Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

RAPPORTO ATTIVITA' 

2007 

Milano - Bergamo

IRFMN 

PREFAZIONE 

RAPPORTI ATTIVITA’ 

ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO 

www.marionegri.it 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….……………………… 7 

Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… 51 

Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… 69 

Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… 113 

Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… 145 

Dipartimento di Epidemiologia ……….…………….………… 169 

LABORATORI e CENTRI 

Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….……… 203 

Laboratorio per la Salute Materno Infantile ……….…………….……………………… 209 

Centro di Ingegneria Informatica.……………………………………………………………… 225 

Centro Cochrane Italiano ……….……………………………………………………………… 231 

Centro Catullo e Daniela Borgomainerio………………………………………………. 239 

Biblioteca ……….…………………………………………………………….………….………… 241 

LABORATORI NEGRI BERGAMO 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 247 

Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 269 

Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali.…….…………………………283 

CENTRO ALDO e CELE DACCO’ 

DIPARTIMENTI 

Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 287 

LABORATORI e CENTRI 

Laboratorio di Epidemiologia Clinica ……….……………………………………………… 311 

Coordinamento, Informazione e Diagnosi della Malattie Rare ……….…….………… 319 

Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti, CESAV ……….………………………… 331 

Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 339 

L’ ATTIVITA’ DIDATTICA 341 

ORGANIGRAMMA 343 

L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it 

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RAPPORTO ATTIVITA’ 2007

IRFMN 

a cura di Isabella Bordogna 

finito di stampare nel aprile 2008 

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IRFMN 

PREFAZIONE 

Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione 

svolte dall’Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L’attività viene presentata su base 

dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori. 

Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti è pertinente fare alcune 

osservazioni di carattere generale. 

Rispetto agli anni passati si accentuano programmi di ricerca che implicano una collaborazione 

tra vari laboratori all’interno dei singoli dipartimenti e in qualche caso fra dipartimenti. I temi di 

ricerca si sono ridotti di numero e si osserva una tendenza a focalizzare la sperimentazione per 

ottenere “masse critiche” di uomini e risorse su uno stesso tema. 

Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle metodologie 

della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo 

d’azione dei farmaci. 

L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è 

ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo - ancora oggi - per 

poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie 

umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici. 

I temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, 

cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di 

significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle 

malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. 

In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi 

temi citati una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base, alla farmacocinetica, alla 

farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla 

epidemiologia dei servizi. 

Il numero delle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali “peer reviewed” è arrivato a 

oltre 11.000. 

L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani 

ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio, non solo la possibilità di esprimere le loro idee, 

ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione 

professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la 

Open University, UK. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica 

biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca 

clinica. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a 

tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di 

Informazione sui Farmaci e sul sito web www.marionegri.it. 

L’attività scientifica ha subito le difficoltà del recente trasferimento alla nuova sede in via G. La 

Masa 19 (Milano), dove tuttavia sono disponibili maggiori spazi e nuove, moderne tecnologie. 

In tempi così difficili per la ricerca italiana la gratitudine dell’Istituto va a tutti gli enti pubblici e 

privati, nonché a Fondazioni e a privati cittadini che hanno reso possibile, con i loro contributi, 

piccoli e grandi, la realizzazione delle attività riportate in questo volume. Grazie a tutti. 

Silvio Garattini 

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Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri” 

Milano 

RAPPORTI 

ATTIVITA’ 2007 

dipartimenti e laboratori 

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IRFMN 

DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA 

PERSONALE 

Capo Dipartimento 

Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. 

Ufficio Studi Oncologici e Documentazione 

Documentalista Scientifico 

Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. 

Laboratorio di Farmacologia Antitumorale 

Capo Laboratorio 

Unità di Biofisica 

Capo Unità 

Unità di Citometria 

Capo Unità 

Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. 

Paolo UBEZIO, Dr.Fis. 

Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol. 

Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale 

Capo Unità 

Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF 

Laboratorio di Farmacologia Molecolare 


Unità di Riparazione del DNA 

Capo Unità 

Massimo BROGGINI, Ph.D. 

Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. 

Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali 


Unità di Angiogenesi Tumorale 

Capo Unità 

Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Terapia Antitumorale Molecolare 

Capo Unità 

Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

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IRFMN 

Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche 


Valter TORRI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche 


Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. 

Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia 


Unità di Ginecologia e Oncologia 

Capo Unità 

Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. 

Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. 

Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore 

Responsabile 

Giovanni Apolone, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità 


Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol. 

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IRFMN 

CURRICULA 

Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è 

specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova. 

Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, 

nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri 

e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. 

E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione 

Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del 

comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato 

presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del 

Board dell’EORTC. 

Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2006 

è capo del New Agents Committee (NAC). 

E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000, è Editor 

for Experimental Oncology dell’European Journal of Cancer. 

E' autore di più di 440 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. 

Principali pubblicazioni 

• Grosso F., Jones R.L. Demetri G.D., Judson I.R., Blay J.Y., Le Cesne A., Sanfilippo R., Casieri P., Collini P., Dileo P., 

Spreafico C., Stacchiotti S., Tamborini E., Tercero J.C., Jimeno J., D’Incalci M., Gronchi A., Fletcher J.A., Pilotti S., 

Casali P.G. Efficacy of Trabectedin (ET-743) in advanced pre-treated myxoid liposarcomas. Lancet Oncology, 8: 595- 

602 (2007). 

• Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens M., D’Incalci M., Blasco 

M., Chiorino G., Horard B., Gilson E., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage promotes antitumoral activity of the G- 

quadruplex ligand RHPS4. J. Clin. Invest., 117:3236-3247 (2007). 

• Zongaro S., de Stanchina E., Colombo T., D’Incalci M., Giulotto E., Mondello C. Stepwise neoplastic transformation of 

a telomerase immortalized fibroblast cell line. Cancer Research, 65:(24): 11411-11418 (2005). 

• Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J. 

and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of 

macrophage differentiation and cytokine production. Cancer Res., 65(7):2964-2971 (2005). 

• Lupi M., Matera G., Branduardi D., D’Incalci M., Ubezio P., Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a 

novel mathematical simulation approach, Cancer Research, 64: 2825-2832 (2004). 

• Gambacorti-Passerini C., Zucchetti M., Russo D., Frapolli R., Verga M., Bungaro S., Tornaghi L., Rossi F., Pioltelli P., 

Pogliani E., Corneo G., Alberti D., D’Incalci M. Alpha 1 acid glycoprotein (AGP) binds to STI571 and substantially 

alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients. Clin. Cancer Res., 9: 625-632 (2003). 

• Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D’Incalci M. Dynamics of cell cycle phase perturbations by Trabectedin 

(ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical 

simulation approach. Cell proliferation, 40: 885-904 (2007). 

Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna 

(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca 

Traslazionale e di Outcome. 

Principali aree di interesse: 

a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione 

all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro; 

b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; 

c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; 

d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria. 

E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) ed esperto presso l' 

agenzia Europea per i farmaci (EMEA- Londra). Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi. 


• Fossati R, Apolone G, Negri Emanuele, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S 

A double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation in primary care 

Arch Intern Med 2007 167 : 1791-179 

• Bertele' V, Banzi R, Capasso F, Tafuri G, Trotta F, Apolone G, Garattini S Haematological anticancer drugs in Europe: 

any added value at the time of approval? 

Eur J Clin Pharmacol 2007 63 : 713-719 

• Apolone G, Mangano S, Compagnoni A, Negri Emanuele, Mosconi P, Mannino S, Villa M, Zuccaro P, 

A multidisciplinary project to improve the quality of cancer pain management in Italy. Background, methods and 

preliminary results J Ambul Care Manage 2006 29 : 332-341 

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• Apolone G, La Vecchia C, Garattini S. Targeted kinase inhibitors in lung cancer: from EGFR to patients Eur J of 

Cancer, 42: 124-125, 2006 

• Apolone G, Joppi R, Bertelè V & Garattini S. Ten years of marketing approvals of anti-cancer drugs in Europe. 

Regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures BJC 93: 504-509, 2005 

• Gallus S, Colombo P, Apolone G, Zuccaro P, La Vecchia C. A tax to prevent the epidemic of lung cancer. Lancet 366: 

288, 2005 

Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è 

specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open 

University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del 

National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia 

Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso 

Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci 

antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. 

E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea 

di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ 

membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli 

scientifici pubblicati su riviste internazionali. 


• Zangrossi S, Marabese M, Broggini M, Giordano R, D'Erasmo M, Montelatici E, Intini D, Neri A, Pesce M, Rebulla P, 

Lazzari L. Oct-4 expression in adult human differentiated cells challenges its role as a pure stem cell marker. Stem Cells. 

2007;25(7):1675-80. 

• Marrazzo E, Marchini S, Previdi S, Broggini M. Questioning the oncogenic role of DeltaNp73alpha in different cell lines 

expressing p53 or not. Cancer Biol Ther. 2006;5(7):794-803. 

• Polato F, Codegoni A, Fruscio R, Perego P, Mangioni C, Saha S, Bardelli A, Broggini M. PRL-3 phosphatase is 

implicated in ovarian cancer growth. Clin Cancer Res. 2005 11:6835-9. 

• Maffucci T, Piccolo E, Cumashi A, Iezzi M, Riley AM, Saiardi A, Godage HY,Rossi C, Broggini M, Iacobelli S, Potter 

BV, Innocenti P, Falasca M. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by inositol pentakisphosphate 

results in antiangiogenic and antitumor effects. Cancer Res. 2005;65:8339-49. 

• Marabese M, Marchini S, Sabatino MA, Polato F, Vikhanskaya F, Marrazzo E, Riccardi E, Scanziani E, Broggini M. 

Effects of inducible overexpression of DNp73alpha on cancer cell growth and response to treatment in vitro and in vivo. 

Cell Death Differ. 2005;12:805-14. 

• Sabatino MA, Colombo T, Geroni C, Marchini S, Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical 

anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin. Clin 

Cancer Res. 2003;9:5402-8. 

Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 

2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di phD in Life Sciences alla Open 

University di Londra. 

Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo 

dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 

è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia. 

E’ attualmente membro di tre comitati etici lombardi come esperto in biostatistica. 

Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, 

con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura 

medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. 


• Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S, 

Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer 

patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial. 

J Natl Cancer Institute (2007); 99: 601-7 

• Ruzzo A, Graziano F, Loupakis F, Rulli E, Canestrari E, Santini D, Catalano V, Ficarelli R, Maltese P, Bisonni R, Masi 

G, Schiavon G, Giordano P, Giustini L, Falcone A, Tonini G, Silva R, Mattioli R, Floriani I, and Magnani M. 

Phamacogeneic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated first-line FOLFOX-4 chemotherapy 

Annals of Oncology (2007); 25: 1247-1254 

• Cazzaniga M, Mustacchi G, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on behalf of the NORA Study Group 

Adjuvant treatment of early breast cancer: do the St Gallen recommendations influence clinical practice? Results from 

the NORA study. Annals of Oncology (2007) 

• Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. 

Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. 

Annals of Oncology (2007); 10: 1660-5 

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• Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on Behalf of the NORA Study 

Group. Breast cancer in elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Annals of Oncology (2007); 

18: 991-6 

• Gregorc V, Spreafico A, Floriani I, Colombo B, Ludovini V, Pistola L, Bellezza G, Vigano MG, Villa E, Corti A. 

Prognostic value of circulating chromogranin A and soluble tumor necrosis factor receptors in advanced nonsmall cell 

lung cancer. Cancer (2007); 110; 845-53 

Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove in 

seguito si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment 

Laboratory, NCI-FCRDC, di Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il 

Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas 

(1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei 

tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di 

nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di 

terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi dal 1986, è anche 

Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Brescia, membro del 

Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Farmacologia-Tossicologia molecolare e 

cellulare presso l’Università di Siena, Membro del comitato esecutivo del SENDO (South Europe New 

Drug Development Office, Milano) e del comitato scientifico Fondazione Pezcoller. E’ stata Consulente 

scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, 

USA (1998-2006). 

E’ Membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for 

Cancer Research (EACR), dell’International Metastases Research Society , dell’EORTC e della Società 

Italiana di Cancerologia (SIC) della quale è stata Presidente (2006-2007). 

E’ membro del comitato editoriale di “European Journal of Cancer”, “Clinical Experimental Metastasis”, 

“Journal Exp. Therapeutic & Oncology”, “The International Journal of Biological Markers”, “Current 

Cancer Therapy Reviews” e “Journal of Chemotherapy”. 

E’ autore di circa 150 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e di 34 capitoli di libri. 


• Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., 

Giavazzi R.: Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with 

paclitaxel. British Journal of Cancer 97:888-94, 2007. 

• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination 

therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. 

• Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R., Giavazzi 

R.: The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing 

apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clin. Cancer Research 12(6):1839-49, 2006. 

• Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T., Giavazzi R.: 

Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 

3(2):111-121, 2004. 

• Belotti D., Paganoni P., Manenti L., Garofalo A., Marchini S., Taraboletti G., Giavazzi R.: Matrix Metalloproteinases 

(MMP9 and MMP2) Induce the Release of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by Ovarian Carcinoma Cells: 

Implications for Acites Formation. Cancer Res. 63:5224-5229, 2003. 

• Micheletti G., Poli M., Borsotti P., Martinelli M., Imberti B., Taraboletti G., Giavazzi R.: Vascular-targeting Activity of 

ZD6126, a Novel Tubulin-binding Agent. Cancer Res. 63:1534-37, 2003. 

Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) è specializzata in Ricerca Farmacologica 

(Milano 1984). Principali aree di interesse: 

a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute 

b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche 

c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di 

portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it) 

d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi 

dell’informazione e assistenza sanitaria 

Paola Mosconi ha partecipato come docente, o coordinatore, alla realizzazione di Corsi di Formazione 

professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentanti di associazioni di volontariato. 

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• Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients’ associations 

and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expectations 10: 194-204, 2007. 

• Mosconi P, Satolli R, Colombo Cinzia, Liberati A, Donati S, Mele A. Hormone replacement therapy and information: in Italy a 

Consensus Conference to help woman decision. British Medical Journal, 2007 

http://www.bmj.com/cgi/eletters/335/7613/239#174012 

• O’Connel D, Mosconi P. An active role for patients in clinical research? Drug Development Research 67 (3): 188-192, 2006. 

• Mosconi P, Colombo Cinzia, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinions about research ethics committees in Italy: an 

update, 2004. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 91-94 

• Leone M A, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: a review of instruments. 

Epilepsy Research 66: 23-44, 2005. 

• Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How health consumers feel about clinical research: a questionnaire survey. European 

Journal of Public Health 15: 372-379, 2005. 

• Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA 

DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: 1145-1149, 2004. 

• Mosconi P, Apolone G. Fixed and dynamic health related quality of life measurements. J Headache Pain S31-S34, 2003. 

Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in 

Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano . 

Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 

Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in 

Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of 

Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA) 

Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle 

sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti 

metodologici sulla valutazione dei test diagnostici 

Ruolo attuale: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di 

Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano. 

Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale 

Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del 

laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la 

Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA); 1994: 

Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, 

Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca 

Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano; 2006: Capo del 

Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario 

Negri’, Milano. 


• Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. Venous 

thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. Ann Oncol. 2007;18(10):1660-5. 

• Malesci A, Laghi L, Bianchi P, Delconte G, Randolph A, Torri V, Carnaghi C, Doci R, Rosati R, Montorsi MRoncalli M, 

Gennari L, Santoro A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Clin Cancer 

Res. 2007;13(13):3831-9. 

• Garassino MC, Hollander L, Torri V. Bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;356(13):1373 

• Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S, Frontini 

L, Aitini E, Rota S, Torri V, FlorianiI; Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer, Adjuvant treatment of high-risk, 

radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomised 

controlled trial. J Natl Cancer Inst. 2007;99(8):601-7. 

• Graziano F, Kawakami K, Ruzzo A, Watanabe G, Santini D, Pizzagalli F, Bisonni R, Mari D, Floriani I, Catalano V, Silva R, 

Tonini G, Torri V, Giustini L, Magnani M Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T gene polymorphism, gastric cancer 

susceptibility and genomic DNA hypomethylation in an at-risk Italian population. Int J Cancer 2006 118 : 628-632 

• Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press, Oxford; 

2002 : 1123-1134 

Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e 

ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo nel 1990. Si è specializzata in Ricerca 

Farmacologia nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e regione Lombardia) e in 

Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e regione Abruzzo). 

Nel 2005 ha conseguito il titolo di Doctor of Philosophy (PhD) della Open University (Regno Unito). 

12 


IRFMN 

Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice presso il Sunnybrook Health Science Center, Università di Toronto 

(Canada) e tra il 2000 e il 2001 ricercatore scientifico presso l’Advance Technology Centre del National 

Cancer Institute, Gaithensburg, MD (USA). 

E’ ricercatore presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dal 1996 e Capo dell’Unità di 

Terapia Antitumorale e Molecolare dall’aprile 2004. Dal 2004 è Scientific Manager di STROMA, un 

progetto integrato nell’ambito del 6°Programma Quadro della Commissione Europea. 

E’ membro dell’American Association for Cancer Reserach (AACR), della Società Italiana di 

Cancerologia (SIC) e dell’European Association for Cancer Research (EACR). 

Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della biologia dei tumori e degli studi molecolari di 

metodiche terapeutiche e loro efficacia in ambito preclinico. 

E’ co-autore di 32 articoli scientifici su giornali “peer reviewer”, 2 capitoli e 55 riassunti dei quali 15 

selezionati per la presentazione orale a meeting internazionali 


• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination 

therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. 

• Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. 

Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 

3: 111-121, 2004. 

• Vikhanskaya F, Bani M.R., Borsotti P., Ghilardi C., Ceruti R., Ghisleni G., Marabese M., Giavazzi R., Broggini M., 

Taraboletti G. p73 overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production:implication for tumor 

angiogenesis. Oncogene 20 : 7293-7300, 2001. 

• Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P., 

Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of 

endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394, 

2000. 

• Alessandri G., Chirivi R.G.S., Fiorentini S., Dossi R., Bonardelli S., Giulini S.M., Zanetta G., Landoni F., Graziotti P.P., 

Turano A., Caruso A., Zardi L. Giavazzi R., Bani M.R., Phenotypic and functional characteristics of tumor-derived 

microvascular endothelial cells. Clinical & Experimental Metastasis 17 : 655-662, 1999. 

• Bani M.R., Rak J., Adachi D., Wiltshire R., Trent J.M., Kerbel R.S., Ben-David Y. Multiple features of advanced 

melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines: 

evidence for a dominant phenotype. Cancer Research 5 : 3075-3086, 1996. 

Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è 

specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri, e in oncologia all’Università di Milano nel 

1989. 

Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. 

Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e 

dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto 

Mario Negri. 

Dal 1992 al1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni 

Cliniche della Ricerca Oncologica". 

Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. 

Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare 

e composti naturali. 


• Simone M, Erba E, Damia G, Vikhanskaya F, Di Francesco A M, Riccardi R, Baldeyrou B, Bailly C, Cuevas C, Sousa-Faro J 

M F, D'Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: New marine natural compounds with cyclin-dependent kinase 

inhibitor activity. Eur J Cancer 2005; 41: 2366-2377 

• Carrassa L, Broggini M, Erba E, Damia G. Chk1, but not Chk2, is involved in the cellular response to DNA damaging agents. 

Differential activity in cells expressing or not p53. Cell Cycle 2004; 3: 1177-1181 

• Damia G, Broggini M. Improving the selectivity of cancer treatment by interfering with cell response pathways. Eur J Cancer 

2004; 40: 2550-2559 

• Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle 

2004; 3: 46-50 

• Carrassa L, Broggini M, Vikhanskaya F, Damia G. Characterization of the 5' flanking region of the human chk1 gene. 

Identification of E2F1 functional sites. Cell Cycle 2003; 2: 604-609 

• Damia G, Sanchez Y, Erba E, Broggini M. DNA damage induces p53-dependent down-regulation of hCHK1. J Biol Chem 

2001; 276: 10641-10645 

13 


IRFMN 

Eugenio Erba ha ottenuto il diploma di Perito Tecnico Industriale nel 1979. Dal 1971 fa parte dello staff 

del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di 

Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha 

frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, 

Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli 

studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da 

Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore e Presidente del GIC (Società Italiana di Citometria) 

negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. 

La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività 

antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche 

momoparametriche e biparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la 

standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla 

valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. 


• Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi 

E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem 

Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007) 

• Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D’Incalci M. Dynamics of cell cycle perturbations by trabectedin (ET- 

743) in nucleotide excision repair (NER) –deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical 

simulation approach. Cell Prolif., 40:885-904 (2007) 

• Dolfini E., Roncoroni L., Dogliotti E., Sala G., Erba E., Sacchi N., Ghidoni R. Resveratrol impairs the formation of MDA- 

MB-231 multicellular tumor spheroids concomitant with ceramide accumulation. Cancer Lett 2007; 249: 143-147. 

• Tognon G., Bernasconi S., Celli N., Faircloth G.T. Cuevas C., Jimeno J., Erba E., D’Incalci M. Induction of resistance 

to Aplidin® in a human ovarian cancer cell line related to MDR expression. Cancer Biology and Therapy, 4(12): 

1325-1330 (2005). 

• Minuzzo M., Ceribelli M., Pitarque-Martì M., Borrelli S., Erba E., di Silvio A., D’Incalci M., Mantovani R. Selective 

effects of the anti-cancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters. Mol. Pharmacol., 68: 1496-1503 (2005). 

• Simone M., Erba E., Damia G., Vikhanskaya F., Di Francesco A.M., Riccardi R., Bailly C., Cuevas C., Fernandez 

Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-Variolin B: new marine natural compounds with a 

cyclin-dependent-kinase inhibitor activity. Eur. J. Cancer, 41: 2366-2377 (2005). 

• Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno 

J. and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of 

macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7):2964-2971 (2005). 

• Tognon G., Frapolli G., Zaffaroni M., Erba E., Zucchetti M., Faircloth G.T., M. D’Incalci, Fetal bovine serum, but not human 

serum inhibits the in vitro cytotoxicity of ET-743 (Yondelis TM; trabectedin). An example of potential problems for 

extrapolation of active drug concentrations from in vitro studies. Cancer Chemother Pharmacol., 53(1): 89-90 (2004). 

• Erba E., Cavallaro E., Damia G., Mantovani R., Di Silvio A, Di Francesco A.M., Riccardi R., Cuevas C., Faircloth 

G.T., D’Incalci M. The unique biological features of the marine product YondelisTM (ET-743, Trabectedin) are 

shared by its analog ET-637, which lacks the C ring. Oncology Research, 14: 579-587 (2004). 

Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si 

specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica 

Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, 

responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome 

in Oncologia. 

Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici 

controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. 


• R. Fossati, C. Confalonieri, G. Apolone, S. Cavuto, S. Garattini. Does a drug do better when is new? Annals of 

Oncology: 13:470-473;2002 

• F.E. Johnson, K.S. Virgo, R. Fossati. Follow-up for patients with colorectal cancer after curative-intent primary treatment. 

J Clin Oncol 22:1363-65;2004 

• Labianca R., Fossati R. , Zaniboni A., Torri V., Marsoni S., Nitti D., Boffi L., Scatizzi M., Tardio B., Mastrodonato N., 

Banducci S., Consani G., Pancera G. on behalf of ACOI/GIVIO/GISCAD investigators. Randomized Trial of Intraportal 

and/or Systemic Adjuvant Chemotherapy in Patients with Colon Carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:750-8;2004 

• P. Benedetti Panici, A. Maggioni, N. Hacker, F. Landoni, S. Ackermann, E. Campagnutta, K. Tamussino, R. Winter, A. 

