il rimodellamento della matrice nella tonaca me<strong>di</strong>a in ratti con<br />
<strong>di</strong>abete <strong>di</strong> tipo I in seguito ad una minore presenza <strong>di</strong> collagene ed a una maggior deposizione <strong>di</strong><br />
elastina. Questi cambiamenti possono essere messi in relazione alla significativa riduzione della<br />
pressione arteriosa sistolica misurata nei ratti <strong>di</strong>abetici trattati con NSC, suggerendo un<br />
potenziale ruolo <strong>di</strong> queste cellule nel ridurre la <strong>di</strong>sfunzione vascolare nel <strong>di</strong>abete.<br />
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RAPPORTO ATTIVITA’ <strong>2007</strong>