Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
sinaptica di serotonina nei topi “responder”, ma hanno un effetto modesto sulla nei topi portatori
della mutazione di TPH-2. Questi risultati suggeriscono che difetti nella sintesi di serotonina su
base genetica contribuiscono all’efficacia degli SSRI. Sono in corso studi per identificare i
meccanismi molecolari legati alla risposta antidepressiva ed individuare strategie
farmacologiche per ripristinare la risposta nei topi che non rispondono al solo SSRI.
Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: antipsicotici tipici
e atipici
Il deficit cognitivo è uno dei sintomi principali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere
indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona
l’outcome funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici ed atipici sono in grado di controllare
i sintomi positivi, ma gli antipsicotici atipici risultano più efficaci di quelli convenzionali sui
deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. Noi abbiamo messo a punto un modello sperimentale
di deficit cognitivo della schizofrenia nel ratto. A questo scopo abbiamo usato tecniche
comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per
determinare i deficit cognitivi. Inoltre, gli interventi farmacologici erano mirati a indurre
disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree cerebrali presumibilmente coinvolte nei deficit
cognitivi dei pazienti schizofrenici. Precisamente abbiamo iniettato intracerebralmente (nella
parte mediale della corteccia prefrontale) un antagonista competitivo dei recettori NMDA del
glutammato. Il deficit cognitivo indotto da questo trattamento era valutato usando un test di
attenzione e delle funzioni esecutive quale il 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) (test
di scelte multiple continuative) ed era costituito da deficit di attenzione, impulsività e dalla
compulsione alla ripetizione delle risposte. Questo profilo comportamentale nel 5-CSRTT è
analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per
testare una serie di farmaci antipsicotici con differenti profili di affinità ai recettori
dopaminergici D 2 e serotoninergici 5-HT 2A , 5-HT 2C e 5-HT 1A . I risultati dimostrano che questo
modello di deficit cognitivo, è in grado di differenziare gli antipsicotici tipici da quelli atipici
sulla base dei loro effetti su aspetti diversi di deficit comportamentale nel 5-CSRTT. Gli
antipsicotici tipici diminuiscono in modo selettivo le risposte compulsive, mentre gli atipici
diminuiscono l’impulsività senza alterare le risposte compulsive. Studi di micro dialisi
intracerebrale dimostrano che il deficit attenzionale indotto dagli antagonisti dei recettori
NMDA è associato ad un eccesso di glutammato nella corteccia prefrontale mediale e questo
effetto è prevenuto dagli antipsicotici atipici.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione
delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle
molecole dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa nella
genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I
nostri risultati sperimentali hanno fino ad ora dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi
di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori. IL-1beta ha proprietà proconvulsivanti
mentre l’antagonista recettoriale di IL-1 e il TNF-alfa hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo
studiando quali di queste molecole oltre a modulare l’attività epilettica contribuiscono
all’insorgenza del danno neuronale indotto dall’attività convulsiva. Stiamo inoltre studiando con
approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta che
mediano i suoi effetti proconvulsivanti e proneurotossici.
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007