Pellegrino, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, G. Scambia, T. Dell'Anna, R. Fossati, I. Floriani, R.S. Rossi, R. Grassi, G. 

Favalli, F. Raspagliesi, D. Giannarelli, L. Martella, C. Mangioni. Systematic Aortic and Pelvic Lymphadenectomy versus 

Resection of Bulky Nodes Only in Optimally Debulked Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial J Natl 

Cancer Inst 97:1-6;2005 

14 


IRFMN 

• Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Calzoni C, Sartori E, 

Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide, 

and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell 

cervical carcinoma: The SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Por. J Clin Oncol 2005; 23: 4137-4145. 

• Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, 

Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni 

C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined 

to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704. 

• Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs 

radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71 

• Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial 

comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced 

epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5; [Epub ahead of print] 

• Marabese M, Marchini S, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Signorelli M, Moll UM, 

Codegoni AM, Broggini M. Expression levels of p53 and p73 isoforms in stage I and stage III ovarian cancer. Eur J 

Cancer. 2008 Jan;44(1):131-141. Epub 2007 Nov 26. 

• Marchini S, Marabese M, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Fruscio R, Lissoni AA, 

Broggini M. {Delta}Np63 expression is associated with poor survival in ovarian cancer. Ann Oncol. 2007 Nov 12; 

[Epub ahead of print] 

• Fossati R, Apolone G, Negri E, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S; for the General Practice 

Tobacco Cessation Investigators Group. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of bupropion for smoking 

cessation in primary care. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1791-7. 

Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 

1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice 

dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è 

ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale 

presso i Laboratori di Bergamo. 

I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi 

(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che 

legano la tubulina. 

E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, Membro del Direttivo), dell’American Association for Cancer Research 

(AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E’ nel comitato 

editoriale di European Journal of Cancer. 


• Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based 

combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007. 

• Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., Giavazzi R. 

Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with paclitaxel. Br J 

Cancer 97:888-94, 2007. 

• Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a 

scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003. 

• Taraboletti G, D’Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan R, and Dolo V Shedding of MMP-2, MMP-9 and MT1- 

MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells. Am J Pathol,160: 673-680, 2002 

• Taraboletti G. Micheletti G, Rieppi M, Poli M, Turatto M, Rossi C, Borsotti P, Roccabianca P, Scanziani E, Nicoletti MI, 

Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, and Giavazzi R. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane 

derivative. Clin Cancer Res. 8: 1182-1188, 2002 

• Taraboletti G., Morbidelli L., Donnini S., Parenti A., Granger H.J., Giavazzi R., and Ziche M.The heparin binding 25 

kDa fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in 

endothelial cells. FASEB J., 14: 1674-1676, 2000. 

Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è 

specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario 

Negri. 

Attività formative: Docente delle scuole regionali di Specialista di Ricerca Farmacologica e Tecnici di 

Ricerca 

Principali linee di ricerca: i) Sviluppo e studio di modelli di ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei 

dati in citometria a flusso; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli 

o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici. 

Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche 

Mario Negri. 

15 


IRFMN 


• Basse, B., Ubezio, P. (2007) A generalised age and phase structured model of human tumour cell populations both 

umperturbed and exposed to a range of cancer therapies. Bull. Math. Biol. 69:1673-90. 

• Lupi, M., Matera, G., Natoli, C., Colombo, V., Ubezio, P. (2007) The Contribution of p53 in the Dynamics of Cell Cycle 

Response to DNA Damage Interpreted by a Mathematical Model. Cell Cycle 6:943-950.Spinelli, L., Torricelli, A., 

Ubezio, P., Basse, B. (2006) Modelling the balance between quiescence and cell death in normal and tumour cell 

popularions Math Biosciences 202: 349-370. 

• Lupi, M., Matera, G., Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan 

decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: 2825-2832. 

• Matera, G., Lupi, M.,and Ubezio, P. (2004) Heterogeneous cell response to topotecan in a CFSE-based proliferation test. 

Cytometry 62A:118-128. 

• Ubezio, P. (2004) Unravelling the complexity of cell cycle effects of anticancer drugs in cell populations.Discrete and 

Continuous Dynamical Systems-Series B 4:323-335. 

• Tomasoni, D., Lupi, M., Bekkal Brikci, F. and Ubezio, P. (2003) Timing the changes of cyclin E cell content in G1 in 

exponentially growing cells. Exp Cell Res.; 288: 158-167. 

• Montalenti, F., Sena, G., Cappella, P., and Ubezio, P. (1998) Simulating cancer-cell kinetics after drug treatment: 

Application to cisplatin on ovarian carcinoma. Phys. Rev. E, 57:5877-5887. 

Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la 

specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri 

di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del 

Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo 

dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di 

Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione 

Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. 

I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono: 

a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci 

b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica 

c) Studi clinici in GCP e GLP 

d) Farmacocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali 

e) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci 

E’ autore o coautore di oltre 70 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale 

clinica e preclinica. 


• Frapolli R., Marangon E., Zaffaroni M., Colombo T., Falcioni C., Bagnati R., Simone M., D’Incalci M., Manzotti C., 

Fontana G., Morazzoni P., Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3-ibutylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin 

III), a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic property 

effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metabolism and Disposition, 34(12):2028-2035 (2006). 

• Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M., Conter V., Chiesa R., Colombini A., Malguzzi S., D’Incalci M. Pharmacological 

study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. 

Haematologica, 91: 24-31 (2006). 

• Fruscio R., Lissoni A.A., Frapolli R., Corso S., Mangioni C., D’Incalci M., Zucchetti M. Clindamycin-Paclitaxel 

pharmacokinetic interaction in ovarian cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol., 58(3): 319-325 (2006). 

• Gambacorti Passerini C, Zucchetti M, Russo D, Frapolli R, Verga M, Bungaro S, Tornaghi L, Rossi F, Pioltelli P, 

Pogliani E, Alberti D, Corneo G, D'Incalci M Alpha 1 acid glycoprotein binds to imatinib (STI571) and substantially 

alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients Clin Cancer Res 2003; 9: 625-632 

• Pratesi G, Laccabue D, Lanzi C, Cassinelli G, Supino R, Zucchetti M, Frapolli R, D'Incalci M, Bombardelli E, 

Morazzoni P, Riva A, Zunino F IDN 5390: An oral taxane candidate for protracted treatment schedules Br J Cancer 

2003; 88: 965-972 

• Zaffaroni M, Frapolli R, Colombo T, Fruscio R, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, D'Incalci M, Zucchetti M 

High-performance liquid chromatographic assay for the determination of the novel C-Seco-taxane derivative (IDN 5390) 

in mouse plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002; 780: 93-98 

16 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di 

Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia 

e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio 

per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, 

Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul 

Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di 

ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri 

Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome 

Rsaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for 

the Evaluation and Research on Pain). 

In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di 

ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso 

dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e 

internazionali). 

Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di 

nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della 

biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma 

soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli 

sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. 

Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del 

SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di 

Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di 

Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie 

Farmacologiche, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca 

Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei 

Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso 

studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia. A livello della Ricerca degli 

Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i 

risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi 

osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e 

nazionali nonché con Società Scientifiche. 

A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la 

maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui 

sarcomi delle parti molli. 

SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI 

ET-743 a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. 

Inoltre, cellule deficienti nel “Nucleotide Excision Repair” sono meno suscettibili a ET-743 

mentre sono sensibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali che danneggiano il DNA. 

Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale 

per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici 

coinvolti. 

17 


IRFMN 

Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che 

regolano la crescita dei tumori. 

La Variolina e alcuni suoi derivati hanno mostrato una rapida induzione di apoptosi in diverse 

linee cellulari tumorali poco suscettibili ad altri farmaci antitumorali agendo come inibitori di 

chinasi cicline-dipendenti. 

Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in 

stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di 

recidiva della malattia. 

L’espressione di una forma troncata della proteina p63 (DNp63) aumenta con l’aumentare della 

malignità del carcinoma ovarico e pazienti con elevata espressione di DNp63 hanno una 

prognosi peggiore. DNp63 rappresenta quindi un nuovo target per nuove terapie selettive in 

questo tumore. 

E’ stato messo a punto un sistema efficiente per la downregolazione selettiva di CHK1 in vivo 

mediante siRNA. Il sistema si presta ad analisi di combinazioni di farmaci in vivo e allo studio 

di nuovi inibitori dei checkpoints. 

Un derivato delle antracicline, la nemorubicina ha un meccanismo di azione peculiare che la 

rende particolarmente sensibile in tumori resistenti a farmaci come cisplatino. La combinazione 

tra i due farmaci risulta in un effetto altamente sinergico. 

Fibroblasti embrionali e timociti isolati da topi KO per DRAGO mostrano una ridotta risposta 

al trattamento con diversi agenti antitumorali. Il gene DRAGO è un gene particolarmente 

responsivo a p73. 

Analoghi dell’inositolo pentafosfato interferiscono con la fosforilazione dell’akt indotta dalla 

PI3-kinase e mostrano attività antitumorale in vitro e in vivo. 

Cellule staminali umane derivate da cordone ombelicale esprimono geni coinvolti nei 

checkpoint cellulari solo in determinati fasi del differenziamento. E’ possibile che questo sia in 

relazione con la diversa vulnerabilità delle cellule. 

L’inibizione della PLC gamma, ottenuta utilizzando siRNA, riduce la crescita tumorale in vivo e 

la formazione di metastasi. 

Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori 

rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. 

Il VEGF prodotto dalle cellule tumorali influenza la risposta al paclitaxel; l’impiego 

dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab ne migliora l’efficacia terapeutica. 

VEGF rilasciato dalle cellule di tumore ovarico stimola l’espressione di MMP9 da parte 

dell’ospite; l’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab inibisce l’espressione di MMP9 e l’invasione 

del carcinoma ovarico. 

Sono state identificate nuove molecole con potenziale attività antineoplastica dirette contro i 

vasi sanguigni tumorali (“Vascular Disrupting Agents”). 

La sequenza di somministrazione dei farmaci determina l’efficacia di terapie di combinazione 

tra agenti con attività “antivascolare” e chemioterapici che legano la tubulina. 

18 


IRFMN 

E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina 

(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. 

L’inibitore delle istone deacetilasi SAHA aumenta l’effetto citotossico del paclitaxel in cellule 

di carcinoma ovarico resistenti al paclitaxel; l’effetto è mediato da induzione nell’acetilazione 

della tubulina. 

L’espressione di PAR-1 (Protease-activated receptor-1) correla con il fenotipo maligno delle 

cellule di melanoma ed è responsabile della loro motilità e capacità invasiva. 

Studio ICON4: lo studio dimostra un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma 

dell'ovaio in stadio avanzato con l'utilizzo di terapia di seconda linea a base di platino derivati e 

taxolo. 

La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in 

pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. 

La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel 

carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della 

sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. 

Il sito del progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere molto innovativo 

nel panorama dei siti di italiani di salute poiché introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il 

trasferimento di informazioni in modo attivo. 

Lo studio LYMPHADENECTOMY “ha risolto due decadi di incertezze sul ruolo della 

linfoadenectomia sistematica nel carcinoma ovarico in stadio avanzato” (editoriale) dimostrando 

che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle 

pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a 

molte pazienti con questa neoplasia. Simili conclusioni sono state ricavate da uno studio 

pubblicato successivamente e condotto su pazienti con malattia macroscopicamente confinata 

alla pelvi. 

Il farmaco Bupropione è in grado di aumentare significativamente la proporzione di pazienti che 

sono rimasti astinenti al fumo,anche ad un anno di follow-up dopo il trattamento farmacologico. 

I risultati sono da considerarsi importanti in quanto ottenuti con un disegno rigoroso (RCT, in 

doppio cieco, con placebo) nel setting della medicina generale, e quindi sono immediatamente 

riferibili a condizioni reali di trattamento. 

Uno studio randomizzato di fase II ha dimostrato che regimi chemioterapici contenenti sia 

ifosfamide che epirubicina sono efficaci nella terapia del carcinoma avanzato dell’ovaio anche 

se il profilo di tossicità dell’epirubicina sembra migliore. Questo studio vanta un periodo di 

follow up particolarmente lungo che ha consentito di osservare sopravvivenze sensibilmente 

superiori rispetto ad altri studi condotti in scenari clinici simili. Gli autori hanno suggerito che 

un approccio terapeutico particolmente intensivo, che faccia ricorso a più linee chemioterapiche, 

possa aver avuto un impatto positivo su queste pazienti. 

La valutazione della epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla 

descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Uno studio 

condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non 

trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di 

oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non 

ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. Inoltre l'osservazione fino a 3 mesi della coorte 

19 


IRFMN 

longitudinale (1461) ha permesso di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di 

molti endpoint analgesici e palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non 

rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%) 

La dimostrazione che la maggior parte dei nuovi farmaci anti-tumorali per tumori oncoematologici, 

valutati positivamente dalla Agenzia Europea dei Farmaci (EMEA) e 

successivamente messi in commercio e prescritti a migliaia di pazienti, in realtà sono stati 

approvati con un notevole "debito informativo" sul loro effettivo rapporto rischio-beneficio. 

Una revisione di tutte le valutazioni condotte da EMEA nell'ultimo decennio ha dimostrato che 

nel 2/3 dei casi, dato il disegno dello studio e il tipo di endpoint utilizzati, i nuovi farmaci non 

mostravano possedere un valore aggiunto in termini di beneficio terapeutico. 

L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti 

attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla organizzazione di uno spazio di lavoro – lo 

spazio Parita (Partecipare alla ricerca insieme alle associazioni) – nel quale vengono discusse le 

aree grigie della conoscenza identificate dai pazienti come punto di partenza per la messa a 

punto di veri e propri progetti di ricerca da discutere con la comunità scientifica. Una raccolta 

dati ad hoc con la collaborazione delle associazioni dei pazienti ha messo in evidenza quali sono 

i bisogni di ricerca clinica dei pazienti dal punto di vista dei pazienti stessi. 

Sviluppo e validazione di un nuovo questionario breve, il PGWBI-short adatto ad un utilizzo in 

ampie popolazioni di cittadini o pazienti. 

COLLABORAZIONI NAZIONALI 

ASR, Agenzia Sanitaria Regionale, Bologna 

AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco (Roma) 

Azienda Sanitaria Locale, Rimini 

Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna 

Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche 

Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS) 

CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano 

CNR IGBE, Pavia 

CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano 

Cochrane Collaboration 

EUROPA DONNA 

Federazione Italiana Società Scientifiche 

Fondazione LUVI, Milano 

Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano 

Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia 

Fondazione SmithKline (FSK), Milano 

Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Farmacogenomica, Biella 

I.A.S.I., Roma 

Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI 

Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma 

Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano 

Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna 

Istituto dei Tumori di Milano 

Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano 

Istituto di Fisica, Politecnico di Milano 

20 


IRFMN 

Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia 

Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova 

Istituto Regina Elena, Roma 

Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano 

Ospedale San Gerardo, Monza, Milano 

Ospedale San Matteo, Pavia 

Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, ENEA Centro Ricerche, Roma 

Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 

Università di Bari 

Università di Brescia 

Università di Chieti 

Università di L’Aquila 

Università di Milano 

Università di Modena e Reggio Emilia 

Università di Monza 

Università di Catania 

Università di Padova 

Università di Pisa 

Università di Siena 

Università “La Sapienza”, Roma 

Zadig, Agenzia di Giornalismo scientifico 

COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI 

ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia 

Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna 

Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna 

Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna 

Cancerdegradome Consortium, IP 6th FP, EC 

EORTC, Bruxelles, Belgio 

EUROPA DONNA 

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna 

European Regulatory Issues on Quality of life Assessment (ERIQA), Parigi, Francia 

Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) 

Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore 

German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg, 

Germania 

Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia 

Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania 

Istituto Oncologico della Svizzera Italiana 

Johns Hopkins University, USA 

Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna 

National Cancer Center, Singapore 

Stony Brook University, NY USA 

Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA 

MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA 

MRC, Londra, Gran Bretagna 

National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA 

Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera 

Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna 

Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia 

21 


IRFMN 

Stroma Consortium, IP 6th FP, EC 

Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera 

The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna 

Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna 

University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna 

University of Birmingham, Gran Bretagna 

University of Cincinnati, USA 

University of Crete Medical School, Greece 

University of Newcastle, Gran Bretagna 

University of Pau, Francia 

University of Wisconsin, Madison, WI, USA 

Kyoto University, Giappone 

Weizmann Institute of Science, Israele 

PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI 

Attualità in Senologia (Paola Mosconi) 

British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci) 

Chemotherapy (Maurizio D’Incalci) 

Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi) 

Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci) 

Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi) 

European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Giovanna Damia, Raffaella Giavazzi, 

Massimo Broggini e Giulia Taraboletti) 

Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi) 

International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi) 

International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone) 

Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone) 

Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci) 

Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi) 

Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi) 

Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone) 

Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone) 

Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci) 

Oncology Research (Maurizio D’Incalci) 

Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi) 

www.senology.it (Paola Mosconi) 

www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi) 

www.fondazionemattioli.it (Paola Mosconi) 

ATTIVITA' DI REVISIONE 

American Journal of Pathology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical 

Pharmacology, British Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical 

Journal, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer 

Letters, Cancer Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & 

Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of Cancer, 

European Journal of Immunology, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, Health and Quality of 

Life Outcomes, Health Expectations, European Journal of Neurology, Intensive Care Medicine, 

22 


IRFMN 

International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International 

Journal for Quality in Health Care, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of 

Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of 

Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicine 

and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of 

Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer Institute, Leukemia, 

Molecular Cancer Therapeutics, Nature Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research, 

PharmacoEconomics, Quality of Life Research, Science, Tumori. 

PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI 

Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN 

Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano 

Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano 

Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano 

Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC 

Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI 

Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como 

Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio 

Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano 

Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI 

Comiato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano 

Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento 

Consiglio Direttivo, Metastasis Research Society (MRS) 

Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC) 

Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC) 

Consiglio Direttivo Areas-CCI 

National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology 

Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI) 

Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO) 

Executive Board, Europa Donna 

External Scientific Committee, Angiotargeting Consortium – EU Sixth Framework Programme, 

University of Bergen, Norvegia 

NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna 

Scientific Committee, Swiss Cancer League, Svizzera 

University Medical School of Siena 

ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 

Convegno Salute è partecipazione. ISPI, PartecipaSalute 2003-2007: un progetto in sviluppo 

continuo, Milano 7 marzo 2007. 

Quanto costa la salute? Una scelta etica tra innovazione e risorse, Azienda Ospedaliera 

Manzoni, Lecco 11 maggio 2007. 

La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Risultati di un’indagine svolta da 

PartecipaSalute-Spazio Parita, International Clinical Day, Milano 18 maggio 2007. 

23 


IRFMN 

XXV Conferenza Nazionale di Citometria “ La Citometria nell’era delle Biotecnologie”, 

Pontificia Università Lateranense, Roma, Città del Vaticano, 3-6 Ottobre 2007. 

Conference: “International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology”. 

Mandelieu (Francia), 4-6 ottobre 2007. 

Chi ha paura del farmaco generico (equivalente)?, La Settimana del Farmaco Equivalente, 

Bergamo 17 novembre 2007. 

Identifying and publishing uncertainties about the effects of treatments in DUETs, XII Riunione 

Annuale Network Cochrane Italiano, Milano 29 novembre 2007. 

Investigator Meeting “Il dolore nel Paziente con Cancro” Istituto di Ricerche Farmacologiche 

Mario Negri, Milano 17 dicembre 2007. 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL 

DIPARTIMENTO 

Meeting: 28th Winter PAMM Meeting “New vicinal diaryl-substituted imidazole derivatives 

with vascular disrupting activity”. Berlino (Germania), 31 gennaio-3 febbraio 2007. 

Conferenza: 4th International Conference on Tumor Microenvironment: Progression, Therapy 

& Prevention. “Identification of novel markers of tumor vasculature”. Firenze, 6-10 marzo 

2007. 

Convegno: XVI Convegno Nazionale M. Gioia - Le nuove frontiere del diritto e della medicina 

legale: quale errore nella medicina estrema? “ Identificazione delle responsabilità nel percorso 

tra ricerca preclinica e l’applicazione clinica in ambito oncologico”. Pisa, 25-26 maggio 2007. 

Conferenza: European Conferences on Biomedical Optics (ECBO). “Study of antiangiogenic 

drugs by fluorescence imaging and spectroscopy of a contrast agent in mice”. Monaco 

(Germania), 17-21 giugno 2007. 

Simposio: International Symposium on New Directions in Cancer Management “Targeting the 

Tumor Vasculature. strategies for Combination Therapy”. Buenos aires (Argentina), 6-8 Giugno 


Meeting: V° Meeting NIBIT- Network Italiano per la Bioterapia del Tumori. Angiogenic 

Targets and Combination Therapies”. Siena, 21 settembre 2007 . 

XXV Conferenza Nazionale di Citometria “ La Citometria nell’era delle Biotecnologie”, 

Pontificia Università Lateranense, Roma, Città del Vaticano, 3-6 Ottobre 2007. 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. 

“Pharmacological approaches with vascular Targeting Agents in Combinations with 

Chemiotherapy”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007. 

24 


IRFMN 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “VEGF 

released by ovarian cancer cells stimulates organ specific MMP9 expression and invasion”. 

Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007. 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Molecular 

characterization of tumor endothelium and identification of novel markes”. Mandelieu 

(Francia), 4-6 Ottobre 2007. 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Binding of 

thrombospondin-1 type III repeats to fibroblast grown factor-2 as an exploitable mechanism of 

angiogenesis inhibition”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007. 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “New 

tubulin-binding imidazole derivatives as vascular distrupting agents”. Mandelieu (Francia), 4-6 

Ottobre 2007. 

Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Molecular 

profile of stroma derived from human ovarian carcinoma xenograft tumors equipped of different 

angiogenic phenotypes”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007. 

Congresso: IX Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM). “Endpoints Farmacologici 

nello sviluppo e nell’applicazione clinica degli agenti antiangiogenici”. Palermo (Italia),12-15 


Conferenza: AACR/NCI/EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer 

Therapeutics: Discovery, Biology and Clinical Applications. “Influence of VEGF production on 

paclitaxel response in a model of ovarian carcinoma xenograft”. S. Francisco (USA), 22-26 


XV Cochrane Colloquium, Presentation: PartecipaSalute experience, San Paolo (Brasile) 23 

ottobre 2007. 

Conferenza: 4th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer. 

“Protease-activated receptor-1 (PAR-1) expression correlates with a malignant phenotype in 

human melanoma”. Bergamo, 26-28 Ottobre 2007. 

Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), Charité Ruine, Campus Charité Mitte. Berlino, 28 

Ottobre, 2007 

VISEAR II, Vienna Initiative to Save European Academic Research II. Vienna, 12 Novembre 


Congresso: 24° Congresso della Società Italiana di Chemioterapia. “Pharmacological endpoints 

in the development of angiogenesis inhibitors”. Verona 25-28 Novembre 2007. 

Meeting: 49th Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) “Modulation of endothelial 

cell gene expression by angiogenic factors”. Pordenone, 26-29 Novembre 2007. 

Meeting: 49th Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) “Modulation of tubulin 

acetylation affects the sensitive of endothelial cells to the antimotility effects of paclitaxel”. 

