Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

IRFMN
Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci
1-Aril-piperazine come metaboliti attivi di farmaci psicotropi
L’interesse per questa problematica nasce dal fatto che il metabolismo dei farmaci a struttura
fenilpiperazinica può includere la formazione di derivati 1-fenil-piperazinici. Questi metaboliti
tendono a concentrarsi nel sistema nervoso centrale e possono pertanto contribuire o anche
essere responsabili di particolari effetti farmacologici dei farmaci somministrati. La loro
formazione assume particolare rilevanza anche in considerazione del fatto che alcune 1-fenilpiperazine
sono considerate composti “psicoattivi” e come tali sono oggetto di abuso.
Gli studi più recenti hanno preso in considerazione alcuni farmaci e composti dotati di attività
farmacologica a livello del sistema nervoso centrale, contenenti nella struttura una
dicloro(sostituita)fenilpiperazina. Gli studi hanno voluto verificare se questi derivati, ed in
particolare quelli utilizzati in campo terapeutico, formano diclorofenilpiperazina (o meglio, uno
dei suoi isomeri) nei modelli animali e nell’uomo. Infatti il potenziale metabolita è
strutturalmente simile alla 1-(3-clorofenil)-piperazina (mClPP, mCPP), ben nota per le sue
attività farmacologiche attribuibili a meccanismi serotoninergici, includendo un’azione agonista
nei confronti dei recettori post-sinaptici 5-HT2.
Dopo aver sviluppato una metodica di cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di
massa, abbiamo studiato la farmacocinetica dei vari derivati evidenziando che gli isomeri della
diclorofenilpiperazina sostituiti in posizione 2,3, 2,4 e 2,5 si concentrano più dei composti
precursori nel tessuto cerebrale del ratto. Nel caso dell’aripiprazolo, un nuovo antipsicotico
contenente nella struttura la 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine, il rapporto tra le concentrazioni
cerebrali e quelle ematiche era di circa 5 per il farmaco precursore ma 26 per il metabolita.
Conseguentemente il rapporto metabolita/farmaco allo steady state era più elevato nel cervello
(circa 0.4, su base molare) che nel plasma (circa 0.08).
In ogni caso, alle dosi terapeutiche la 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina era presente come
metabolita minore nel sangue dei pazienti. Anche considerando il differente grado di uptake
cerebrale dei due composti questo portava alla conclusione che le concentrazioni del metabolita
nel sito d’azione erano una frazione di quelle del farmaco precursore. Conseguentemente è
ragionevole supporre che il metabolita 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina contribuisce agli effetti
farmacologici dell’ariprazolo nel ratto ma è probabilmente di minor importanza per gli effetti
clinici nel paziente, pur considerando che questo richiederà altri studi farmacocinetici e
farmacodinamici anche in considerazione del fatto che numerosi fattori fisiologici e patologici
potrebbero alterare il rapporto metabolita/farmaco nel sito d’azione.
Componenenti attivi degli estratti di Hypericum perforatum: ruolo negli
effetti di tipo antidepressivo
La composizione chimica degli estratti di Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) è ben
conosciuta ma rimangono incertezze sui componenti “attivi” e sui meccanismi attraverso i quali
questi esplicano la loro azione farmacologica, con particolare riferimento agli effetti
antidepressivo-simili. Anche se l’iperforina, il principale derivato acilfloroglucinolico, è
particolarmente attivo nei test predittivi di attività antidepressiva e nell’interagire con sistemi
neurochimici implicati nella fisiopatologia della depressione, molti altri componenti sono dotati
di attività farmacologica in vitro e in vivo nei modelli animali. Tra questi sono inclusi i
biflavoni biapigenina ed in particolare amentoflavone che, sebbene presente in minore quantità
negli estratti, è caratterizzato da una spiccata attività nei confronti di diversi sistemi
neurochimici. Tuttavia, poco è conosciuto sul profilo farmacocinetico di questi flavonoidi
nell’uomo e nei modelli animali e questo complica l’interpretazione degli studi sul loro ruolo
nell’attività antidepressivo-simile degli estratti. Si è pertanto voluto verificare se i due biflavoni
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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007