Pordenone, 26-29 Novembre 2007. 

25 


IRFMN 

Congress: Swiss Proteomic Society “Large scale comparative proteomic study of accessible 

vascular proteins in mouse liver metastases and normal liver”. Losanna (Svizzera), 3-5 

Dicembre 2007. 

CONTRIBUTI E CONTRATTI 

Agenzia Italiana del Farmaco 

AIL Associazione Italiana contro le Leucemie, Padova 

Amgem SpA, Milano 

AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro 

ASL Padova 

ASL Provincia di Lodi 

Astra Zeneca SpA 

Astra Zeneca UK 

Azienda Sanitaria Locale, Rimini 

Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche 

Bracco Imaging SpA, Milan 

Centro Cochrane Italiano 

Chiesi Farmaceutici SpA 

CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano 

CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche 

CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca 

Compagnia di San Paolo, Torino 

CTI Cell Therapeutics, Inc. 

Cyclacel Ltd. 

Dompé 

Eli Lilly Italia SpA 

Elsevier Science Ltd. 

EORTC-European Organization for Research and Treatment of Cancer 

EOS SpA 

European Commission - 6th Framework Programme (Cancerdegradome, STROMA) 

FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e 

Ricerca 

FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro 

Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde 

Fondazione Lu.V.I. 

Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus 

Fondo Edo Tempia 

Grunenthal, Milano 

GlaxoSmithKline, Verona 

Indena SpA 

Institut de Recherche Pierre Fabre 

Istituto Superiore di Sanità 

Italfarmaco 

Komen Italia Onlus 

Lottomatica 

Madaus Srl 

Medac 

Merck Sharp & Dome 

Ministero della Salute 

26 


IRFMN 

NCI –SAIC Frederick 

Nerviano Medical Science S.r.l. 

Novartis Farma SpA 

Optigenex Inc. 

Pfizer Global Research and Development 

Pharma Mar, SA 

Pharminox Ltd, UK 

Policlinico di Padova / C.O.R. 

PTC Pharma AG 

Regione Emilia Romagna 

Regione Veneto 

Sara Bet, Roma 

SENDO-Tech Srl 

Sigma-Tau SpA 

Università degli Studi di Padova 

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE 

NELL'ANNO 2007 

Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, 

Labianca R. Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer 

patients. Ann Oncol 2007; 18: 1660-5. 

Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, 

Bertetto O, Barni S, Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I; Italian Group for the Study 

of Digestive Tract Cancer, Pozzo C, Rimassa L, Mosconi S, Giordani P, Ardizzoia A, Foa P, 

Rabbi C, Chiara S, Gasparini G, Nardi M, Mansutti M, Arnoldi E, Piazza E, Cortesi E, Pucci F, 

Silva RR, Sobrero A, Ravaioli A. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric 

cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized 

controlled trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 601-7. 

Gregorc V, Spreafico A, Floriani I, Colombo B, Ludovini V, Pistola L, Bellezza G, Vigano MG, 

Villa E, Corti A. Prognostic value of circulating chromogranin A and soluble tumor necrosis 

factor receptors in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2007; 110: 845-53. 

Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on Behalf of the NORA Study 

Group. Breast cancer in elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Ann Oncol 2007; 18: 

991-6. 

Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay 

people, patients’ associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health 

Expect 2007; 10: 194-204. 

Gallus S., Zuccaro P., Colombo P., Apolone G., Pacifici R., Garattini S., Bosetti C., La Vecchia 

C. Smoking in Italy 2005-2006: Effects of a comprehensive National Tobacco Regulation. Prev 

Med 2007; 45: 198-201. 

Fossati R., Apolone G., Negri E., Compagnoni A., La Vecchia C., Mangano S., Clivio L., 

Garatini S., General Practice Tobacco Cessation Investigators Group. Arch Intern Med 2007; 

167: 1791-1797. 

27 


IRFMN 

Bianchi R., Gilardini A., Rodriguez-Menendez V., Oggioni V., Canta A., Colombo T., De 

Michele G., Martone S., Sfacteria A., Piedemonte G., Grasso G., Beccaglia P., Ghezzi P., 

D’Incalci M., Lauria G., Cavaletti G. Cisplatin-induced peripheral neuropathy: neuroprotection 

by erythropoietin without affecting tumour growth. Eur J Cancer 2007; 43: 710-717. 

Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens 

M.F.G., D’Incalci M., Blasco M., Chiorino G., Bauwens S., Horard B., Gilson E., Stopacciaro 

A., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an 

antitumor effect. J Clin Invest 2007; 117: 3236-3247. 

Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D'Incalci M. Dynamics of cell cycle phase 

perturbations by trabectedin (ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NERproficient 

cells, unravelled by a novel mathematical simulation approach. Cell Prolif 2007; 40: 

885-904. 

Lupi M., Matera G., Natoli C., Colombo V., Ubezio P. The contribution of p53 in the dynamics 

of cell cycle response to DNA damage interpreted by a mathematical model. Cell Cycle 2007; 6: 

943-950. 

Sessa C., Cresta S., Cerny T., Baselga J., Rota Caremoli E., Malossi A., Hess D., Trigo J., 

Zucchetti M., D'Incalci M., Zaniboni A., Capri G., Gatti B., Carminati P., Zanna C., Marsoni S., 

Gianni L. Concerted escalation of dose and dosing duration in a phase I study of the oral 

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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE 


Apolone G, Colombo Cinzia 

Il dolore non necessario 

Partecipa Salute 2007 

Apolone G, Mosconi P 

Le agenzie regolatorie: FDA, EMEA e AIFA 

In : La dispensa di PartecipaSalute, 2007; 101-107 

Apolone G 

Il dolore nel paziente con cancro: attività in corso e primi risultati 

Cancer Aging 2007 5 : s10-s12 

Mosconi P, Colombo Cinzia 

Quale informazione per la donna in menopausa sulla terapia ormonale sostitutiva? Rispondere 

30 


IRFMN 

attraverso una Conferenza di Consenso 

Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 11 - Settembre 2007:7 

Colombo Cinzia, Mosconi Paola 

L’associazionismo sta cambiando: dall’assistenza alla nascita di un progetto 

In: La dispensa di PartecipaSalute, Istituto Mario Negri 2007: 109115 


Dalla parte dei cittadini: al via il progetto “farmaci equivalenti: facciamo chiarezza” 

Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 8 - Giugno 2007: 7 

Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R, Liberati A. 

La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Risultati di un’indagine di PartecipaSalute 

Ricerca & Pratica 2007;23:192-203 

Mosconi P. 

Quando la medicina arriva prima della malattia. 

Consumers’ Magazine Ottobre 2007 pag. 5 

Mosconi P. 

Esperienze internazionali di coinvolgimento di associazioni di pazienti nella ricerca 

Le Donne per le Donne, Centro Congressi Villa Olmo (CO), 27-29 settembre 2007: 12-14 

Mosconi P. 

Discussione: il coinvolgimento del paziente nei sistemi sanitari 

In: Rischio clinico e sicurezza del paziente. Modelli e soluzioni nel contesto internazionale. 

Società editrice Il Mulino, Bologna, Marzo 2007 

Mosconi P. 

La Commissione oncologica nazionale e la rappresentanza dei pazienti: occasione persa? 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/645 ; 2007; 24 agosto 

Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R, Liberati A. 

Il corso di PartecipaSalute 2007 allo specchio: i commenti di chi ha organizzato 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/619 ; 2007; 12 giugno 

Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R. 

Le associazioni di pazienti e la ricerca clinica: un’indagine di PartecipaSalute 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/605 ; 2007; 28 maggio 

Mosconi P, Colombo Cinzia, Pierotti B, Patrucco V. 

Indagine sulle società medico-scientifiche 2006 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/459 ; 2007; 9 febbraio 


I tuoi diritti quando partecipi alla ricerca clinica 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=dirittiricerca; 2007; 2 febbraio 

31 


IRFMN 


Dalla parte dei cittadini: la ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Dati presentati 

durante la seconda giornata internazionale della ricerca clinica 

Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 7 - Maggio 2007: 6 


Clinical Trial Day 2007: seconda giornata internazionale della ricerca clinica 

http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/568 2007; 2007; 31 maggio 

Mosconi P, Apolone G 

Sei domande sui comitati etici 

http://www.partecipasalute.it/partecipa/comitati001.php 2007; 15 Gennaio 

ATTIVITA' DI RICERCA 

Laboratorio di Farmacologia Antitumorale 

Meccanismo d'azione delle Ecteinascidine 

Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti 

naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati 

studi sugli effetti dell'ET-743 in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA. 

In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al 

farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più 

sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER) 

sono meno sensibili a ET-743. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di 

computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER 

deficienti subiscano, dopo il trattamento con ET-743, perturbazioni del ciclo cellulare diverse 

rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati diversi e 

più efficienti meccanismi di riparazione. 

Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista 

funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia 

elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della 

fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di 

citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali, 

il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle 

fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con ET-743. 

Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ET-743 che hanno 

mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo 

di riparo. 

Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di ET-743 nei confronti dei 

liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti 

molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva 

azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In 

particolare si sta cercando di chiarire se e come ET-743 interferisca con le alterazioni 

trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che 

32 


IRFMN 

caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore 

modulando processi infiammatori e angiogenetici. 

Sono in corso studi per ottenere linee cellulari e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino 

le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica. 

Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci 

antitumorali 

Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di ET-743 somministrato in 

combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, 

camptotechine, e inibitori della Telomerasi. 

Il contenuto di DNA nei tumori umani dell’ovaio: correlazioni con la clinica 

Sono stati pubblicati risultati controversi sul significato prognostico della aneuploidia del DNA 

nel carcinoma ovarico avanzato (stadio III o IV). L’unità di Citometria ha riportato uno degli 

studi più numerosi della letteratura scientifica indicando che l’aneuploidia nel carcinoma 

ovarico avanzato non è un fattore prognostico indipendente. In un’ampia casistica di tumori 

dell’ovaio al I e II stadio è stato misurato, mediante citometria a flusso, il contenuto di DNA e la 

percentuale di cellule nella fase S del ciclo cellulare. Al contrario di quanto osservato negli stadi 

avanzati, negli stadi precoci di carcinoma ovarico il contenuto di DNA è risultato essere un 

fattore prognostico: i casi diploidi hanno una minore probabilità di recidivare. 

Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci 

L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica 

delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. 

Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a 

differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) 

insieme ai processi di misura. 

Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno 

sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo 

settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi 

comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica. 

Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al 

trattamento con farmaci antitumorali 

Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al 

trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei 

farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, 

così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di 

sopravvivenza. Il modello adottato per l’analisi e l’interpretazione dei risultati sperimentali è 

ottenuto dalla combinazione di due modelli matematici. Il primo descrive il ciclo cellulare, 

utilizzando la teoria matematica della dinamica delle popolazioni strutturate per età. Il secondo 

modello descrive la risposta al trattamento usando parametri distinti (descrittori di effetto), 

direttamente associati all’arresto, riparo del danno e mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and 

G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione quantitativa dei risultati 

sperimentali, superando i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la 

sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti 

eventi collegati alle diverse fasi del ciclo. 

Applicando la procedura abbiamo dimostrato l’esistenza di una complessa ma biologicamente 

coerente dipendenza dal tempo e dalla dose di farmaco per ogni descrittore di effetto, in una 

linea di carcinoma ovarico dopo trattamento con melphalan e doxorubicina. Questi risultati si 

aggiungono a quelli precedentemente pubblicati su topotecan, cisplatino e taxolo. Alla 

33 


IRFMN 

conclusione del progetto sarà quindi prodotto un database contenente informazioni sulla risposta 

al trattamento con un numero ristretto di farmaci, ma ricco di informazioni sulle dipendenze 

degli effetti dal tempo e dalla dose, che consentirà un’intercomparazione diretta tra i più comuni 

farmaci utilizzati nel trattamento del carcinoma ovarico. 

Disregolazione del ciclo cellulare indotta da erlotinib 

Gli inibitori del recettore dell’Epidermal growth factor (EGFR) sono una delle più promettenti 

classi di nuovi composti antitumorali, e alcuni di essi, come l’erlotinib, sono già entrati nella 

pratica clinica. La ricerca su questi composti a oggi si è focalizzata sulle interazioni molecolari 

di questi composti, trascurando lo studio della dinamica delle perturbazioni del ciclo cellulare e 

l’uso di tali informazioni nell’ottimizzazione delle terapie, siano esse basate su un singolo 

farmaco o su combinazioni di più farmaci. L’Unità di Biofisica ha attivato un progetto di studio 

dettagliato delle dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni del ciclo cellulare indotte 

dal principale degli inibitori dell’EGFR, l’erlotinib, applicando le metodologie multidisciplinari 

e gli strumenti di riproduzione al computer del trattamento sviluppati all’interno dell’unità. 

Ci si aspetta che il riconoscimento e la misura di tali effetti fornirà un importante contributo alla 

comprensione delle modalità di azione dell’erlotinib da solo ed in combinazione, e dell’origine 

degli insuccessi del trattamento. 

Decodificazione degli effetti dei farmaci antitutmorali osservati mediante 

Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso con un unico modello 

matematico 

Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di 

popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single 

cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle due 

principali azioni: gli effetti citostatici, legati a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare, e gli 

effetti citotossichi, legati ai meccanismi che inducono la morte cellulare. 

Nel progetto verrà utilizzata una linea cellulare ingegnerizzata a esprimere un gene di fusione 

tra la ciclina B1 e un marker fluorescente (GFP). In tale linea è possibile seguire 

l’attraversamento del ciclo cellulare delle cellule mediante microscopia “time-lapse”. 

L’ipotesi di lavoro è che l’analisi quantitativa dei dati di time-lapse possa essere integrata con le 

informazioni fornite dalla citometria a flusso, e si possa effettuare un’interpretazione congiunta 

di entrambi gli esperimenti mediante un comune modello matematico interpretativo del 

fenomeno, Scopo finale è raggiungere nuovi livelli di comprensione degli effetti farmacologici 

e la creazione di nuovi strumenti di simulazione da mettere a disposizione della comunità 

scientifica. 

Misura delle variazioni del contenuto cellulare di specifiche proteine, 

durante la progressione nella fase G1, in cellule in crescita esponenziale 

E’ stato sviluppato un metodo per misurare il contenuto di particolari proteine in singole cellule 

durante l’attraversamento della fase G1. Nello studio sono stati misurati i livelli di Ciclina E, ma 

la procedura è applicabile a qualsiasi proteina rilevabile in modo specifico con tecniche di 

immunoistochimica. La sequenza degli eventi in G1 è misurata in cellule in crescita 

esponenziale, evitando le problematiche e gli artefatti indotti dalle procedure di 

sincronizzazione. 

Il metodo si basa su: i) esposizione delle cellule per pochi minuti a bassissime concentrazioni di 

bromodeoxyuridina (BrdUrd), seguita da raccolta e fissazione delle cellule a diversi tempi; ii) 

misura contemporanea del contenuto di DNA, BrdUrd e Ciclina E mediante citometria a flusso 

multiparametrica; iii) analisi dei dati basata sulla teoria della proliferazione di popolazioni 

asincrone, con durata della fase variabile. 

34 


IRFMN 

Studi degli effetti antiproliferativi dei farmaci antitumorali mediante 

Carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE) 

La CFSE è attualmente in uso come tracciante per lo studio della migrazione e proliferazione 

delle cellule ematopoietiche. Diversi problemi tecnici ne avevano precluso finora l'utilizzo per 

lo studio dell'attività antiproliferativa dei chemioterapici. Abbiamo analizzato i diversi step 

critici della procedura, elaborando il modo di superare i potenziali errori. Il progetto è stato 

portato a termine con successo, consentendo di superare i precedenti limiti della procedura. Il 

risultato è stato la definizione di una procedura standardizzata di citometria e analisi dei dati per 

la valutazione della dinamica dei blocchi del ciclo cellulare successivi al trattamento. Il nuovo 

metodo è stato applicato allo studio del farmaco topotecan, misurando la variabilità di risposta 

in termini di percentuali di cellule immediatamente bloccate, bloccate dopo una o più divisioni o 

non colpite dal trattamento. 

Farmacocinetica di nuovi derivati taxanici 

Si sono condotti diversi studi a livello preclinico che riguardano nuovi derivati taxanici che si 

differenziano da quelli convenzionali sia dal punto di vista chimico che per la loro attività 

biologica. Per tre di questi composti si sono valutate le proprietà di biodisponibilità dopo 

somministrazione orale ed è stato interamente caratterizzato il profilo cinetico e metabolico con 

metodi analitici originali sviluppati dall’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale che 

prevedono l’utilizzo di tecniche di spettrometria di massa. Essi hanno mostrato attività biologica 

anche in tumori poco suscettibili ad altri taxani che suggeriscono un potenziale interesse clinico. 

La possibilità che questi farmaci agiscano attraverso un meccanismo d’azione 

antiangiogenetico, messo in luce dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi, richiede 

necessariamente la valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di schemi di trattamento 

cronici dopo prolungata somministrazione. 

Farmacocinetica clinica di gimatecan 

Uno studio condotto in collaborazione con il SENDO ci ha portato a definire le proprietà di 

farmacocinetica clinica di un nuovo derivato della camptotechina (Gimatecan) in pazienti che 

partecipano a fasi II di sperimentazione clinica. Uno studio in pazienti con sarcoma dimostra 

che questo composto è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ha lunga emivita e 

può garantire un’esposizione molto lunga del farmaco. I dati di farmacocinetica saranno 

correlati con i dati di tipo clinico (tossicità e attività antitumorale) per comprendere la 

farmacodinamica di questo nuovo farmaco. 

Studi clinici 

ST1926. La farmacocinetica clinica del nuovo derivato dell’acido retinoico ST1926 è in corso 

di studio in pazienti con carcinoma ovarico In particolare, abbiamo studiato la farmacocinetica e 

la biodisponibilità del farmaco e del suo principale metabolita (coniugato con l’acido 

glucuronico) ottenendo per la prima volta dati sulla sua formazione ed esposizione plasmatica 

nei pazienti.Nel corso dello studio di Phase I, la farmacocinetica, in particolare l’assorbimento e 

il metabolismo si stanno rivelando molto variabili. 

Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di 

combinazioni di farmaci 

Valutazione dell’attività antitumorale, proprietà farmacocinetiche e tossicità di nuovi farmaci 

antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali 

convenzionali (camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in 

tumori umani trapiantati in topi immuno-deficenti. 

35 


IRFMN 

Interessante si sta rivelando lo studio delle propietà farmacologiche del derivato tassanico IDN 

6140. La sua buona biodisponibilità ed il suo interessante profilo di distribuzione nel sistema 

nervoso centrale fanno di questo composto un possibile candidato per la terapia dei tumori e/o 

delle metastasi cerebrali. 

Laboratorio di Farmacologia Molecolare 

G2 checkpoint e ciclo cellulare 

E’ stato sviluppato un nuovo sistema capace di inibire specificamente l’espressione di CHK1 in 

vivo in topi nudi trapiantati con tumori umani. Questo sistema riduce l’espressione di CHK1 

solo nelle cellule tumorali. Questo plasmide permette l’espressione dello siRNA solo dopo 

induzione con tetraciclina ed è perciò uno strumento essenziale per valutare l’effetto 

dell’inibizione di CHK1 in tumori umani che crescono in topi nudi dopo trattamento con 

farmaci antitumorali. 

Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori 

Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti 

del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO 

è uguale a quella dei topi normali. La regolazione della regolazione trascrizionale di DRAGO ha 

indicato che il gene è non solo responsivo a p53, ma, nella famiglia di p53, p73 ha una forte 

capacità di indurne la trascrizione. Drago rappresenta perciò un nuovo gene responsivo a p73. 

Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico 

La caratterizzazione molecolare del tumore ovarico allo stadio I è stata studiata ulteriormente. 

Il profilo dell’espressione genica ha mostrato risultati interessanti: 

E’ possibile identificare geni capaci di discriminare i diversi istotipi, suggerendo che specifiche 

caratteristiche biologiche e molecolari sono responsabili per le differenze nella morfologia e 

comportamento clinico. Questi studi possono aiutare a identificare specifici targets molecolari 

per differenti sottoclassi di tumori ovarici che hanno un diverso esito clinico. 

E’ possibile identificare pazienti con una maggior probabilità di ricaduta poiché ci sono geni 

capaci di differenziare queste due classi di pazienti. 

Abbiamo dimostrato che pazienti nello stadio I borderline hanno un profilo di espressione 

genica simile a quello dei pazienti nello stadio I, mentre sono facilmente distinguibili da quelli 

negli stadi 2 e 3. Ciò può avere importanti implicazioni cliniche per il trattamento di questo 

particolare sottogruppo di pazienti. 

Studio dell’espressione di p63 in tumori ovarici 

P63 appartiene alla famiglia di p53 ed il suo ruolo è particolarmente rilevante nello sviluppo 

embrionale. Il suo ruolo come oncosoppressore non è stato ancora chiarificato. Il gene che 

codifica per p63 ha un’organizzazione complessa che genera, tra l’altro, un’isoforma troncata 

(DNp63), che manca del dominio di transattivazione, che potrebbe agire come dominante 

negativo per p63 o p53. Abbiamo analizzato l’espressione della forma intera (TAp63) e di 

DNp63 in approssimativamente 90 pazienti con tumore ovarico allo stadio I (precoce) e 90 allo 

stadio III (tumore avanzato). I livelli di TAp63 sono simili nei due gruppi di pazienti, mentre i 

livelli di DNp63 erano più elevati nei tumori allo stadio III che un quelli allo stadio I. Il rapporto 

tra DNp63 e TAp63 aumentava conseguentemente con l’aumentare della malignità. Di 

conseguenza pazienti con un più alto rapporto tra DNp63 e TAp63 hanno una minor probabilità 

di sopravvivere. Ciò è stato osservato, non solo nell’intera popolazione, ma la tendenza è stata 

osservata anche analizzando separatamente i due gruppi di pazienti. Questi risultati 

suggeriscono che in questo tumore DNp63 può essere considerato un nuovo target. 

36 


IRFMN 

Inibizione del segnale mediato da PI3K/Akt 

Nelle cellule di carcinoma ovarico il gene PI3K è spesso superespresso o mutato e questa 

chinasi è quindi attivata costitutivamente. La conseguenza è la presenza di proteine coinvolte 

nella sopravvivenza cellulare, come akt, costitutivamente fosforilate e quindi attive. Questo 

progetto ha valutato la capacità dei tetra e pentainositoli fosfati ed alcuni dei loro analoghi, di 

inibire il reclutamento di akt sulla membrana e la sua ulteriore fosforilazione. IP5 ed alcune 

nuove molecole di sintesi sono stati capaci di ridurre la fosforilazione di akt e quindi la crescita 

cellulare. L’attività di queste molecole non è limitata al tumore ovarico, ma è stata dimostrata 

anche per altri tumori come quelli alla mammella e la prostata. La possibilità di combinare 

inibitori di PI3K e di mTOR ( una chinasi a valle di PI3K e akt) è stata valutata. E’ stato infatti 

dimostrato che alcuni inibitori di mTOR inducono una fosforilazione aberrante e quindi 

attivazione di akt, e la combinazione di questi inibitori può bloccare questi effetti indesiderati. I 

risultati in vitro mostrano che la combinazione ha almeno un effetto additivo e apre la via a 

trovare nuovi trattamenti e verificare se la sequenza di combinazione può essere importante per 

l’effetto antiproliferativo. 

Oncosoppressori p53 e p73 

L’analogo di p53, p73 è presente con diverse isoforme derivanti da uno splicing alternato del C- 

terminale. Tra queste isoforme ce n’è una chiamata DNp73 nella quale il dominio di 

transattivazione nell’N terminale della proteina è assente. Questa forma DN di p73 è un 

antagonista di p53. Le isoforme DNp73 possono essere ulteriormente processate per splicing 

alternato per generare un numero di isoforme con una non ancora chiarita attività biologica. 

Abbiamo già dimostrato che la forma alfa di DNp73 non modifica, sia la crescita in vitro ed in 

vivo delle cellule tumorali o la risposta al trattamento con farmaci antitumorali. 

Abbiamo perciò generato cloni derivati dalla linea tumorale umana del polmone, H1299 che 

esprime DNp73 beta dopo induzione. Questi cloni mostrano dopo induzione effetti interessanti 

sulla crescita cellulare suggerendo che la presenza di alti livelli di questa isoforma può avere 

effetti non predicabili. Poiché i dati sull’espressione delle isoforme di p73 nei pazienti con 

tumore indicano che l’isoforma beta è presente nei tumori umani, i risultati ottenuti hanno una 

particolare rilevanza e saranno ulteriormente analizzati per verificare quali sono gli effetti 

collegati con la super espressione di questa isoforma. 

Identificazione di un nuovo meccanismo proteolitico di attivazione di p73 

Un altro membro della famiglia di p53, p73, è stato caratterizzato nel laboratorio per la sua 

capacità di modificare la crescita e la risposta alla terapia delle cellule tumorali. Abbiamo 

studiato ulteriormente questo potenziale soppressore tumorale studiando un nuovo possibile 

meccanismo di attivazione. Abbiamo trovato un ulteriore meccanismo di regolazione per la 

forma p73-alfa che avviene attraverso una rottura proteolitica connessa con l’attività della 

proteasi serinica HtrA2. Dopo stimoli apoptotici HtrA2 si accumula nel nucleo e taglia p73-alfa 

alla porzione C-terminale, aumentando la capacità transattivante della proteina sul gene bax ma 

non sul gene p21 che regola il ciclo cellulare. In presenza di HtrA2, p73 è più incline a causare 

attivazione della caspasi e frammentazione dei nuclei: p73 ha bisogno di HtrA2 per attivare ed 

aumentare le sue funzioni apoptotiche. Questa nuova relazione tra p73 e HtrA2 può aiutare a 

capire il diverso comportamento della proteina p73 nella fisiologia cellulare e nella risposta 

delle cellule tumorali alla chemioterapia. 

Meccanismi di azione di nuovi farmaci antitumorali 

E’ stato caratterizzato il meccanismo di attivazione di un nuovo derivato antraciclinico, 

nemorubicina (metossi morfolino doxorubicina). La nemorubicina ha un quadro di attività 

antitumorale in vitro ed in vivo diverso da quello della doxorubicina. 

37 


IRFMN 

Abbiamo trovato che linee cellulari con difetti nei meccanismi di riparo del DNA, 

particolarmente nel nucleotide excision repair (NER), sono resistenti al trattamento con questa 

molecola. E’ interessante notare come la maggior parte dei farmaci che interagiscono col DNA, 

come il cisplatino, mostrano esattamente l’effetto opposto: difetti nel NER sono associati ad 

elevata sensibilità. Inoltre un possibile meccanismo di resistenza a questi farmaci è associato ad 

un’aumentata attività del NER in alcuni tumori. 

Cellule resistenti alla nemorubicina hanno invece una ridotta attività del NER e mostrano una 

sensibilità collaterale al cisplatino. Questi risultati rappresentano il razionale molecolare per il 

trattamento combinato tra cisplatino e nemorubicina e/o per il trattamento dei tumori resistenti 

al cisplatino con nemorubicina. 

Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo 

Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro, 

che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire 

in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee 

tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi 

nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica 

e luminescente o con microTAC. Questi sistemi possono essere particolarmente utili per lo 

studio del potenziale antimetastatico dei nuovi farmaci. 

Caratterizzazione della risposta delle cellule staminali al danno 

L’uso terapeutico delle cellule staminali è in continua crescita. Lo scopo di questo progetto è di 

studiare l’abilità delle cellule staminali isolate dal cordone ombelicale di rispondere allo stress 

con particolare enfasi alla capacità di attivare le proteine dei checkpoints. Cellule staminali 

isolate e mantenute in vitro con uno specifico cocktail capace d’indurre una parziale 

differenziazione hanno mostrato una peculiare espressione di proteine del ciclo cellulare. In 

particolare c’è un preciso tempo nel processo di differenziamento nel quale le proteine dei 

checkpoints sono presenti ad alti livelli. Ciò implica che questo potrebbe rappresentare il tempo 

nel quale queste cellule sono più suscettibili e devono essere “protette” dai danni esogeni. La 

caratterizzazione di questi importanti aspetti molecolari sarà studiato ulteriormente. 

Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico 

Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai 

tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule 

tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da 

uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di 

generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule 

tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla 

chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero 

responsabili per la ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare 

queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di 

molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule. Cellule staminali tumorali sono 

già state identificate in diversi tumori umani come quelli alla mammella ed emopoietici. 

Focalizzeremo la nostra attenzione sui tumori ovarici con l’uso di anticorpi diretti contro 

proteine di membrana markers per identificare queste popolazioni potenzialmente rilevanti. 

Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EGFR nell’attività degli 

inibitori della tiroxina chinasi in pazienti con NSCLC 

Abbiamo iniziato un progetto multicentrico di tre anni per identificare quei pazienti che possono 

rispondere agli inibitori della tiroxina chinasi. 

38 


IRFMN 

Lo studio definirà se pazienti con mutazioni di EGFR hanno più possibilità di rispondere alla 

terapia convenzionale piuttosto che al trattamento con TKI. 

Il nostro laboratorio cerca le mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC sia nel tessuto 

tumorale che nel DNA che circola nel sangue che sono rappresentativi della sequenza del DNA 

del tumore e metodi di PCR scorpion arms sono usati per questi studi. 

Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali 

Regolazione fisiologica dell'angiogenesi 

L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, gioca un ruolo rilevante 

nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed 

anti-angiogenici. Ci occupiamo da tempo dello studio dei fattori endogeni che regolano 

l'angiogenesi. Nel 2007 abbiamo proseguito nello studio della trombospondina-1 (TSP-1), un 

inibitore endogeno dell'angiogenesi, il cui legame diretto ai fattori angiogenici, in particolare 

FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2), ne altera la biodisponibilità e inibisce l'attività. Ci 

occupiamo dello studio del rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, con lo 

scopo principale di identificare il sito di legame per FGF-2 per disegnare composti 

antiangiogenici basati sulla sequenza attiva della TSP-1. 

Abbiamo inoltre continuato lo studio sul ruolo delle metalloproteinasi della matrice (MMP) 

nell'angiogenesi e nella progressione tumorale. Nel 2007 si è studiato il cross-talk tra MMP e 

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), un fattore che stimola l’angiogenesi e la 

permeabilità dei vasi, nella progressione del carcinoma ovarico. In particolare è stato valutato se 

il VEGF prodotto dalle cellule di carcinoma ovarico potesse influenzare l’invasione e l’attività 

proteolitica sia delle cellule tumorali stesse sia delle cellule dell’ospite. E’ stata inoltre valutata 

la capacita’ dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) di inibire l’attività proteolitica e 

l’invasione del carcinoma ovarico. L’analisi dei geni delle cellule dello stroma legati ai processi 

invasivi e metastatici e modulati dal VEGF tumorale è attualmente in corso. 

Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico 

La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi risulta essere un fattore prognostico importante sia 

nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare 

i meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati 

utilizzati xenografts di carcinoma ovarico umano che crescono nella cavità peritoneale di topi 

immunodeficienti. L’analisi dei livelli di VEGFC, un fattore che stimola la formazione dei vasi 

linfatici, nel plasma e nell’ascite dei topi trapiantati con questi tumori e la loro correlazione con 

l’invasione dei linfonodi da parte di cellule di carcinoma ovarico e’ attualmente in corso. 

Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori: ruolo svolto dal 

microambiente 

Capire le differenze qualitative e funzionali tra le cellule endoteliali (EC) dei vasi tumorali e dei 

vasi normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori selettivi dell’endotelio vascolare 

associato a stati patologici e/o di nuove molecole bersaglio per lo sviluppo di interventi 

farmacologici. Abbiamo analizzato il profilo di espressione genica di cellule endoteliali isolate 

da carcinomi ovarici e da ghiandole surrenali, esposte o no a un ambiente 

"angiogenico/tumorale" ricostituito in vitro. Utilizzando la tecnologia dei microarray 

abbiamo valutato l'espressione di circa 12000 geni. L’analisi dei risultati e la loro validazione 

tramite RealTime PCR ha permesso di confermare che 

i) l’ambiente è in grado di modulare l’espressione genica dell’endotelio 

ii) che questo effetto è indipendente dall’origine delle EC; 

iii) che le EC isolate da tumore presentano differenze di espressione genica rispetto alle EC 

isolate da tessuto normale. 

39 


IRFMN 

Risultati preliminari suggeriscono che alcuni dei trascritti genici potrebbero essere rilevanti 

come marcatori di endotelio/stroma tumorale, in quanto il loro trascritto è più abbondante in EC 

isolate da tumore che da tessuto normale. 

Sono stati preparati i costrutti che ci hanno permesso di produrre la proteine da essi codificate. Il 

passo successivo sarà selezionare gli anticorpi diretti contro tali proteine 

Modelli preclinici: ruolo di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 

nella crescita, vascolarizzazione del tumore e risposta a trattamenti 

farmacologici 

Il ruolo di VEGF nel carcinoma ovarico è stato studiato sul modello A2780/1A9 transfettata con 

un plasmide trascrivente VEGF121. In topi nudi portatori di tumori prodotti da 1A9-VS1, il 

carico tumorale correla con i livelli di VEGF circolanti nel plasma e presenti nell’ascite e i vasi 

sanguigni che irrorano il tessuto tumorale presentano alterazioni morfologiche e funzionali 

associate ad un fenotipo angiogenico. 

Abbiamo osservato che la produzione/rilascio di VEGF diminuisce la risposta alla 

chemioterapia (paclitaxel). L’impiego dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin®) 

migliora l’efficacia terapeutica del paclitaxel nei confronti di 1A9-VS1, suggerendo un ruolo 

dell’ambiente tumorale. 

Per determinare come come il VEGF prodotto dalle cellule 1A9VS1 modifica il microambiente 

tumorale. Abbiamo studiato l’attività trascrizionale della componente stromale (ottenuta 

microdissezionando fettine di tessuto per eliminare il parenchima, cioè le cellule tumorali) 

avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip® 

Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) analizzati con GeneSpring and Rosetta Resolver 

indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori originati dalle cellule che producono 

moltoVEGF esprime in modo “preferenziale” 227 trascritti genici. Le molecole costituenti la 

membrana basale, coinvolte nell’organizzazione, struttura e biogenesi cellulare sono tra le piu 

rappresentate nell’elenco delle sovra-espresse. 

Composti Antivascolari (VDA) 

Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due 

diverse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi, 

mentre la terapia antivascolare ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei 

tumori. Nel 2007 ci siamo concentrati nell’identificazione di molecole con proprietà 

antivascolari. 

Per quanto riguarda i composti anti-vascolari sono state studiate le proprietà di molecole che 

legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la 

depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore, 

portando alla necrosi della massa tumorale in modelli di neoplasie sperimentali. 

In collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Pisa (Prof. Bellina e Prof. 

Rossi) sono state selezionate classi di molecole con tali proprietà. Nel prosieguo ci proponiamo 

di identificare composti più selettivi e di caratterizzare le proprietà farmacologiche e 

antineoplastiche. 

Terapie antineoplastiche combinate 

L’ottimizzazione delle terapie biologiche selettive verso bersagli molecolari in combinazione tra 

di loro e con i chemioterapici è uno dei principali interessi del Laboratorio di Biologia e Terapia 

delle Metastasi Tumorali. La principale classe di composti con cui stiamo esplorando questo 

aspetto, sono gli inibitori dell’angiogenesi e i composti antivascolari (VDA). 

In particolare nel 2007 è stata studiata la combinazione di un VDA (ZD6126), le cui proprietà 

farmacologiche sono state precedentemente descritte, in combinazione con chemioterapici. 

40 


IRFMN 

Abbiamo dimostrato che in terapie di combinazione, l’attività antivascolare di ZD6126, agente 

che lega la tubulina, viene bloccata dal pretrattamento con paclitaxel, un altro agente che agisce 

sulla tubulina, ma con meccanismo opposto a ZD6126. Tuttavia, abbiamo osservato che è 

possibile ottimizzare lo schema di somministrazione dei due composti in vivo, per prevenire 

l’interferenza tra i due composti e migliorare notevolmente l’attività antineoplastica della 

combinazione in modelli sperimentali. Sono in corso studi per razionalizzare la scelta dello 

schema di trattamento sulla base del meccanismo di azione dei farmaci da combinare. 

Gli inibitori delle istone deacetilasi rappresentano una classe promettente di agenti antitumorali 

il cui effetto antitumorale si esplica soprattutto se utilizzati in combinazione con radioterapia e 

chemioterapia. Per valutare se l’inibizione dell’attività delle istone deacetilasi aumenta la 

sensibilità al paclitaxel abbiamo studiato l’effetto dell’acido idrossamico suberoylanilide 

(SAHA) sulle cellule sensibili (1A9) e resistenti (1A9PTX22) al paclitaxel. SAHA induce 

inibizione della crescita paragonabile tra cellule 1A9 e cellule 1A9PTX22 a concentrazioni 

micromolari e in maniera dose-dipendente. Il trattamento combinato, con dosi di SAHA e 

paclitaxel comprese tra l’IC30 e l’IC0, produce un effetto inibitorio della proliferazione 

cellulare di tipo sinergistico. Questi risultati mostrano che il SAHA ha un’attività antitumorale 

su cellule di carcinoma ovarico e suggeriscono che SAHA è in grado di ripristinare la sensibilità 

al paclitaxel di cellule resistenti. Tale effetto non sembra dovuto a blocchi in una qualche fase 

specifica del ciclo cellulare o all’aumentata apoptosi, bensì è mediato dall’aumento di 

acetilazione della tubulina. 

L’espressione di PAR-1 in cellule di melanoma correla con la loro capacità 

di migrare, invadere e metastatizzare 

PAR-1 è un recettore della trombina che sembra avere un ruolo centrale nella progressione 

maligna (metastatizzazione) del melanoma. In uno studio in collaborazione con l’Università di 

Siena (Prof.ssa A. Naldini) abbiamo visto che cellule isolate da melanoma diagnosticati in 

stadio avanzato della malattia esprimevano un livello di PAR-1 maggiore rispetto a quelle 

isolate da stadi precoci. Le cellule di melanoma che sono in grado di colonizzare i polmoni 

quando inoculate nel circolo venoso del topo nudo, esprimono livelli alti di PAR-1 hanno una 

maggior capacità di migrare (chemiotassi) e di invadere il matrigel (chemoinvasione). La 

motilità è l’invasione sono inibite da molecole in grado di disattivare PAR-1. 

Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche 

Il laboratorio nasce dalla considerazione che l’affacciarsi nello scenario della terapie 

oncologiche di farmaci con meccanismi d’azione differenti dai chemioterapici tradizionali apre 

nuove possibilità di cura ma pone nel contempo seri problemi metodologici per quanto riguarda 

la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Il 

paradigma tradizionale della selezione della dose, basato sulla massima tossicità tollerata e lo 

screening dell’attività dei farmaci, concentrato sulla valutazione della riduzione della massa 

tumorale, non sono necessariamente applicabili alla valutazione di nuovi agenti, aventi come 

bersaglio l’ambiente extracellulare o specifici target molecolari. Lo sviluppo clinico delle 

terapie antitumorali ‘non citotossiche’ richiede dunque un esame critico dei modelli esistenti e 

la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la 

selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla 

validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui l’esigenza di una profonda 

integrazione della ricerca ‘di screening clinico’ con la ricerca preclinica, per costruire il 

razionale farmacologico per l’individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del 

dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione 

dell’attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione 

41 


IRFMN 

di nuovi disegni per gli studi di attività, dall’utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di 

introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione. 

Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la 

caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto 

rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell’individualizzazione dei trattamenti. Tuttavia c’è 

molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e 

l’implementazione delle tecnologie genomiche nei clinical trias ed è necessario riuscire a 

migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarkers nelle fasi precoci così da 

permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla 

produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell’attività clinica dei trattamenti in studio. 

Interesse primario del laboratorio è dunque l’ottimizzazione della metodologia per la 

valutazione dell’attività di farmaci citotossici e soprattutto dei farmaci mirati a target molecolari 

specifici, nonché all’individuazione di fattori predittivi della risposta al trattamento. 

Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche 

Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e 

analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un 

network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie 

neoplastiche: stomaco, colon, mammella e polmone. 

Carcinoma gastrico 

Lo studio ITACAS ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in 

aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma 

gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime 

fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT- 11) con 

5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per 

l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo 

studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi 

collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. A partire dal 

febbraio 2005, incluso sono stati inclusi oltre 750 pazienti dei circa 1100 previsti e si prevede 

di concludere la fase di arruolamento nel primo semestre del 2009. 

Carcinoma polmonare 

Nel settembre 2007 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, italiano 

sull’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con tumore del polmone non a 

piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. La recente introduzione di farmaci rivolti a bersagli 

molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiarne l’efficacia in base a caratteristiche 

molecolari della cellula tumorale, e più in particolare a quelle associate al fattore di crescita 

epidermico: una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe infatti 

consentire l’ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi della terapia per questo tipo di 

pazienti. Lo scopo dello studio è quello di individuare sottogruppi di pazienti definiti sulla base 

di caratteristiche biologiche per i quali i farmaci a target molecolare sembrerebbero essere 

maggiormente indicati rispetto ai farmaci citotossici tradizionali. In particolare si valuterà il 

ruolo di un numero incrementato di copie EGFR, dell’espressione dell’EGFR e della presenza 

di mutazioni K-ras come fattori predittivi di efficacia differente tra chemioterapia e inibitori 

delle tirosin-chinasi. 

Lo studio, che ha ricevuto un finanziamento da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), 

prevede di arruolare nell’arco di tre anni circa 1500 pazienti. 

42 


IRFMN 

Carcinoma del colon 

E’ in corso di attivazione uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a individuare la 

miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente operati per 

carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la 

Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si propone 

di rispondere ai seguenti due quesiti: 

1) Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi) 

2) beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in stadio 

III “ad alto rischio” di recidiva) 

Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della 

sopravvivenza senza recidive. 

Carcinoma della mammella 

Lo Studio TOP è un progetto che si pone come obiettivo d’incrementare le conoscenze 

sull’efficacia di Herceptin nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o 

metastatico. Esso comprende due studi multicentrici, randomizzati, in aperto, di fase III, volti a 

valutare il primo l’impatto sul tempo alla progressione di una terapia di mantenimento con 

Herceptin verso interruzione della stessa in pazienti già trattate con una trattamento 

chemioterapico in associazione ad Herceptin, il secondo l’impatto sulla sopravvivenza di una 

chemioterapia con Herceptin verso sola chemioterapia in pazienti progredite dopo una 

chemioterapia in associazione ad Herceptin. 

I risultati di questo studio permetteranno di valutare il rapporto costo/beneficio del trattamento 

con Herceptin e di ottimizzare le possibilità terapeutiche di tale farmaco, già registrato in Italia, 

ma utilizzato in assenza di chiari dati clinici di supporto. 

Lo studio, sponsorizzato dalla Regione Lombardia, vede il supporto dell’Agenzia Italiana del 

Farmaco (AIFA). 

Testa e collo 

E’ in fase di attivazione uno studio di fase III, che ha un duplice scopo. Il primo è quello di 

valutare l’efficacia di un trattamento d’induzione con chemioterapia seguito da un successivo 

trattamento farmacologico concomitante a radioterapia. Il secondo valuta quale sia la 

combinazione farmacologica associata a radioterapia meglio tollerata tra cetuximab e 

chemioterapia a base di platino-derivati. 

Questa ricerca, che verrà condotta da un team multidisciplinare composto da oncologi, 

radioterapisti e otorinolaringoiatri, prevede un reclutamento di circa 350 pazienti su tutto il 

territorio nazionale da parte di circa sessanta centri. 

Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia 

Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi 

clinici di fase III randomizzati e di Outcome, l’efficacia e l'impatto di vecchie e nuove strategie 

diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due momenti traslazionali 

critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di efficacia alla pratica 

clinica (Ricerca di Outcome). Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo contesto il 

Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e CPOR-SG) che 

coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella area della palliazione. Dal 

2007 tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico sono coordinate da 

un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). 

43 


IRFMN 

CERP 

La mission del nuovo centro è in completa sintonia con quella dell'Istituto Mario Negri: 

l'obiettivo del Centro è quello di “condurre attività con l'obiettivo di migliorare le conoscenze 

sul dolore ed ottimizzare la qualità delle cure offerte e ricevute, con una particolare attenzione 

al dolore associato a cancro”. Le sfere di attività saranno di tre tipi: ricerca, formazione ed 

informazione, utilizzando un approccio multi-disciplinare e multi-istituzionale, con particolare 

attenzione alla terapia farmacologica, e applicando i principi della ricerca traslazionale alle 

proprie attività. Questo implicherà una particolare attenzione sia alla verifica delle basi 

biologiche di alcuni fenomeni clinici e sanitari (come la variabilità delle risposte alle terapie 

analgesiche, alla cronicizzazione del dolore, allo sviluppo della tolleranza ai farmaci, ecc) sia al 

pronto trasferimento nella ricerca clinica dei risultati delle ricerche di base. Tale approccio sarà 

reso possibile dalla costituzione di team multi-disciplinari, coordinati, formati da ricercatori, 

medici e pazienti, con un ampio coinvolgimento di società scientifiche e associazioni. 

Attualmente sono in corso numerose attività di ricerca clinica e valutativa, finanziate da sponsor 

privati e pubblici, prevalentemente dedicate ai pazienti che si sono mostrati refrattari alla terapia 

analgesica standard. 

Il gruppo collaborativo di onco-ginecologia MaNGO 

MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group. 

Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di 

studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si 

costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione 

scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano. 

MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer 

Intergroup (GCIG), un network internazionale che attualmente coordina la collaborazione di 

quindici gruppi provenienti da dieci diverse nazioni. La partecipazione a questo forum 

internazionale permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a 

sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse. 

Nel corso del 2007 sono stati avviati due studi randomizzati nel carcinoma dell’ovaio in 

collaborazione con promotori francesi (studio CALYPSO) e belgi (studio TARCEVA). E’ stata 

avviata la collaborazione per uno studio clinico randomizzato nel carcinoma dell’endometrio 

con collaboratori olandesi (studio PORTEC-3). 

Il Comitato Tecnico Scientifico si è riunito diverse volte mentre sono state convocate due 

assemblee generali dei clinici aderenti a MaNGO. 

Carcinoma del colon-retto 

La valutazione dell’efficacia dei test di screening per le recidive da neoplasia del carcinoma 

colorettale è stata oggetto di numerose ricerche e di risultati controversi. GILDA è uno studio 

randomizzato, in aperto, di confronto tra follow-up intensivo e follow-up minimalista nel 

carcinoma colorettale (stadio B2-C di Dukes mod. sec. aster e coller) dopo trattamento con 

intenti curativi, che ha l’obiettivo di contribuire a fare chiarezza in questa problematica. La 

sperimentazione ha come misure di esito la sopravvivenza libera da malattia (in questo caso 

intesa come anticipazione diagnostica), la sopravvivenza globale, la qualità della vita e la 

valutazione dei costi diretti e indiretti. E’ attualmente il più grande studio randomizzato mai 

eseguito che valuti l’efficacia della sorveglianza postoperatoria nel carcinoma colorettale. Lo 

studio ha chiuso il reclutamento previsto di 1200 pazienti. E' in corso il follow-up dei pazienti e 

i primi risultati in termini di anticipazione diagnostica e pattern delle recidive sono attesi nel 

2008. 

44 


IRFMN 

Astensione dal fumo 

Il Bupropione, un farmaco antidepressivo, si è dimostrato efficace nella disassuefazione dal 

fumo quando utilizzato all’interno di un programma intensivo di supporto motivazionale 

proposto da centri specializzati. Scopo di questo studio è di confermarne l’efficacia in un 

“setting” di medicina di base, utilizzando una strategia semplificata di colloqui di supporto, 

senza l’intervento diretto di specialisti psicologi, con un disegno randomizzato in doppio cieco. 

La popolazione dello studio è composta da fumatori cronici di almeno 10 sigarette al giorno. La 

fase di trattamento dura 7 settimane con tre visite compresa quella iniziale di arruolamento in 

studio. La fase di follow-up dura un anno, con due visite. Le misure di esito utilizzate sono 

l’astinenza continuativa dal fumo e l’astinenza puntuale (almeno sette giorni di astinenza al 

momento dell’incontro); saranno inoltre valutate variazioni di peso, pressione arteriosa, 

frequenza cardiaca, l’incidenza degli effetti collaterali. In totale sono stati randomizzati, tra 

l’aprile 2004 e il maggio 2005, 593 soggetti fumatori da parte di 71 Medici di Medicina 

Generale (MMG). Le percentuali di soggetti in astinenza continuativa tra la quarta e la settima 

settimana e tra la quarta settimana ed un anno sono risultate significativamente superiori nel 

gruppo randomizzato a bupropione. L’adesione al protocollo da parte dei MMG e dei soggetti in 

sperimentazione è risultata eccellente rendendo questi risultati particolarmente “robusti ” e 

generalizzabili. Si confermano, inoltre, le grandi potenzialità della Medicina Generale nella 

ricerca clinica, potenzialità che, finora, erano rimaste inespresse per un vuoto legislativo 

italiano. 

Lo studio è stato pubblicato dalla rivista Archives Internal Medicine nel settembre 2007. 

Progetto linfoangiogenesi 

Nei paesi occidentali il carcinoma dell’ovaio è la principale causa di morte per neoplasie 

ginecologiche. La diffusione del tumore primitivo alle stazioni linfonodali risulta essere un 

fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle 

forme più avanzate. Questo progetto vuole approfondire i meccanismi patogenetici della 

diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico. Saranno utilizzati due approcci: clinico e 

sperimentale. Nel primo caso l’attività linfoangiogenetica del tumore primitivo verrà 

quantificata (stimando il numero di vasi linfatici attraverso la colorazione specifica per LYVE-1 

e misurando il contenutoto di fattori angiogenetici (VEGFC, VEGFD,VEGFA e i loro recettori 

VEGFR3, VEGFR2) e correlata con lo stato dei linfonodi retroperitoneali delle pazienti 

sottoposte a linfoadenectomia sistematica. Nell’approccio sperimentale saranno utilizzati 

xenograft di carcinoma ovarico umano con espressione elevata di VEGFC al fine di studiare la 

diffusione linfatica delle cellule tumorali. 

Il dolore nei tumori: ricerca di outcome 

Nel contesto di una più ampia iniziativa a livello nazionale iniziata fin dal 2004 (J Ambulatory 

Care Manage 29:332-341,2006), nel 2007 è stato condotto uno studio di Outcome (di corte, 

osservazionale, prospettico) con il fine di documentare la epidemiologia, il tipo di cura, la 

qualità della terapia analgesica e gli outcome ottenuti (analgesici e palliativi) su una ampia 

casistica di pazienti con cancro e dolore. Nell'arco di 13 mesi 110 centri Italiani hanno reclutato 

1801 casi e li hanno seguiti su base settimanale per 28 giorni e poi con un ulteriore follow-up a 

3 mesi. Al momento della inclusione nello studio, il 50% aveva metastasi ossee, il 73% un 

livello di dolore classificato come medio o grave, il 48% riportava episodi di dolore incidente, il 

49% aveva in corso una qualche terapia anti-tumorale, e il 60% stava già ricevendo un 

trattamento analgesico con oppiodi di tipo forte (morfina, fentanyl, buprenorfina, ecc). 

L'applicazione del metodo di Cleeland et al (NEJM 330:592-596, 1994) ha permesso di stimare 

la quota di pazienti che non ricevevano un farmaco analgesico adeguato all'intensità del dolore, 

un fenomeno stimabile in percentuale comprese tra il 20 ed il 45%, a seconda del tipo di centri e 

pazienti. Nel sottogruppo di pazienti seguiti fino a 28 giorni (1.461), tutti gli outcomes 

analgesici e palliativi (intensità del dolore, qualità della vita, sollievo del dolore, soddisfazione 

45 


IRFMN 

della terapia, ecc) sono migliorati in media, con importanti variazioni in funzione del case-mix, 

tipo di trattamento, e tipo di centro reclutante. Gli outcomes basasti sul dolore hanno mostrato 

un effect size migliore (0.84-0-69) quando comparati a quelli legati alla soddisfazione e qualità 

della vita (0.35-0.44). Circa il 25% dei pazienti è stato classificato come non-responder a 28 

giorni dalla inclusione nello studio. Questo studio ha prodotto dati validi a livello nazionale sul 

fenomeno in studio e ha permesso l'implementazione di attività di informazione e formazione e 

il lancio di nuovi studi clinici controllati. 

Carcinoma dell’ovaio: studi clinici e translazionali 

Nel corso del 2007, l’Unità di Ginecologia-Oncologia ha coordinato la partecipazione di una 

rete selezionata di ospedali italiani a due studi clinici randomizzati internazionali. Lostudio 

CALYPSO è sponsorizzato da ARCAGY, Francia, e ha confrontato due regimi chemioterapici 

(carboplatino-taxolo vs carboplatino- doxorubicina peghilata liposomiale) in pazienti con 

carcinoma ovarico recidivato tardivamente. Lo studio TARCEVA è sponsorizzato dall’ EORTC 

e ha valutato l’impatto dell’aggiunta di erlotinib per due anni nelle pazienti con carcinoma 

ovarico senza segni di progressione di malattia dopo una prima linea chemioterapica a base di 

platino. Entrambi questi studi hanno reclutato il numero di pazienti previsto in protocollo con 

largo anticipo rispetto alle previsioni grazie ad una collaborazione internazionale estremamente 

efficace. I risultati saranno disponibili non prima di tre anni. L’Unità di Ginecologia-Oncologia 

ha iniziato la collaborazione con l’Università di Newcastle nella raccolta di campioni istologici 

delle pazienti reclutate nello studio randomizzato, internazionale ICON3. Questa collaborazione 

prevede l’analisi del gene p53 per verificare se sia possibile predire la risposta delle pazienti alla 

chemioterapia analizzando il genoma del tumore. In particolare, questo studio dovrebbe 

consentire di individuare quei tumori che hanno scarse probabilità di rispondere ad uno dei due 

farmaci che compongono la combinazione chemioterapica standard (carboplatino e paclitaxel) 

e risparmiare in questo modo tossicità inutile alle pazienti. Durante il 2007 l’Unità di 

Ginecologia-Oncologia ha perfezionato il protocollo di uno studio osservazionale il cui scopo 

sarà la descrizione delle terapie utilizzate nel trattamento delle recidive di carcinoma ovarico 

che si manifestano tra i 6 e i 12 mesi dal termine di una prima linea di chemioterapia. Tale 

studio dovrebbe offrire spunti per l’ottimizzazione della gestione clinica di questa specifica 

evenienza oncologica. 

Carcinoma dell’endometrio: studi clinici 

Nel corso del 2007, l’Unità di Ginecologia-Oncologia registrato nell’Osservatorio Nazionale 

degli Studi Clinici il protocollo PORTEC 3: Questo è uno studio internazionale, randomizzato 

di fase III sponsorizzato dal Dutch Cooperative Gynecologic Oncology Group e che confronta 

la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapi adiuvante con la sola radioterapia 

nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato. Alla fine del 2007 

questo protocollo è stato approvato dal primo Comitato Etico Locale e verrà sottoposto ad altri 

Comitati Etici nel corso dei primi mesi del 2008. Nel corso del 2007 è stato disegnato uno 

studio osservazionale che sarà condotto nel corso del 2008. Obiettivo di questo studio sarà la 

valutazione nelle pazienti affette da carcinoma dell’endometrio della capacità dell’ecografia 

trans-vaginale di predire il grado di infiltrazione miometriale da parte del tumore. Nel caso tale 

predizione risultasse particolarmente accurata il clinico sarebbe in grado di migliorare la 

programmazione dell’intervento chirurgico, precisandone tempi ed estensione in anticipo. 

Duranto il 2007 due importanti collaborazioni sono state prese in considerazione e finalmente 

concluse: una con l’Università la Sapienza, Roma e l’altra con il gruppo collaborativo 

scandinavo di onco-ginecologia NORDIC. Tali collaborazioni prevedono la condivisione della 

banca dati di studi clinici randomizzati che singolarmente non erano riusciti a reclutare il 

numero di pazienti previste dal piano statistico. Questa analisi congiunta e prospettica dei dati 

consentirà di raggiungere la potenza statistica originariamente prevista per rilevare differenze 

tra i trattamenti non eclatanti ma ancora clinicamente importanti (i trattamenti in studio sono: 

46 


IRFMN 

linfoadenectomia versus non linfadenectomia e chemradioterapia versus solo radioterapia in 

pazienti rispettivamente con carcinoma dell’endometrio in stadio I e ad alto rischio di recidiva). 

Altre attività di ricerca 

Nel 2007 sono state condotte altre attività di ricerca traslazionale orientata al paziente 

nell’oncologia. Gran parte di questo lavoro riguarda attività di analisi delle fonti primarie della 

letteratura (revisioni sistematiche, apparaisal e meta-analisi) e il management centralizzato di 

database di dati biologici e clinici. Oltre alle questioni metodologiche e bio-informatiche, 

particolare attenzione è stata data alle questioni etiche e legali che riguardano la raccolta, la 

conservazione e l’utilizzazione di campioni biologici di pazienti e cittadini. 

Infine si segnala un progetto focalizzato sul tema della Equità in Sanità, finanziato dalla 

Regione Lombardia e condotto in collaborazione con il Centro Nazionale di Prevenzione e 

Difesa Sociale (CNPDS) e il Centro Studi e Ricerche Medicina Generale (CseRMEG), che ha 

l'obiettivo di identificare i possibili determinanti non medici e non clinici, cioè “sociali” di un 

non corretto accesso al SS, valutarne la misurabilità in condizioni reali, quantificarne l’effetto in 

termini di impatto sui percorsi assistenziali e proporre potenziali interventi migliorativi” 

Obiettivo specifico del Progetto è quindi la creazione di un sistema di descrizione e 

classificazione della “vulnerabilità sociale”, che implica lo sviluppo di uno strumento che 

collochi un individuo in un preciso punto di un vettore che descrive la sua posizione nel 

“continuum sociale” e sia associabile ad un rischio diverso di sperimentare accessi mancati e/o 

non appropriati ai servizi. Attualmente è in corso una fase pilota su 100 casi a cui seguirà nel 

2008 una raccolta dati condotta da circa 100 medici di medicina generale. 

Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità 

Questo Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate allo sviluppo della 

partecipazione di cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di 

salute, affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di 

confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto 

con le organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti 

per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di 

portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it; 

www.paincare.it; www.fondazionemattioli.it); progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti 

per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che riguardano la valutazione della 

qualità della vita e della salute sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti sia 

attraverso la messa a punto di questionari. 

Costruire una alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e 

comunità medico scientifica - PartecipaSalute 

Questo progetto triennale, sostenuto dalla compagnia di San Paolo di Torino e iniziato nel 

settembre 2003, si prefigge di sperimentare iniziative con lo scopo di orientare: 

- le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi 

dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina; 

- le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e 

loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla 

produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. Il progetto è 

interdisciplinare e intende coinvolgere diversi attori: associazioni di pazienti e cittadini, società 

medico-scientifiche e ricercatori, esperti di comunicazione e divulgazione medico scientifica. 

Durante il 2007 si è svolta la seconda edizione del corso di formazione per i rappresentanti delle 

associazioni di pazienti, è stata incrementata l’attività sul sito del progetto 

47 


IRFMN 

(www.partecipasalute.it) che ha portato a una media mensile di visitatori superiore ai 40.000 

contatti e si sono sviluppate ipotesi di lavoro con le associazioni in accordo allo spazio Parita. In 

particolare sono state discusse e scritte ipotesi di ricerca per i pazienti con gravi cerebrolesioni 

acquisite. 

Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia 

Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia 

primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha permesso di 

migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha fornito 

le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone prove 

sulla efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta 

anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi, 

con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In 

alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque 

perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, 

conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società 

scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel 

condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie. 

Il progetto di ricerca è proposto per costruire un network di ricercatori, centri oncologici 

regionali e associazioni di pazienti che, dopo la revisione della letteratura, condividano un 

percorso di analisi sulle pratiche di follow-up e sugli esiti ottenuti, impostino linee di ricerca 

condivise per ottimizzare le attività e la pratica corrente, anche attraverso la produzione di 

documenti di indirizzo sulle modalità di follow-up più appropriate. Le attività riguardano 

pazienti con carcinoma della mammella, colon-retto, endometrio. Nel corso del 2007 sono state 

organizzate una serie di riunioni di lavoro che hanno portato alla messa a punto di un protocollo 

di lavoro per la ginecologia oncologica e due protocolli per i tumori della mammella, uno dei 

quali da condurre in collaborazione con i medici di base. Il progetto nel frattempo ha avuto 

l’approvazione da parte del Ministero della Salute. 

Conferenza di Consenso sulla Terapia Ormonale Sostitutiva 

Alla fine del 2006 è stato approvato dalla Compagnia di San Paolo di Torino un progetto per 

l’organizzazione di una Conferenza di Consenso sulla terapia ormonale sostitutiva. Il progetto si 

articolerà con gruppi di lavoro multidiscliplinari e porterà alla discussione di un documento di 

consenso su un tema di salute pubblica ancora estremamente controverso, soprattutto per quanto 

riguarda le informazioni che vengono fornite a cittadini e pazienti. Nel corso dell’anno 2007 

l’iter che porta alla celebrazione della conferenza di consenso è stato pienamente attivato: si 

sono definiti il comitato tecnico scientifico e tre gruppi di lavoro multidisciplinari (clinico, 

media, cittadini) che hanno lavorato attraverso revisione della letteratura e raccolta di dati ad 

hoc per la messa a punto del materiale da presentare alla giuria della conferenza di consenso 

(maggio 2008). Numerose sono state le riunioni di lavoro sia per la messa a punto dell’iter sia 

per dar spazio alla discussione e organizzazione del lavoro preparatorio. 

Progetto SNAP 

Il progetto SNAP – Smoke, Nutrition, Alcohol e Physical Activity – è una campagna per la 

salute dedicata a tutta la popolazione della provincia di Como, con particolare attenzione ai 

giovani tra 11 e 20 anni. Questo progetto, voluto da FSE - Frontier Science & Technology 

Research Foundation, Southern Europe, una fondazione per il sostegno alla ricerca 

indipendente - in collaborazione con l’Istituto Mario Negri, è nato con l’intento di aumentare le 

conoscenze e modificare le opinioni, le attitudini ed i comportamenti dei giovani sui quattro 

temi trattati, attraverso la diffusione di materiale cartaceo, un sito internet costruito ad hoc ed un 

evento pubblico. Per valutare l’efficacia dell’intervento di formazione-informazione verrà 

proposto, prima e dopo l’evento, un questionario sulle conoscenze, opinioni e comportamenti 

48 


IRFMN 

dei giovani tra gli 11 e i 20 anni. Nel corso dell’anno è stato predisposto il materiale informativo 

del progetto e i questionari di valutazione da sottoporre alla popolazione ed è stato impostato il 

sito internet del progetto. 

Progetto Farmaci Equivalenti, USL di Bergamo 

Nell’ambito dei lavori del progetto collaborativo tra ASL di Bergamo, A.O. Ospedali Riuniti di 

Bergamo, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia, così come 

previsto tra gli obiettivi, è stato attivato un progetto di ricerca sui farmaci equivalenti. 

Il progetto ha riguardato lo sviluppo e l’organizzazione di una iniziativa - rivolta ai cittadini di 

Bergamo e provincia ed alle loro rappresentanze (gruppi, associazioni di pazienti e cittadini), ai 

Medici di Cure Primarie ed ai Farmacisti - sul tema dei farmaci equivalenti (i cosiddetti 

“generici” o a “brevetto scaduto”), il cui consumo nella provincia di Bergamo al 31 dicembre 

2006 è stato del 28%. Il progetto, proposto dall’Istituto Mario Negri nell’ambito delle attività 

correlate al progetto PartecipaSalute, ha avuto lo scopo di aumentare le conoscenze dei cittadini 

sui farmaci equivalenti e favorire un buon uso dei farmaci. Una valutazione prima-dopo dei 

consumi dei farmaci equivalenti valuterà l’efficacia di questo intervento di formazioneinformazione. 

Il progetto è iniziato nel mese di maggio con un’indagine su un campione 

rappresentativo della popolazione di Bergamo e provincia per valutare conoscenza, opinioni ed 

attitudini verso i farmaci equivalenti. E’ seguita in autunno l’organizzazione della “Settimana 

del Farmaco Equivalente” con depliant e manifesti in distribuzione presso farmacie, studi 

Medici di Cure Primarie, ambulatori delle strutture accreditate e distretti. La “Settimana del 

Farmaco Equivalente” ha avuto il suo momento centrale nell’organizzazione di una giornata 

aperta al pubblico dal titolo “Chi ha paura del farmaco generico?”. 

In collaborazione con il Dott. Alessandro Nobili, Laboratorio della Valutazione della Qualità 

delle Cure e dei Servizi per l'Anziano. 

Progetto Dolore Oncologico AIFA-MARCHE 

Nella regione Marche è stato promosso un progetto in collaborazione con l’Istituto Mario Negri 

di Milano con lo scopo di migliorare l’utilizzo dei farmaci antidolorifici oppioidi nei malati di 

tumore. Il progetto ha ricevuto un finanziamento da parte dell’AIFA-Agenzia Italiana del 

Farmaco- nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente. Con questo progetto si vogliono 

abbattere le barriere oggi esistenti sull’utilizzo di questi farmaci e si vuole aiutare la 

popolazione malata ad affrontare nel migliore dei modi il dolore legato al cancro. Nel progetto 

saranno coinvolti: la popolazione, i medici di famiglia, gli oncologi, i farmacisti, gli psicologi, 

gli infermieri, i malati e le associazioni di volontariato che si occupano di tumori. Durante il 

progetto sono previsti interventi formativi e informativi, distribuzione del materiale sia 

divulgativo sia scientificio (in base ai diversi target) e verranno organizzate delle survey di 

popolazione per conoscere opioni, attidutine e comportamenti. 

Nel corso dell’anno si sono attivate le fasi operative del progetto. Dopo diverse riunioni di 

carattere organizzativo che hanno permesso di definire la metodologia del progetto e la sua 

operatività nella regione Marche, si è proseguito con la scrittura e la discussione del protocollo 

operativo attraverso il quale verrà costruita una rete di collaborazione locale. 

In collaborazione con il Dott. Giovanni Apolone, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di 

Outcome in Oncologia. 

Progetti di valutazione della qualità della vita 

Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso 

progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che 

utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso 

dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol e sono 

stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36. 

49 


IRFMN 

50 


IRFMN 

DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE 

PERSONALE 


Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Biochimica Analitica 


Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente 


Emilio BENFENATI, Dr.Chim. 

Unità di Igiene Industriale e Ambientale 

Capo Unità 

Marco LODI, Per.Chim. 

Laboratorio di Spettrometria di Massa 


Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim. 

Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione 


Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Tossicologia Molecolare 


Luisa AIROLDI, Dr.Farm. 

Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici 

Capo Unità 

Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol. 

Unità del Dipartimento 

Unità di Strumentazione Analitica 

Capo Unità 

Renzo BAGNATI, Dr.Chim. 

Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali 

Capo Unità 

Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol. 

51 


IRFMN 

CURRICULA 

Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97, 

Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry 

presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). 

Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel 

Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006), 

iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi. 

Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di 

contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie 

analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del 

meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica. 

Principali pubblicazioni: 

1. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, 

Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with 

genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894 

2. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new 

evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health 2005; 4: 14 

(http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005) 

3. Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the 

identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945 

4. Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R. Identification of the pharmaceuticals for human use contaminating the Italian aquatic 

environment. J Hazard Mater 2005; 122: 205-209 

5. Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic aromatic 

amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed. Life Sci 2004; 802: 175-181 

6. Fattore E, Di Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated dibenzo-p-dioxin and dibenzofurans in 

the air of Seveso, Italy, 26 years after the explosion. Environmental Science Technology 2003; 37: 1503-1508 

Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93, 

Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts 

Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School 

(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81). 

Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni 

del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti 

tossici. Epidemiologia Molecolare focalizzata sull’identificazione e la misura di indicatori di esposizione 

e suscettibilità. Cancerogenesi, con particolare attenzione al meccanismo d’azione dei cancerogeni 

chimici. 

Principali pubblicazioni:: 

1. Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, Vigna-Taglianti F, Veglia F, Airoldi L, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel- 

Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters 

PH, Lund E E, Agudo A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros JR, Berglund G, Manjer J, Forsberg B, 

Day NE, Key TJ, Kaaks R, Saracci R, Riboli E. Lung cancers attributable to environmental tobacco smoke and air pollution in 

non-smokers in different European countries: a prospective study. Environ Health. 2007 15; 6:7. 

2. Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell'Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G Proteome 

characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl Proteome Sci 2007 5: 6 




4. Airoldi L, Vineis P, Colombi A, Olgiati L, Dell'Osta C, Fanelli R, et al. 4-Aminobiphenyl-hemoglobin adducts and risk of 

smoking-related disease in never smokers and former smokers in the European Prospective Investigation into Cancer and 

Nutrition Prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2118-2124 



6. Magagnotti C, Pastorelli R, Pozzi S, Andreoni B, Fanelli R, Airoldi L. Genetic polymorphisms and modulation of 2-amino-1- 

methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-DNA adducts in human lymphocytes. Int J Cancer 2003; 107: 878-884 

52 


IRFMN 

Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità 

1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso 

l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81. 

Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti 

Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. 

Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR; 

predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti 

industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; 

analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa. 


1. Lo Piparo E, Koehler K, Chana A, Benfenati E, Virtual screening for aryl hydrocarbon receptor binding prediction, J Med 

Chem 2006; 49: 5702-5709 

2. Casalegno M, Sello G, Benfenati E, Top-priority fragment QSAR approach in predicting pesticide aquatic toxicity, Chem Res 

Toxicol 2006; 19: 1533-1539 

3. Lo Piparo E, Fratev F, Lemke F, Mazzatorta P, Smiesko M, Fritz J I, Benfenati E, QSAR models for Daphnia magna toxicity 

prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformationproducts, J Agric Food Chem 2006; 54: 1111- 

1115.Benfenati E. (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships for Pesticide Regulatory Purposes, Elsevier, pp. 1-510 

(2007). 

4. Benigni R, Netzeva T, Benfenati E, Bossa C, Franke R, Helma C, Hulzebos E, Marchant C, Richard A, Woo Y-T, Yang C. 

The expanding role of predictive toxicology: An update on the (Q)SAR models for mutagens and carcinogens. J Environ Sci 

Health C 25: 53-97 (2007). 

5. Roncaglioni A, Benfenati E. In silico-aided prediction of biological properties of chemicals: oestrogen receptor-mediated 

effects. Chem Soc Rev 37: 441-450 (2008). 

6. Porcelli C, Boriani E, Roncaglioni, A, Chana A, Benfenati. Regulatory perspectives in the use and validation of QSAR. A case 

study: DEMETRA model for daphnia toxicity. Environ Sci Technol 42: 491-496 (2008). 

Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97, 


Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor 

College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca 

Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977). 

Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in biochimica, 

metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi funzionalmente 

rilevanti in biomedicina. Proteomica in tossicologia. 


1. Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and 

their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal Chem 

2006, 78: 8421-8429. 


identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics. 2005;5:4936. 


evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health. 2005;4:14. 

4. Chiabrando C, Avanzini F, Rivalta C, Colombo F, Fanelli R, Palumbo G, Roncaglioni MC; PPP Collaborative Group on the 

antioxidant effect of vitamin E. Long-term vitamin E supplementation fails to reduce lipid peroxidation in people at 

cardiovascular risk: analysis of underlying factors. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002;3:5. 

5. Chiabrando C, Rivalta C, Bagnati R, Valagussa A, Durand T, Guy A, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification of 

metabolites from type III F2-isoprostane diastereoisomers by mass spectrometry. J Lipid Res. 2002;43:495. 

6. Chiabrando C, Valagussa A, Rivalta C, Durand T, Guy A, Zuccato E, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification and 

measurement of endogenous beta-oxidation metabolites of 8-epi-Prostaglandin F2alpha.J Biol Chem. 1999 Jan 15;274:1313. 

53 


IRFMN 

Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97, 

Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville, 

MD 1977-78. 

Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di 

Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del 

Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988). 

Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa e della Commissione Ambiente e 

Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. Membro 

del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. 

Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e 

tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di 

molestie olfattive. 


1. Riservato M, Rolla A, Davoli E . An isotopic dilution approach for 1,3-butadiene tailpipe emissions and ambient air 

monitoring. Rapid Commun Mass Spectrom 2004; 18: 399-404 

2. Davoli, L. Cappellini, M. Moggi and R. Fanelli. Automated, high speed analysis of selected organic compounds in urban air 

by on line isotopic dilution cryofocussing GC/MS. J. Am. Soc. Mass Spectrometry. 5: 1001-1007.1994 

3. E. Davoli, L. Cappellini, M. Moggi S. Ferrari and R. Fanelli. On-Line Monitoring of Benzene Air Concentrations While 

Driving in Traffic by Isotopic Dilution GC/MS. Int. Arch. Occup. Environ. Health 1996; 68: 262-267 

4. E. Davoli, L. Cappellini, R. Fanelli, M. Bonsignore, M. Gavinelli. On-Site Analysis of World War II Cylinders and Barrels 

with Unknown Contents. Field Anal. Chem. Technol. 2001; 5: 313-319 

5. E. Davoli, L. Gangai, P. Morselli, D. Tonelli, Characterisation of Odorant emissions from Landfills by SPME and GC/MS. 

Chemosphere 2003; 51: 357-368 

6. E. Zuccato, P. Grassi, E. Davoli, L. Valdicelli, D. Wood, G. Reitano, R. Fanelli. PCB concentrations in some foods from four 

European countries. Food Chem Toxicol 2008 ; 46 : 1062-1067 

7. R. Bagnati, G. Bianchi, E. Marangon, E. Zuccato, R. Fanelli, E. Davoli. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in 

milk by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 : 

1998-2002 

Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005, 

Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in 

Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s 

College School of Medicine (London, UK, 1988-89). 

Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente 

della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari. 

Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie 

alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di 

comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE. 

Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe 

d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione. 



their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal Chem 

2006, 78: 8421-8429. 

2. Pomati F, Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R, Rossetti C and Calamari D. Effects of Environmental Contamination by 

Therapeutic Drugs on Human Embryonic Cells. Environ. Sci. Technol. 2006, 40, 2442-2447. 

3. Zuccato E, Calamari D, Castiglioni S, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R. Cocaine in surface water: a new evidence-based 

tool to monitor community drug abuse. Environmental Health: A Global Access Science Source 2005, 4:14 

4. Calamari D, Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Strategic survey of therapeutic drugs in the rivers Po and Lambro 

in northern Italy. Environ Sci Technol 2003; 37: 1241-1248 

5. Zuccato E, Calamari D, Natangelo M, Fanelli R. Presence of therapeutic drugs in the environment. Lancet 2000; 355: 1789- 

1790 

6. Zuccato E, Calvarese S, Mariani G, Mangiapan S, Grasso P, Guzzi A, Fanelli R. Level, sources and toxicity of polychlorinated 

biphenyls in the Italian diet. Chemosphere 1999; 38 (12): 2753-2765. 

54 


IRFMN 

Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista 

1986-92 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca 

Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989). 

Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse 

ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi). 



their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429. 

2. Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R, Pomati F, Calamari D, Zuccato E. Removal of pharmaceuticals in sewage treatment plants 

in Italy. Environmental Science Technology 2006; 40: 357-363. 


evidence-based tool to monitor community drug abuse. http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005. 


identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945. 

5. Bagnati R, Ramazza V, Zucchi M, Simonella A, Leone F, Bellini A, Fanelli R. Analysis of dexamethasone and betamethasone 

in bovine urine by purification with an 'on-line' immunoaffinity chromatography-HPLC system and determination by GC-MS. 

Anal Biochem 1996; 235: 119-126. 

6. Davoli E, Fanelli R, Bagnati R. Purification and analysis of drug residues in urine samples by on-line immunoaffinity 

chromatography/high-performance liquid chromatography/continuous-flow fast atom bombardment mass spectrometry. Anal 

Chem 1993; 65: 2679-2685. 

Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005, 


Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista 

Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National 

Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000). 

Membro del Gruppo di Lavoro per la Sorveglianza dell’Esposizione a Interferenti Endocrini, Comitato 

Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie, Presidenza del Consiglio dei Ministri. 

Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio 

tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con 

particolare interesse a diossine e composti diossino-simili. 

Principali ubblicazioni: 

1. Carubelli G, Fanelli R, Mariani G, Nichetti S, Crosa G, Calamari D, Fattore E. PCB contamination in farmed and wild sea bass 

(Dicentrarchus labrax L.) from a coastal wetland area in central Italy. Chemosphere 2007 ; 68 : 1630-1635. 

2. Fattore E, Fanelli R, Turrini A, Di Domenico A. Current dietary exposure to polychlorodibenzo-p-dioxins, 

polychlorodibenzofurans, and dioxin-like polychlorobiphenyls in Italy. Mol Nutr Food Res 2006; 50: 915-921 

3. Fattore E, Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated Dibenzo-p-Dioxins and Dibenzofurans in 

Air of Seveso, Italy, 26 years after the accident. Environ Sci Technol 2003; 37: 1503-1058 

4. Fattore E, Fanelli R, La Vecchia C. Persistent organic pollutants in food: Public health and implications. J Epidemiol 

Community Health 2002; 56: 831-832 

5. Fattore E, Trossvik C, Håkansson H. Relative potency values derived from hepatic vitamin A reduction in male and female 

Sprague-Dawley rats following subchronic dietary exposure to individual polychlorinated dibenzo-p-dioxin and dibenzofuran 

congeners, and a mixture thereof. Toxicol Appl Pharmacl 2000; 165: 184-194 

6. Fattore E, Benfenati E, Mariani G, Fanelli R, Evers E H. Pattern and Sources of Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and 

Dibenzofurans in Sediment from Venice Lagoon. Environ Sci Technol 1997; 31: 1777-1784 

55 


IRFMN 

Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso 

l’Istituto Mario Negri. 

Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974). 

Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per 

l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist). 

Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra 

cui UNI ed UNICHIM). 

Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione 

del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti. 

Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo. 


1. Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment. 

Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007; 

625-650 

2. Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full scale 

MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249 

3. Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds 

2004; 66: 955-961 

4. Fattore E, Mariani G, Guzzi A, Di Guardo A, Benfenati E, Lodi M, Fanelli R. Air dioxin concentrations in Seveso area. In: 

Halogenated Environmental Organic Pollutants, 18th. Symp., Stockholm, Sweden, august 17-21, 1998. 1998 : 237-240 

5. Benfenati E, Mariani G, Schiavon G, Lodi M, Fanelli R. Diurnal, weekly and seasonal air concentrations of PCDD and PCDF 

in an industrial area. Fresenius Journal Analytical Chemistry 1994; 348: 141-143 

6. Benfenati E, Pastorelli R, Castelli M G, Fanelli R, Carminati A, Farneti A, Lodi M. Studies on the tetrachlorodibenzo-pdioxins 

(TCDD) and tetrachlorodibenzofurans (TCDF) emitted from an urban incinerator. Chemosphere 1986; 15: 557-561 

Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 1992- 

2003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri. 

Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista 

Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute 

of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991). 

Aree di interesse: proteomica in tossicologia: studio di profili d’espressione proteica e loro variazioni 

indotte da composti tossici ambientali in vari comparti biologici allo scopo di definire aspetti 

meccanicistici di rilevanza tossicologica e di caratterizzare i rischi biologici/tossicologici. Particolare 

attenzione è rivolta a molecole quali diossine, estrogeni e cancerogeni ambientali. Farmacogenetica: 

influenza di polimorfismi genetici nelle diverse risposte individuali a composti tossici e cancerogeni. 


1. Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell?osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome 

characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 2007. 

2. Moretti M, Dell'omo M, Villarini M, Pastorelli R, Muzi G, Airoldi L, Pasquini R. Primary DNA damage and 

genetic polymorphisms for CYP1A1, EPHX and GSTM1 in workers at a graphite electrode manufacturing plant. 

BMC Public Health. 2007 7: 270 




4. Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C.Proteome analysis for the 


5. Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic aromatic 

amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 802: 175-181 

6. Vineis P,V eglia F, Anttila S, Benhamou S, Clapper M L, Dolzan V, Ryberg D, Hirvonen A, Kremers P, Le Marchand L, 

Pastorelli R, Rannug A, Romkes M, Schoket B, Strange R C, Garte S, Taioli E. CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms 

and lung cancer: a pooled analysis of gene-gene interactions. Biomarkers 2004; 9: 298-305 

56 


IRFMN 


L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali 

rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori 

tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo 

studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti. 

La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute, 

come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti 

endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito 

dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo 

d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro 

identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste 

sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria 

di massa. 

Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti 

nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse 

prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini). 

La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto 

di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il 

Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata 

su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. 

Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o 

ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori 

biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie 

di prevenzione. 

Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per 

identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni 

sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante, 

perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e 

identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci. 


La mancanza di acido retinoico (topi knock-out per il gene della retinal deidrogenasi 1 

(RALDH1) altera profondamente il profilo proteomico dell’osso, indicando cambiamenti delle 

proteine coinvolte nella condrogenesi ed osteoclastogenesi. 

La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si 

esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di 

proteine di membrana. 

Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi. 

Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD. 

Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa 

suscettibilità alla diossina. 

La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non 

fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo. 

Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una 

popolazione di 15000 soggetti controllo. 

Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone. 

57 


IRFMN 

Identificazione del polimorfismo del gene CYP2C9 come causa di grave risposta avversa alla 

fenitoina. 

Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di 

ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori. 

Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare. 

Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi 

acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data 

mining, fuzzy logic. 

Una nuova metodologia per la caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, 

in situazioni complesse, la fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile. 

Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei 

limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili. 

Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in 

differenti paesi dell’UE. 

Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di 

superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione. 

Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci. 

Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci 

(carico ambientale, bilancio di massa). 

Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine, 

PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana. 

L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero, 

a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato. 

Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe 

d’abuso in campioni ambientali. 


ARPA Veneto 

ASL di Brescia 

CESTEC , Regione Lombardia, Milano 

CNR – IRSA 

CSPO-Firenze 

CSRA-Asti 

Fondazione 'S. Maugeri' 

Fondazione ISI, Torino 

INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione 

Istituto Clinico Humanitas, Milano 


I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana 

Ministero dell'Ambiente 

Politecnico di Milano 

Politecnico di Torino 

Provincia di Vercelli 

Provincia Pordenone 

Università degli Studi di Cagliari 

Università degli Studi di Genova 

Università degli Studi di Napoli "Federico II" 

Università degli Studi di Palermo 

Università degli Studi di Pavia 

58 


IRFMN 

Università degli Studi di Perugia 

Università degli Studi di Roma "La Sapienza" 

Università degli Studi di Torino 

Università dell’Insubria, Varese 


BASF Agricultural Centre, Limburgerhorf, Germania 

Central Science Laboratory, York, UK 

Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca 

Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of 

Pharmacy, Danimarca 

Department of Anatomy and Cell Biology, University of Oulu, Oulu, Finlandia 

Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of 

Pharmacy, Danimarca 

Department of Computer Science and Enginnering, University of Galati, Romania 

Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia 

Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia 

Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, London, UK 

Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlin, 

Germania 

Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia 

Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Spagna 

Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Sahlgrenska University Hospital, 

Goteborg, Svezia 

Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcelona, Spagna 

Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and 

Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania 

Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and 

Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania 

Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio 

Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda 

Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania 

Gruppo Collaborativo sulla Suscettibilità Genetica ai Cancerogeni Ambientali (GSEC), Milano, 

Italia 

Institute of Environmental Medicine. Karolinska Institute, Stockholm, Svezia 

Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria 

Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Wien, Austria 

Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia 

Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria 

Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile 

KnowledgeMiner Software, Berlin, Germania 

In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna 

Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia 

Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania 

Liverpool John Moores University, Liverpool, UK 

National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Ljubljana, Slovenia 

Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA 

National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda 

59 


IRFMN 

Pesticide Safety Directorate, York, UK 

Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria 

School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Irlanda del Nord 

Syngenta Crop Protection AG, Basel, Svizzera 

UFZ Leipzig, Germania 

University of Tartu, Tartu, Estonia 


Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of 

Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of 

Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology 

(Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry 

Central Journal (Emilio Benfenati), Current Computer Aided Drug Design (Emilio Benfenati), 

Advances in Chemoinformatics and Computational Methods (Emilio Benfenati). 


Addiction, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Chemometrics and Intelligent Laboratory 

Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Chemical Biology & Drug Design, Environmental 

Modelling & Software, Environmental Science & Technology, Journal of Chemical Information 

and Modeling, International Journal of Molecular Science, Journal of Hazardous Materials, 

Molecular Diversity, Proteomics, Waste Management. 


CCPF – Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero 

dell'Ambiente) 

IGQ - Commissione Ambiente e Sicurezza 

IGQ Commissione ETS 


NOSE2008. INTERNATIONAL CONFERENCE ON ENVIRONMENTAL ODOUR MONITORING 

and CONTROL. Roma, 6-8 Luglio 2008 

60 


IRFMN 


DIPARTIMENTO 

SETAC Europe, 17th annual meeting, 20-24 Maggio 2007, Porto, Portogallo 

55th American Society for Mass Spectrometry Conference, 3-7 Giugno 2007, Indianapolis, IN, 

USA 

The International Society of Pharmacovigilance. 7 th Annual Meeting. 21-24 Ottobre 2007, 

Bournemouth, UK. 

ASMS sponsored meeting. The Art of Open Air Ionization on Surfaces. November 8 - 9. 

2007.Chemical Heritage Foundation. Philadelphia, PA, USA 

Proteomix, XI Meeting, 29-30 November, 2007, Torino, Italy. 

Workshop of the ATHON EC project, Valencia, Spain, 29 November - 30 December, 2007. 


ACEGAS S.p.A, Trieste 

ASL Mantova 

CSRA 

Associazione Italiana Ricerca sul Cancro 

Comune di Lomello 

Comune di Mazzano e Rezzato 

Consorzio Quadrifoglio S.p.A. 

ECODECO, Pavia 

European Commission (MEBFOOD; SAFEFOODNET; DEMETRA; EUFRAM; 

HERBICBIOREM; BONETOX, ATHON, CASCADE, HAIR, CAESAR, RAINBOW, 

CHEMOMENTUM) 

Ferrero, Alba (Cuneo) 

FIAT Auto S.p.A. 

Fondazione CARIPLO, Milano 

Fondazione Italo Monzino, Milano 

I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana 

Lucart, Cartiera Lucchese S.p.A. Porcari, Lucca 

Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca, Italia 

Ministero della Salute, Italia 

Ministero dell'Ambiente, Italia 

Provincia di Pordenone 

Provincia di Vercelli 

SOGEIVA S.p.A, Varese 

SO.GE.NU.S. S.p.A 

Telethon 

TM.E. S.p.A 

61 


IRFMN 



Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell?osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome 

characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 


Moretti M, Dell'omo M, Villarini M, Pastorelli R, Muzi G, Airoldi L, Pasquini R. 

Primary DNA damage and genetic polymorphisms for CYP1A1, EPHX and GSTM1 in workers at a graphite 

electrode manufacturing plant. BMC Public Health. 2007 7: 270 

Vineis P, Veglia F, Garte S, Malaveille C, Matullo G, Dunning A, Peluso M, Airoldi L, Overvad K, Raaschou- 

Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen JP, Kaaks R, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Crosignani P, Tumino R, 

Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters PH, Lund E, Gonzalez CA, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, 

Navarro C, Quiros JR, Berglund G, Jarvholm B, Day NE, Key TJ, Saracci R, Riboli E, Autrup H. Genetic 

susceptibility according to three metabolic pathways in cancers of the lung and bladder and in myeloid leukemias in 

nonsmokers. Ann Oncol. 2007 Jul;18:1230-42. 

Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, Vigna-Taglianti F, Veglia F, Airoldi L, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, 

Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De- 

Mesquita HB, Peeters PH, Lund E E, Agudo A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros JR, 

Berglund G, Manjer J, Forsberg B, Day NE, Key TJ, Kaaks R, Saracci R, Riboli E. Lung cancers attributable to 

environmental tobacco smoke and air pollution in non-smokers in different European countries: a prospective study. 

Environ Health. 2007 15; 6:7. 

Manuguerra M, Matullo G, Veglia F, Autrup H, Dunning AM, Garte S, Gormally E, Malaveille C, Guarrera S, 

Polidoro S, Saletta F, Peluso M, Airoldi L, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing 

H, Trichopoulos D, Kalandidi A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters PH, Lund 

E, Pera G, Martinez C, Amiano P, Barricarte A, Tormo MJ, Quiros JR, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day NE, 

Allen NE, Saracci R, Kaaks R, Ferrari P, Riboli E, Vineis P. Multi-factor dimensionality reduction applied to a large 

prospective investigation on gene-gene and gene-environment interactions. Carcinogenesis. 2007 28: 414-22. 

Toropov A A, Benfenati E 

SMILES in QSPR/QSAR modeling: Results and perspectives 

Current Drug Discovery Technologies 2007 4 : 77-116 

Benigni R, Netzeva T, Benfenati E, Bossa C, Franke R, Helma C, Hulzebos E, Marchant C, Richard A, Woo Y-T, 

Yang C 

The expanding role of predictive toxicology: An update on the (Q)SAR models for mutagens and carcinogens 

J Environ Sci Heal C 2007 25 : 53-97 

Mandich A, Bottero S, Benfenati E, Cevasco A, Erratico C, Maggioni S, Massari A, Pedemonte F, Viganò L 

In vivo exposure of carp to graded concentrations of bisphenol A 

Gen Comp Endocr 2007 153 : 15-24 

Benfenati E 

The specificity of the QSAR models for regulatory purposes: the example of the DEMETRA project 

SAR QSAR Environ Res 2007 18 : 209-220 

Maran U, Sild S, Mazzatorta P, Casalegno M, Benfenati E, Romberg M 

Grid computing for the estimation of toxicity: Acute toxicity on fathead minnow (Pimephales promelas) 

Lect Notes Comput Sci 2007 4360 : 60-74 

Urbatzka R, van Cauwenberge A, Maggioni S, Viganò L, Mandich A, Benfenati E, Lutz I, Kloas W 

Androgenic and antiandrogenic activities in water and sediment samples from the river Lambro, Italy, detected by 

yeast androgen screen and chemical analyses 

Chemosphere 2007 67 : 1080-1087 

Fratev F, Lo Piparo E, Benfenati E, Mihaylova E 

Toxicity study of allelochemical-like pesticides by combination of 3DQSAR, docking, local binding energy (LBE) 

and GRID approaches 

SAR QSAR Environ Res 2007 18 : 675-692 

62 


IRFMN 


Optimisation of correlation weights of SMILES invariants for modelling oral quail toxicity 

Eur J Med Chem 2007 42 : 606-613 

Kahn I, Maran U, Benfenati E, Netzeva T I, Schultz T W, Cronin M T D 

Comparative quantitative structure-activity-activity relationships for toxicity to Tetrahymena pyriformis and 

Pimephales promelas 

Altern Lab Anim 2007 35 : 15-24 


SMILES as an alternative to the graph in QSAR modelling of bee toxicity 

Comput Biol Chem 2007 31 : 57-60 

Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M 

Environmental and ecological toxicology: Computational risk assessment 

in: Ekins S (Ed.), Computational Toxicology: Risk Assessment for Pharmaceutical and Environmental Chemicals, 

John Wiley & Sons Inc., Hoboken NJ, USA (2007), 625-650 

Benfenati E, Craciun M, Neagu C D 

The use of the DEMETRA models 

in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes, 

Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 303-313 

Benfenati E 

The quality criteria of the DEMETRA models for regulatory purposes: Specificity, general lessons and future 

perspectives 



Amaury N, Benfenati E, Boriani E, Casalegno M, Chana A, Chaudhry Q, Chretien J R, Cotterill J, Lemke F, Piclin 

N, Pintore M, Porcelli C, Price N, Roncaglioni A, Toropov A A 

Results of DEMETRA models 



Benfenati E, Chretien J R, Gini G, Piclin N, Pintore M, Roncaglioni A 

Validation of the models 



Amaury N, Benfenati E, Bumbaru S, Chana A, Craciun M, Chretien J R, Gini G, Guo G, Lemke F, Minzu V, 

Mueller J A, Neagu C D, Pintore M, Stroia S A, Trundle P 

Hybrid systems 



Benfenati E, Casalegno M, Cotterill J, Price N, Spreafico M, Toropov A A 

Characterization of chemical structures 



Benfenati E, Boriani E, Craciun M, Malazizi L, Neagu C D, Roncaglioni A 

Databases for pesticide ecotoxicity 



Benfenati E, Clook M, Friday S, Hart A 

QSARs for regulatory purposes: the case for pesticide authorization 



63 


IRFMN 

Lo Piparo E, Mazzatorta P, Benfenati E Computational methods to study properties of allelochemicals and modelling 

of molecular interactions in allelopathy in: Roshchina V V, Narwal S S (Eds.), Plant Cell Diagnostics - Images, 

Biophysical and Biochemical Processes in Allelopathy, Science Publishers, Enfield NH, USA (2007), 169-183 

Pomati F, Cotsapas C, Castiglioni S, Zuccato E, Calamari D. Gene expression profiles in zebrafish (danio rerio) liver 

cells exposed to a mixture of pharmaceuticals at environmentally relevant concentrations. Chemosphere 2007, 70: 65- 

73. 

Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Detecting illicit drugs and metabolites in wastewater 

using high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Spctroscopy Europe 2007, 19 (4): 11-13. 

Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) 

in food by HPLC/MS/MS. Rapid Commun Mass Spectrom 2007, 21: 1998-2002. 

Berrie C P, Iurisci C, Piccolo E, Bagnati R, Corda D. Analysis of phosphoinositides and their aqueous metabolites. 

Methods Enzymol 2007; 434 : 187-231. 

Carubelli G, Fanelli R, Mariani G, Nichetti S, Crosa G, Calamari D, Fattore E. PCB contamination in farmed and 

wild sea bass (Dicentrarchus labrax L.) from a coastal wetland area in central Italy. Chemosphere 2007 ; 68 : 1630- 

1635. 



Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. I farmaci: inquinanti ambientali ubiquitari. Quaderni acp 2007. 14(5): 

203-206. 

Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, Bagnati R. Inquinamento da farmaci: le evidenze (parte I). Ricerca & Pratica 

2007; 23 (134): 67-73. 

Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, Bagnati R. Inquinamento da farmaci: la regolamentazione e gli interventi (parte 

II). Ricerca & Pratica 2007; 23 (135): 113-118. 

E. Fattore, E. Davoli. La qualità dell'ambiente e le problematiche tossicologiche relative alle emissioni di 

microinquinanti organici In: Recupero di energia e materia da rifiuti solidi: i processi, le tecnologie, le esperienze, le 

norme. AMRA, Napoli, 2007; 299-311 

E. Davoli, G. Bianchi, A. Colombo, M. Lodi, R. Marras, G. Rotella, V. Senese, E. Benfenati. Studi ambientali sui 

livelli di microinquinanti per e post insediamento di impianti di termovalorizzazione. Nuova Gea- Quaderni 

Ambiente 2007 ; 2 : 106-120 

ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL 


Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes, Elsevier 

Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 1-510. 

64 


IRFMN 


Laboratorio di Tossicologia Molecolare 

Proteomica in Tossicologia 

Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici 

ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere 

due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da 

interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali 

e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano 

l'effetto tossico. Modificazioni qualitative e quantitative del proteoma in risposta a esposizione a 

composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche, sono analizzate anche 

nell’uomo e focalizzate su plasma e urine. L’analisi del proteoma prevede la separazione delle 

proteine mediante elettroforesi bidimensionale (2-DE), e la loro identificazione mediante 

spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS, LC-ESI-MS/MS) accoppiata all’uso di banche dati. 

In alternativa alla 2-DE, le miscele di peptidi ottenuti dopo digestione con proteasi specifiche 

vengono separati mediante cromatografia liquida bidimensionale. 

Epidemiologia Molecolare 

L'attività del laboratorio è focalizzata sulla misura degli indicatori biologici usati per 

determinare l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la 

formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I 

livelli di addotti sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per 

enzimi coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato 

sull'analisi dei polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione –mediante la 

reazione a catena della polimerasi– di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame. 

L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni 

ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire 

dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi 

metabolici in popolazioni di controllo. 

Farmacogenetica 

Lo studio del genoma umano ha stabilito che buona parte della variabilità individuale nella 

risposta alle terapie farmacologiche è determinata geneticamente. L’attività del laboratorio in 

questo campo è focalizzata sull’analisi dei polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo di 

alcuni farmaci, allo scopo di ottenere informazioni utili per determinare la corretta dose 

terapeutica o per prevenire reazioni avverse gravi. 

Laboratorio di Biochimica Analitica 

Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di 

massa 

Il laboratorio è impegnato nella messa a punto di diverse tecniche analitiche e strumentali per 

l’identificazione e la caratterizzazione strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. 

Questa attività è mirata principalmente a 1) caratterizzare le diverse isoforme di proteine che 

risultano significativamente modificate in studi di proteomica differenziale dopo elettroforesi 

bidimensionale, 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi 

biomarker di interesse fisiopatologico o tossicologico, 3) identificare e caratterizzare prodotti 

endogeni di degradazione proteica, 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta 

65 


IRFMN 

a determinati stimoli, 5) isolare in modo altamente selettivo (mediante microtecniche di 

immunoaffinità) proteine di particolare interesse biomedico e identificare le loro eventuali 

modificazioni post-traduzionali mediante spettrometria di massa (LC-MS/MS). 

Tra i progetti in corso vi è lo studio della degradazione di proteine esogene in cellule tubulari 

renali in relazione ai meccanismi di presentazione antigenica, l’identificazione della proteasi 

responsabile del taglio anomalo del von Willebrand factor in pazienti con porpora trombotica 

trombocitopenica, e lo studio del secretoma di cellule tumorali in vitro per identificare fattori 

che agiscono sulle cellule immunitarie. 

Sviluppo metodologico in proteomica 

Il laboratorio è attivo nell’ottimizzazione delle tecniche per la proteomica, sia quelle in 

spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS e LC-ESI-MS/MS), che quelle che riguardano la 

preparazione del campione (es. purificazione e arricchimento di proteine poco abbondanti) e la 

caratterizzazione di modificazioni post-traduzionali. 

Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente 

Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di 

contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione 

esposta 

Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di 

inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di 

inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS, 

LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti 

includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività 

endocrina, inquinanti industriali, etc. 

Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti 

Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, reperendo le informazioni da 

letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli 

predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati, 

quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori 

e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si 

sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, 

classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura 

organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida 

OECD. 

Analisi del rischio associato agli inquinanti 

Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente, 

associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione 

del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel 

contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle 

analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a 

un costrutto organico e articolato. 

Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e 

Ambientale) 

Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio 

riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche, 

sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e 

66 


IRFMN 

dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e 

quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa, 

in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB). 

Laboratorio di Spettrometria di Massa 

Inquinamento da particolato 

Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia 

acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non 

solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono 

sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare 

sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni 

ambientali. 

Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale 

Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche 

problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla 

spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed 

ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata 

per effettuare monitoraggi. 

Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo 

Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla 

popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla 

formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse 

sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla 

formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle 

diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie 

analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie 

chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa 

principale della molestia olfattiva. 

Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione 

Contaminanti chimici negli alimenti 

Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore a PCB e diossine. In 

particolare, è stato misurato il contenuto di PCB in alcune classi di alimenti in differenti nazioni, 

per stimare le differenze nell’esposizione del consumatore europeo. Altri studi hanno misurato 

la contaminazione di PCB e diossine in alimenti provenienti da aree geografiche italiane a 

rischio particolare. Sono inoltre in corso studi su altri contaminanti alimentari emergenti. 

Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente 

I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente 

in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi e di 

depuratori di acque di scarico urbane sul territorio nazionale, allo scopo di meglio definire il 

problema e studiare i rischi correlati. I rischi per l'uomo e per l'ambiente vengono valutati 

studiando l'attività tossica dei farmaci, alle concentrazioni ambientali, su sistemi sperimentali di 

colture di cellule umane e di zebra fish. Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di 

antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali. 

Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle 

acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione 

67 


IRFMN 

afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello 

stimato mediante metodi ufficialiMetodi agronomici e inquinanti emergenti 

Sono state poste le basi di un progetto sullo sviluppo di nuove tecnologie per la valutazione 

della sicurezza d’uso delle piante da OGM in alimentazione. Il progetto prevede l’impiego di 

tecniche alternative per rilevare potenziali modificazioni indotte in sistemi viventi dagli alimenti 

OGM. 

Attività regolatorie 

E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della 

Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea. 

Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali 

Esposizione a inquinanti ambientali 

Le attività di ricerca riguardano la misura quantitativa dei livelli di contaminazione in matrici 

ambientali, la valutazione dell’esposizione umana agli inquinanti, e la stima del rischio 

tossicologico per l’uomo e l’ambiente. Progetti specifici riguardano: 

stima del rischio tossicologico causato dall’esposizione ad inquinanti atmosferici emessi da 

sorgenti locali quali discariche o inceneritori. 

Analisi di inquinanti organici persistenti quali: diossine e furani polibromurati, acido 

perfluorottanoico e perfluottano sulfonato nel pesce selavatico ed allevato proveniente da 

diverse aree del mediterraneo. I dati ottenuti verranno quindi utilizzati per la stima 

dell’esposizione e del rischio per la popolazione generale italiana derivante dal consumo di 

pesce. 

Sviluppo di metodologie per la valutazione dell’esposizione 

E’ in corso lo sviluppo di nuove metodologie per la valutazione dell’esposizione umana, 

applicando approcci probabilistici all’analisi di casi reali di contaminazione. Attualmente si sta 

studiando il caso dell’esposizione a diossina della popolazione di Seveso attraverso la 

contaminazione del suolo. 

Valutazione di dati tossicologici 

Dati tossicologici ottenuti da studi sub-cronici in vivo su ratti esposti a singoli congeneri di 

PCB, vengono utilizzati per studiare in dettaglio la relazione dose-risposta, e l’applicabilità del 

concetto di “benchmark dose” in relazione ai diversi “endpoints” tossicologici. 

Unità di Strumentazione Analitica 

Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di 

interesse biologico e ambientale. 

I metodi vengono sviluppati principalmente usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la 

cromatografia liquida o la gas cromatografia accoppiate alla spettrometria di massa (LC-ESI- 

MS/MS, GC-MS). Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni, farmaci, 

droghe, pesticidi e altri contaminanti ambientali (PCB, idrossi-PCB, composti perfluorurati). 

68 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE 

PERSONALE 


Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative 


Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. 

Unità Meccanismi di Morte Cellulare e Neuroprotezione 

Capo Unità 

Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol 

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso 


Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Malattie Neurologiche 


Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci 


Silvio CACCIA, Dr.Farm. 

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare 


Caterina BENDOTTI, Dr.Farm. 

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento 


Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol 

Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo: 

Capo Unità 

Mirjana CARLI, PhD 

Laboratorio di Neurologia Sperimentale 


Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica 


Ugo LUCCA, MSc 

Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale 

Capo Unità 

Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. 

69 


IRFMN 

Unità di Epidemiologia Geriatrica 

Capo Unità 

Unità di Farmacologia Geriatrica 

Capo Unità 

Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol. 

Emma RIVA, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale 


Luigi CERVO, PhD 

Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano 


Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir. 

70 


IRFMN 

CURRICULA 

Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano.nel 1985. Dal 1986 al 1988 

è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora 

(USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia 

dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e 

dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e 

biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di 

Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro diverse commissioni 

europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente fa parte 

del gruppo di coordinamento del Network d’Eccellenza Europeo “Neuroprion”. E’ Presidente 

dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European 

Accademy of Science. E' autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra 

review e capitoli di libri. 


• Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein 

fragment. Nature 362: 543-546 (1993) 

• Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related 

encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996) 

• Forloni, G., Bertani, I. Calella, AM., Thaler, F.Invernizzi. R. Alpha-synuclein and Parkinson's disease selective 

neurodegeneration effect of alpha synuclein fragment on dopaminergic neurons in vitro. Ann. Neurol. 47: 632-640 

(2000) 

• Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, 

MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines 

affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002) 

• Pesaresi M, Lovati C, Bertora P, Mailland E, Galimberti D, Scarpini E, Quadri P, Forloni G, Mariani C. Plasma levels of 

beta-amyloid (1-42) in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.Neurobiol Aging. 2006, 27:904-5. 

• Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. 

Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Sträussler- 

Scheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007) 

Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 

presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di 

Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di 

Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per 

l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. 

E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R & 

D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences ed è revisore di numerose riviste nazionali e 

internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia 

descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e 

della sclerosi laterale amiotrofica. 


• Leone, MA. Solari, A.,Beghi, E. for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect longterm 

remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229 

• Millul, A., E. Beghi, G. Logroscino, A. Micheli, E. Vitelli, A. Zardi, for the “Registro Lombardo SLA”(SLALOM). 

Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population-based registry. Neuroepidemiology 2005; 25: 114- 

119. 

• Tonini, C., E. Beghi, A.T. Berg, G. Bogliun, L. Giordano, R.W. Newton, A. Tetto, E. Vitelli, D. Vitezic, S. Wiebe. 

Predictors of epilepsy surgery outcome: a meta-anaysis. Epilepsy Res 2004; 62: 75-87. 

• Van den Broek, M., and Beghi E., for the RESt-1 Group. Morbidity in patients with epilepsy: type and complications. A 

European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 71-76. 

• Van den Broek, M. and Beghi E. for the RESt-1 Group. Accidents in patients with epilepsy: type and complications. A 

European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 667-672. 

• Musico, M., E. Beghi, A. Solari, F. Viani for the First Seizure Trial Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure 

does not improve the prognosis of epilepsy. Neurology 1997; 49: 991-998 

71 


IRFMN 

Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata 

ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il 

1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile 

dell’Unità di Neurobiologia Molecolare Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio 

dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare. Dal 2002 è membro 

dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry. Nel 2003-2007 è stata membro delle commissioni 

ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti 

affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005 è membro del consiglio direttivo della Società Italiana di 

Neuroscienze. Dal 2006 è membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” 

inglese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial 

ALS:from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche 

internazionali. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peer-review e relatrice di 

numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali. 


• Sau D, De Biasi S, Vitellaro-Zuccarello L, Riso P, Guarnieri S, Porrini M, Simeoni S, Crippa V, Onesto E, Palazzolo I, 

Rusmini P, Bolzoni E, Bendotti C, Poletti A. Mutation of SOD1 in ALS: a gain of a loss of function. Hum Mol Genet. 

16(13):1604-18, 2007. 

• Massignan T, Casoni F, Basso M, Stefanazzi P, Biasini E, Tortarolo M, Salmona M, Gianazza E, Bendotti C, Bonetto V. 

Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1 mouse. Biochem 

Biophys Res Commun. 353(3):719-25, 2007 

• Peviani M, Cheroni C, Troglio F, Quarto M, Pelicci G, Bendotti C. Lack of changes in the PI3K/AKT survival pathway 

in the spinal cord motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis.Mol Cell Neurosci. 34:592- 

602, 2007 

• Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):267- 

73, 2006 

• Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi S., Monti C. and Bendotti C. Accumulation of human SOD1 and 

ubiquitinated deposits in the spinal cord of SOD1G93A mice during motor neuron disease progression correlates with a 

decrease of proteasome. Neurobiol. Disease. 18: 509-522, 2005 

• Bendotti C and MT Carri. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004 

• Bendotti C., Tortarolo M., Suchak S.K., Calvaresi N., Carvelli L., Bastone A., Rizzi M., Rattray M. and Mennini T. 

Transgenic SOD1 G93A mice develop reduced GLT-1 in spinal cord without alterations in cerebrospinal fluid glutamate 

levels. J. Neurochem.,79, 737-746, 2001 

• Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with 

ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999. 

Silvio Caccia. Laurea in Farmacia, Università di Milano. Diploma di Perito Chimico Industriale, Istituto 

Tecnico Lorenzo Cobianchi (NO). 

Dal 1971 al 1973 borsista presso il Laboratorio di Farmacologia Generale dell’Istituto Mario Negri e 

nello stesso periodo ha frequentato il "Corso per Tecnici di Ricerca Biochimica". Nel 1975 è entrato a far 

parte dello staff permanente dell'Istituto Mario Negri di Milano, diventando poi responsabile dell’Unità di 

Farmacocinetica. Dal 1988 è responsabile del Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci, svolgendo 

attività di ricerca in campo farmacologico con particolare riferimento alla farmacocinetica e al 

metabolismo dei farmaci psicotropi, sia a livello sperimentale che clinico. 

Ha fatto parte, in qualità di esperto, dei team scientifici per la valutazione dei dossier registrativi per 

l’autorizzazione al commercio dei farmaci sottoposti all’autorità regolatoria europea e nazionale. 

E' autore di oltre 200 pubblicazioni scientifiche, includendo rassegne e capitoli di libri. 

Principali Pubblicazioni 

• Caccia S. N-dealkylation of arylpiperazine derivatives: disposition and metabolism of the 1-aryl-piperazines formed. 

Curr Drug Metab 2007 ; 8 : 612-622. 

• Caccia S. Main active components of St. John's Wort (Hypericum Perforatum) extracts: current analytical procedures for 

pharmacokinetics and concentration-response studies. Curr Pharm Anal 2006; 2: 59-68. 

• Caccia S. Antidepressant-like components of Hypericum perforatum extracts: An overview of their pharmacokinetics 

and metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6: 531-543 

• Caccia S. Metabolism of the newest antidepressants: Comparisons with related predecessors IDrugs 2004; 7: 143-150. 

• Caccia S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics. Pharmacological implications. Clin Pharmacokinet 

2000; 38: 39. 

• Caccia S. Metabolism of the newer antidepressants. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic 

implications. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 281-302. 

72 


IRFMN 

Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University, 

Milton Keynes, U.K.. Dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 

1978 ed 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il 

Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “Mario Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca 

Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento 

di Psichiatria dell'Università di Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la 

Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato 

nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, dopamina, noradrenalina e glutammato nei 

fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali 

l’ansia e la depressione e il dolore (sia acuto che cronico). Autore e coautore di molte pubblicazioni 

scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore 

scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. 


• Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats: 

involvement of D 3 and D 2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159 

• Cervo L, Cocco A, Carnovali F. Effects on cocaine and food self-administration of (+)-HA-966, a partial agonist at the 

glycine/NMDA modulatory. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 124-131 

• Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L.A single high dose of cocaine induces behavioural 

sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci. 2004, 20:2833-7. 

• Cervo L, Mennini T, Rozio M, Ekalle-Soppo CB, Canetta A, Burbassi S, Guiso G, Pirona L, Riva A, Morazzoni P, 

Caccia S, Gobbi M. Potential antidepressant properties of IDN 5491 (hyperforin-trimethoxybenzoate), a semisynthetic 

ester of hyperforin. Eur Neuropsychopharmacol. 2005, 15:211-8. 

• Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi RW. 

Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of 

depression. J Neurosci. 2005 Sep 7;25(36):8165-72. 

• Cervo L, Burbassi S, Colovic M, Caccia S. Selective antagonist at D3 receptors, but not non-selective partial agonists, 

influences the expression of cocaine-induced conditioned place preference in free-feeding rats. Pharmacol Biochem 

Behav. 2005, 82:727-34. 

• Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaineseeking 

behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007, 10:167-81.. 

• Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 

5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan hydroxylase-2 activity. J 

Neurochem. 2007, 103:1111-20.. 

Maria Grazia De Simoni got the Doctoral Degree in Biological Sciences in 1977 at the University of 

Milano, Italy, 110/110 summa cum laude. 1981: Research Specialist in Pharmacology (PhD), Mario 

Negri Institute, Milan, Italy. 1981-1982: European Community fellowship for "Advanced Professional 

Training", INSERM U 171, Universitè Claude Bernard, Lyon, France. Working experience:1987-1997: 

Chief of the Neurochemistry Unit, Mario Negri Institute, Milano; 1998-present: Chief of the Laboratory 

of Inflammation and Nervous System Diseases, Mario Negri Institute. Scientific interests: pathogenesis 

of cerebral ischemia/reperfusion and traumatic brain injury; the inflammatory response as target of 

therapeutic strategies; the protective mechanisms of stem cells. She is Associate Editor of Stroke and 

member of the board of “Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale” (AIRIC). 


• De Simoni MG, Storini C, Barba M, Catapano L, Arabia AM, Rossi E, Bergamaschini L. Neuroprotection by 

complement (C1)-inhibitor in mouse transient brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 23: 232-239, 2003. 

• De Simoni M G, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Echart C, Bergamaschini L. The powerful neuroprotective action of 

C1-inhibitor on brain ischemia-reperfusion injury does not require C1q. Am J Pathol., 164: 1857-1863, 2004. 

• Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C and De Simoni MG. 

Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a 

mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 24: 4181-4186, 2004 

• Troglio F, Echart C, Gobbi A, Pawson T, Pelicci PG, De Simoni MG & Pelicci G. The neuron-specific Rai (Shc C) 

adaptor regulates the PI3K-Akt pathway in vivo and protects against cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A 

101(43): 15476-15481, 2004. 

• Storini C, Bergamaschini L, Gesuete R, Rossi E, Maiocchi D, De Simoni MG. Selective inhibition of plasma kallikrein 

protects brain from reperfusion injury. JPET 318: 849-854, 2006 

• Capone C, Fabrizi C, Piovesan P, Principato MC, Marzorati C, Ghirardi O, Fumagalli L, Carminati P and De Simoni 

MG. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window, 

Neuropsychopharmacology, 32: 1302-1311, 2007 

• Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati 

E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic 

microenvironment. PLoS ONE 2 e373, 2007. 

73 


IRFMN 

Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia 

dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del 

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso 

l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo 

studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie 

psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i 

principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi 

intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il gruppo di 

Invernizzi ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della 

noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo 

d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti 

nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica 

corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della 

neurochimica. Autore e co-autore di più di 60 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di 

Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia. 


• Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional 

performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl) published 

online. 

• Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 

5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan 

hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120 

• Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of 

5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo 

electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535 

• Carli M, Baviera M, Invernizzi RW, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the 

medial prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in 

rats Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767 

• Calcagno E, Carli M, Invernizzi RW The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT prevents prefrontocortical glutamate 

and serotonin release in response to blockade of cortical NMDA receptors J Neurochem 2006; 96: 853-860 

• Greco B, Invernizzi RW, Carli M Phencyclidine-induced impairment in attention and response control depends on the 

background genotype of mice: reversal by the mGLU2/3 receptor agonist, LY379268 Psychopharmacology (Berl) 2005; 

179: 68-76 

• Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi RW 

Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of 

depression J Neurosci 2005; 25: 8165-81 

Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso 

l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile 

dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile 

del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano 

l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie 

neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico 

e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti antidemenza 

e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi 

osservazionali). 


• Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine 

treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732 

• Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s 

disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49. 

• Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease. 

Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856. 

• Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and 

safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708. 

• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B- 

12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122. 

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of 

Medicine 2006; 355: 1390. 

74 


IRFMN 

Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. 

Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 

1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing 

Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, 

ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia 

della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance. 

Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi 

per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle 

istituzioni geriatriche. Epidemiologia e programmazione dei servizi sul territorio. Metodologia 

dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per 

l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® 

Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 

2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. 


• Nobili A, Tettamanti M, Frattura L, et al. Drug use in the elderly in Italy. Ann Pharmacother 1997; 31:416-422. 

• Nobili A, Gebru F, Rossetti A, et al. Doctorline a private toll-free telephone medical information service. Ann 

Pharmacother 1998; 32:120-5. 

• Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and 

problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82. 

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Low level of B vitamins and the risk of cognitive and functional decline in the 

very-old: results from the Monzino 80-Plus Study. Neurobiol Aging 2004; 25: 31. 

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol 

2006; 63: 154-155. 

• Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the 

very old: The Monzino 80-plus study J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 

Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in 

Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato 

all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli 

sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e 

all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari 

coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli 

sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole 

infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è 

inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. 

Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di 

Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di Epilepsy Currents e 

Neuroscience e Editore Associato per i modelli sperimentali di Epilepsia. E’ a capo della Commission on 

Neurobiology della International League Against Epilepsy che si occupa dello sviluppo della ricerca 

translazionale nell’epilessia. 


• Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced 

seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57, 804 

• Dube’ C., Vezzani A., Behrens M., Bartfai T., Baram TZ. (2005) Interleukin-1beta contributes to the generation of 

experimental febrile seizures. Ann Neurol, 57,152. 

• Richichi C, E-J. D. Lin, D. Stefanin, D. Colella, T. Ravizza,G. Grignaschi, G. Sperk, M. J. During and A. Vezzani “ 

Anticonvulsant and antiepileptogenic effects mediated by adeno-associated virus vector neuropeptide Y expression in the 

rat hippocampus” (2004) J Neurosci, 24,3051 

• Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin 

R, Vezzani A.“Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance” 

(2002) J Neurosci, 22, 5833 

• Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., 

Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. (2000) "Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon 

intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 11534. 

75 


IRFMN 

Tiziana Borsello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e ha conseguito un PhD in Neuroscienze 

presso la Facoltà di Medicina nel 1994. Ha poi passato un periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands 

Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship . Dal 1997 al 1999 è stata una 

ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è Premier 

Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 diventa capo laboratorio presso lo stesso Istituto. 

Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri. Nel 

2005 vince il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Nel 2007 

diventa capo Unità nel laboratorio di Biologia Delle Malattie Neurodegenerative. I suoi interessi di ricerca sono 

focalizzati sui meccanismi di morte neuronale e sulla neuroprotezione. In particolare lo studio ha la finalità di capire 

quali molecole chiave regolano i diversi pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche diverse del 

sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative 

croniche come l’Alzheimer) per poter interferire con questi nella maniera più specifica possibile ed ottenere 

neuroprotezione. 


• Repici M, Centeno C, Tomasi S, Forloni G, Bonny C, Vercelli A, Borsello T. Time-Course Of C-Jun N-Terminal Kinase 

Activation After Cerebral Ischemia And Effect Of D-Jnki1 On C-Jun And Caspase-3 Activation. Neuroscience. 2007 

• Borsello T., Centeno C., Riederer IM, Haeflinger JA and Riedere BM. Phosphorylation-dependent dimerization and 

subcellular localization of islet-brain 1/c-Jun N-terminal kinase-interacting protein 1. J Neurosci Res. 2007, 85:3632-41. 

• Borsello T “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa Humana Press, USA, 

Methods in Molecular Biology, June 2007 

• Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With 

Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8. 

• Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 

2007, 13, 1875-1886 

• Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. 

and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 

2007, 14: 240-253. 

• Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 

239-44 

• Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c- 

Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6 

Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio 

di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) 

diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei 

processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di 

Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. 

La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi 

quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della 

serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici 

coinvolti nei processi cognitivi. 


• Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial 

prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats 

• Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767 

• Greco B, Carli M Reduced attention and increased impulsivity in mice lacking NPY Y2 receptors: Relation to anxiolyticlike 

phenotype Behav Brain Res 2006; 169: 325-334 

• Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C The serotonin 5-HT2A receptors antagonist MI00907 prevents impairment 

in attentional performance by NMDA receptor blockade in the rat prefrontal cortex Neuropsychopharmacology 2004; 

29: 1637-1647 

• Balducci C, Nurra M, Pietropoli A, Samanin R, Carli M Reversal of visual attention dysfunction after AMPA lesions of 

the nucleus basalis magnocellularis (NBM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5-HT(1A) receptor 

antagonist WAY 100635 Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 28-36 

• Carli M, Balducci C, Samanin R. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe ameliorates the impairment of 

spatial learning caused by intrahippocampal 7-chloro-kynurenic acid in naive and pretrained rats Psychopharmacology 

(Berl) 2000; 158: 39-47 

• Carli M, Samanin R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT reduces rats' accuracy of attentional performance and 

enhances impulsive responding in a five-choice serial reaction time task: Role of presynaptic 5-HT1A receptors 

Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 259-268 

76 


IRFMN 

Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso 

della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale 

nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale e dal 2002 è 

capo dell’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale. 

Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica alla salute 

mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica 

in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione con particolare attenzione all’utilizzo dei 

servizi residenziali per pazienti gravi, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici, dell’efficacia 

degli interventi psicosociali, al monitoraggio dei suicidi e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ 

ora attiva sul tema della partecipazione e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei 

servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. 

Membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia e dell’Ufficio di 

Presidenza della World Association for Psychosocial Rehabilitation Mondiale. Svolge attività di referee per 

Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per l’European Journal of Public Health. 


• Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. 

• Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health 

of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 719-725. 

• Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186: 542-543. 

• Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and 

public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66: 750-755. 

• D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential 

facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38: 619-628. 

• D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric 

hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49: 27-3 

Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il 

dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). 

Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, 

Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano; 

Cardiac Fellow, St Thomas' Hospital, London, UK Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi, 

funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; disturbi comportamentali nei pazienti con demenza; 

Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; cure palliative, il malato oncologico 

terminale. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario 

Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN); 

Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT 

(Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison. 


• Tettamanti M, Garrì MT, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and risk of cognitive and functional deficits in the very 

old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006;25:502-508 

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 

2006;63:154-155 

• Nobili A, Riva E, Tettamanti M, Lucca U, Liscio MR, Petrucci B, Salvini Porro G. The effect of a structured intervention 

on caregivers of patients with dementia. Results of a Randomized Controlled Study. Alzheimer Dis and Associated 

Disorders 2004;18:75-82 

• Il malato terminale oncologico. Esperienze dall’hospice. Ed. Emma Riva. Il pensiero Scientifico, 2001 

• Riva E, Tettamanti M, Gallini C. Il ruolo del medico di medicina generale nella gestione dei malati terminali oncologici. 

Indagine svolta tra i medici di medicina generale in Friuli Venezia Giulia. Ricerca & Pratica 2001 

• Riva E, Nobili A, Trecate F. Per un impiego "ragionato" dei neurolettici, per la gestione dei disturbi del comportamento 

in corso di Malattia di Alzheimer. Rec Prog Med 1998;89:598-603 

• 

Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è 

specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 

1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di 

Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore 

77 


IRFMN 

Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in 

Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per 

la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del 

protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in 

particolare nel campo delle demenze, compresa la gestione dei dati; studi di fase I, II, III e osservazionali 

a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di 

rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; 

trattamento di pazienti terminali. 


• Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine 

treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732. 

• Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer's 

disease: A prospective study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:45-49 

• Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B- 

12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122 

• Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 

2006; 63:154-155 

• Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 

• Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in 

the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 


Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dieci Laboratori, le attività di ricerca riguardano 

lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi 

biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste 

attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili 

esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano la farmacocinetica, l'informazione 

sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente 

una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei 

meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie 

neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o 

psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di 

ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze 

d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi 

epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione 

dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione 

delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare 

risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse 

tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso. 


In modelli cellulari in vitro è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire 

l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di β 

amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer. 

78 


IRFMN 

In modelli animali geneticamente modificati che sovraesprimono la proteina precursore 

dell’amiloide (APP) in forma mutata c’è un deficit cognitivo associato a un’alterazione della 

funzione glutamatergica indipendente dalla presenza di depositi cerebrali di β amiloide. 

In modelli cellulari in vitro la presenza di mutazioni associate al Morbo di Parkinson non 

influenza la capacità neuroprotettiva della proteina α sinucleina, dimostrando che queste 

mutazioni influiscono più sullo stato di aggregazione della proteina che sul suo effetto 

fisiologico 

I modelli animali geneticamente modificati che esprimono una forma mutata della proteina 

prion associata al CJD sono state evidenziate alcune alterazioni comportamentali riconducibili 

al fenotipo clinico nell’uomo portatore della stessa mutazione. 

In uno studio epidemiologico è stato messo in luce come alcuni parametri plasmatici (IGF, IL-6) 

abbiano un andamento età dipendente fino ai 90 anni poi oltre quella età assumano valori non 

più proporzionali all’età 

In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), i sintomi 

depressivi erano comuni prima dell’esordio della demenza. Il rischio di sviluppare una demenza 

associato alla depressione però, se presente, sembrerebbe di modesta entità. 

Nello stesso studio di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), camminare 

un’ora o più al giorno è risultato essere associato a una riduzione di quasi il 40% del rischio di 

sviluppare demenza. 

In una popolazione rurale di ultra75enni, il numero di soggetti senza alcuna disabilità è 

all’incirca equivalente a quello di chi ha sola disabilità strumentale e a quello di soffre anche di 

disabilità (anche minima) nelle attività di base. Questi ultimi sono più anziani e hanno un 

numero più alto di patologie, di visite dallo specialista (ma non ospedalizzazioni o visite dal 

medico di base) e di assistenza a pagamento (il doppio rispetto a chi ha solo disabilità lieve e 10 

volte di più rispetto a chi è senza disabilità). 

In una popolazione ambulatoriale di anziani (60+) cognitivamente normali o affetti da un “Mild 

Cognitive Impairment” seguita prospetticamente, gli individui che alla visita basale avevano 

delle concentrazioni plasmatiche elevate di omocisteina mostravano un aumento di circa tre 

volte del rischio di sviluppare una demenza nei successivi 3-4 anni. 

Circa un anziano (65-84 anni) su 10 è risultato essere anemico e, nella gran parte dei casi, si 

trattava di un’anemia di grado lieve. In questa fascia di età le concentrazioni di emoglobina 

diminuiscono e la prevalenza dell’anemia lieve aumenta con l’avanzare dell’età. L’anemia lieve, 

anche dopo aver tenuto conto di eventuali variabili confondenti, era associata a eventi clinici 

rilevanti quali un rischio maggiore di ospedalizzazione e morte. 

Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49% 

tradizionale e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due 

contemporaneamente e l’1% tre. 

Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad associazioni 

di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne). 

79 


IRFMN 

I pazienti con ricovero molto breve (mediamente di 4 giorni) in SPDC rappresentano una 

popolazione eterogenea e non sempre clinicamente grave; un ricovero molto breve produce un 

miglioramento incerto o modesto nella maggior parte dei casi, e alla dimissione molti pazienti 

presentano sintomi rilevanti. 

Rispetto al sussidio economico erogato dai Centri Psicosociali di Milano sulla base del Fondo Sociale del 

Comune, il 53% degli utenti lo ritiene molto utile, il 28% abbastanza utile, il 19% insufficiente e l’1% 

inutile. L’utilizzo del Fondo Sociale da parte dei CPS appare rivolto ad una popolazione bisognosa e alta 

utilizzatrice del servizio, ma non bene integrato in un progetto di cura complessivo, e spesso rispondente 

a condizioni di povertà non risolvibili, più che al superamento di momenti di emergenza o alla 

realizzazione di un progetto riabilitativo o di cambiamento delle condizioni di vita. 

I tassi di suicidio nei bambini di 10-14 anni di entrambi i sessi sono rimasti stabili tra il 1972 e il 2001; 

negli adolescenti maschi tra i 15 e i 19 anni i suicidi sono aumentati, e nelle femmine sono diminuiti, in 

entrambi i casi in modo statisticamente significativo. I tassi nei maschi adolescenti erano 35 su un milione 

nel 1972 e 38 su un milione nel 2001, con un picco fino a 55 suicidi su un milione nel 1996, e nelle 

femmine erano 25 su un milione nel 1972 e 38 nel 2001. Il rapporto tra maschi e femmine 15-19 anni è 

stato 1 nel 1974 ma è poi salito fino a 4.6 nel 1994. 

La perdita della capacità di deambulare e ricorso alla gastrostomia percutanea e alla ventilazione 

assistita non invasiva sono indicatori di out come della SLA da utilizzare in indagine epidemiologiche 

e trial terapeutici. 

In epilessia la prognosi a lungo termine delle crisi è sovrapponibile nei casi trattati 

immediatamente e nei casi trattati in occasione della ricorrenza. Ciò conferma la necessità di 

iniziare il trattamento antiepilettico dopo la prima crisi solo in casi particolari. Anche i bambini 

trattati con un terzo farmaco non hanno presentato una diversa probabilità di remissione rispetto 

ai bambini che hanno continuato il trattamento con i farmaci già assegnati. Ciò suggerisce che 

una condizione di farmacoresistenza nell’epilessia può essere già definita dopo il fallimento di 

due farmaci. 

La distonia focale dell’adulto è una malattia rara correlata all’età nella popolazione generale 

adulta. Il blefarospasmo rappresenta la forma più frequente. 

Nei motoneuroni dei topi con SOD1 mutata si evidenzia una disfunzione del proteasoma che 

potrebbe contribuire alla formazione di aggregati proteici intracellulari. Inoltre la 

caratterizzazione proteomica degli aggregati proteici ha evidenziato la presenza di una serie di 

proteine ossidate che indicano un possibile legame tra lo stress ossidativo e i meccanismi di 

aggregazione nella patogenesi della SLA. 

L’analisi proteomica delle cellule del sangue di pazienti SLA ha messo in evidenza delle 

variazioni di alcune proteine che risultano alterate anche nel midollo spinale dei topi transgenici, 

modello di SLA, prima dell’esordio dei sintomi . Queste proteine risultano quindi dei potenziali 

candidati come biomarcatori per una diagnosi precoce della malattia e utili per identificarne i 

meccanismi patogenetici. 

La nostra ricerca ha contribuito a dimostrare che specifici recettori di peptidi neuroattivi come il 

neuropeptide Y e la somatostatina mediano una significativa attivita' anticonvulsivante. Questa 

evidenza suggerisce nuovi targets per lo sviluppo di farmaci anticonvulsivanti completamente 

diversi da quelli attualmente disponibili 

80 


IRFMN 

Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie nella modulazione 

dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo quindi un meccanismo coinvolto 

nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto 

Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato che alcune 

proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivate nel tessuto 

epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci 

antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste 

proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici 

Il C1‐INH, inibitore del complemento e del sistema delle chinine, ha un potente effetto 

neuroprotettivo nel danno cerebrale da ischemia/riperfusione 

Le cellule staminali neurali originate da neurosfere riducono il danno ischemico 

promuovendo un ambiente neuroprotettivo 

La microglia attivata contribuisce all’effetto protettivo delle cellule staminali 

nell’ambiente ischemico 

Differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI nel topo 

Il co-trattamento con triptofano ripristina la risposta di tipo antidepressivo nei topi che non 

rispondono al solo SSRI 

Il rilascio di serotonina e l’effetto biochimico degli SSRI è fortemente limitato nei topi portatori 

del difetto genetico di TPH-2, il principale enzima di sintesi della serotonina cerebrale 

L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla 

corteccia prefrontale ed è associato ad un aumento del rilascio di glutammato corticale. 

Il rilascio di glutammato corticale è controllato dalla serotonina attraverso i recettori 5-HT 1A e 

5-HT 2A 

Gli antagonisti dei recettori 5-HT 2A e la stimolazione dei recettori 5-HT 1A revertono i deficit di 

attenzione causati dagli antagonisti del recettore NMDA 

Gli antipsicotici tipici possono essere differenziati da quelli atipici sulla base del pattern di 

effetti nel modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia 

prefrontale. 

Molecole con attività agonista parziale o antagonista sui recettori dopaminergici D 3 modulano 

selettivamente, negli animali da esperimento, il comportamento di ricerca della sostanza d'abuso 

scatenato da stimoli ambientali associati all'assunzione di cocaina 

I ceppi di topo DBA/2J e BALB/c rappresentano un modello di farmaco-resistenza ai bloccanti 

della ricaptazione della serotonina in un modello animale predittivo dell'attività antidepressiva 

81 


IRFMN 


Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso 

Associzione Italiana GIST A.I.G. 

Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria 

Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Regione Lazio 

Assessorato alla Salute, Comune di Milano 

Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo 

Azienda Sanitaria Locale di Bergamo 

CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano 

Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio 

Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano 

Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino 

Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento 

Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano 

Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano 

Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca 

Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc) 

Consorzio MIA, Milano 

DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano. 

Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova 

Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze 

Dipartimento Endicronologia, Università di Milano 

Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena 

Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano 

Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano 

Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, 

Università di Verona 

Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO). 

Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia 

Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino 

Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. 

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma 

Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano 

Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova 

Dipartimento di Salute Mentale ASL 4, Torino 

Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Carlo Poma di Mantova, Mantova 

Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano 

Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano 

Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova 

Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano 

Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano 

Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano 

Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria 

Divisione Neurologica, Università di Bologna 

Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma 

Federazione Alzheimer Italia, Milano 

Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale 

Maggiore, Milano 

Fondazione Clelio Angelino 

Fondo Edo Tempia 

82 


IRFMN 

Hospice “Via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN) 

IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo 

IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano 

Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona 

IRCSS "San Raffaele", Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano 

Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino 

Istituto di Farmacologia, Università di Milano 

Istituto “G. Ronzoni”, Milano 

Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano 

Istituto Scientifico Humanitas 

Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma 

Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) 

Istituto Superiore di Sanità, Roma 

Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino 

Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano 

Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano 

Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori 

Ospedale del Bambin Gesu’, Roma 

Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso 

Ospedale "Molinette", Torino 

Polo Oncologico, ASL 12, Biella 

Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di 

Cernusco sul Naviglio 

Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano 

Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano 

Società Italiana Medicina Interna, Roma 

Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano 

Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano 

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano 

Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza 

Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, 

Garbagnate Milanese 

Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli 

e Regina Elena di Milano, Milano 

Università degli Studi di Foggia 

Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma 

Università del Piemonte Orientale, Novara 

Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano 

Università Milano-Bicocca, Monza 

Università La Sapienza, Roma 

U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA). 


Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA 

Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, France 

Beaumont Hospital, Dublin, Ireland 

Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK 

Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s 

College, London, UK 

83 


IRFMN 

Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, 

Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA 

Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec 

Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA 

Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia 

Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK 

Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK 

Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA 

Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, 

Luxembourg 

Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland 

European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI) 

Geriatric Division and Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali of Lugano and 

Mendrisio, Switzerland 

HSPH Harvard University, Boston, USA 

IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland 

Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, France 

Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA 

Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden 

King’s College Hospital, London, UK 

Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany 

National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA 

Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC 

Neurological Department of the University of Tirana, Albania 

Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland UK 

Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA 

Novartis Pharma, Basel, Switzerland 

Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada 

Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK 

Royal Preston Hospital, Preston, UK 

Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA 

Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland 

The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA 

University of Alberta, Canada 

Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA 

University of Cardiff, United Kingdom 

Univ of Colorado, Denver, USA 

University Hospital, London, ON, Canada 

Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria 

Univ of Maryland, Baltimore, USA 

University of Maastricht, the Netherlands 

University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croatia 

University of Szeged, Ungary 

Université Victor Segalen, Bordeaux, France 

Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland 

Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, The Netherlands 

Walton Hospital, Liverpool, UK 

WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation) 

Weill Cornell Medical College, New York, USA 

World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, 

Switzerland 

84 


IRFMN 


Biochemical Journal (Chiesa, Forloni) 

Brain Aging (Forloni) 

Clinical Drug Investigation (Beghi) 

Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) 

Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi) 

Dialogo sui Farmaci (Nobili) 

Drugs in the R&D (Beghi) 

Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) 

Epilepsia (Beghi, Vezzani Assistant editor) 

Epilepsy Current (Vezzani) 

Epilepsy Research (Vezzani) 

Inpharma (Beghi) 

International Journal of Mental Health (Barbato) 

Journal of Neurochemistry (Bendotti) 

Neurological Sciences (Beghi) 

Neuroepidemiology (Beghi) 

Neuroscience (Vezzani) 

Open Aging Journal (Forloni) 

Open Geriatric Medicine Journal (Forloni) 

Psichiatria di Comunità (Barbato) 

Quality of Life Research (Barbato) 

Ricerca & Pratica (Nobili) 

Stroke (De Simoni, Associate editor) 

Acta Neurologica Scandinavica 

Acta Psychiatrica Scandinava 

Alzheimer Disease and Associated Disorders 

American Journal of Clinical Nutrition 

American Journal of Human Genetics 

American Journal of Pathology 

American Journal of Physiology 

Annals of Neurology 

Annals of Pharmacotherapy 

Behavioural Brain Research 

Biochimica et Biophysica Acta 

Biochemical Journal 

Biochemistry 

BioMed Central Neurology 

Biological Psychiatry 

Brain Research 

Brain Research Bulletin 

Brain Research Review 

Clinical Drug Investigation 


85 


IRFMN 

Clinical Neurology and Neurosurgery 

Clinical Pharmacokinetics 

Clin Pharm Therapy 

CNS Drugs 

Dialogo sui farmaci 

Drugs 

Epidemiologia e Psichiatria Sociale 

Epilepsia 

Epilepsy & Behavior 

European Journal of Immunology 

European Journal of Neuroscience 

European Journal of Pharmacology 

European Journal of Public Health 

Experimental Neurology 

European Neuropsychopharmacology 

Expert Opinion on Pharmacotherapy 

FASEB Journal 

FEBS letters 

Fundamental Clinical Psychopharmacology 

Future Drugs 

Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva 

Glia 

International Journal of Neuropsychopharmacology 

Journal of the American Board of Family Practice 

Journal of Biological Chemistry 

Journal of Cell. Biology 

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 

Journal of Chemical Neuroanatomy 

Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science 

Journal of Headache and Pain 

Journal of Histochemistry and Cytochemistry 

Journal of Immunology 

Journal of Neurochemistry 

Journal of Neuroimmunology 

Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 

Journal of Neuroscience 

Journal of Pharmacy and Pharmacology 

Journal of Psychopharmacology 

Journal of Psychosomatic Research 

Journal of Structural Biology 

Life Sciences 

Lancet 

Lancet Neurology 

Molecular Brain Research 

Molecular and Cellular Neuroscience 

Molecular Therapy 

Neuroepidemiology 

Neurology 

Neurological Sciences 

Nerobiology of Aging 

Neurobiology of Diseases 

Neuropharmacology 

86 


IRFMN 

Neuropsychopharmacology 

Neuroscience 

Neuroscience Letters 

N.S. Archives Pharmacology 

Parkinsonism & Related Disorders 

Pharmacological Research 

Pharmacoepidemiology and Drug Safety 

Pharmacology Biochemistry & Behavior 

PlosOne 

Proc Natl Acad Sci, USA 

Psychopharmacology 

Synapse 

Trends Molecular Medicine 


Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) 

Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) 

Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente Uscente) 

Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza) 

Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", 

Milan University 

Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en 

santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. 

Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) 

Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Appicate alle Patologie 

Neurodegenerative", Università di Milano 

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA 

Consiglio Direttivo AIRIC 

Consiglio Direttivo della Società Italiana di Neuroscienze (SINS) 

Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) 

Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (The 

Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK 

Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 

Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) 

Medical Research Council Strategic Grant Application, UK 

Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la 

Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles. 

Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU 

International Committee su “Epilepsy and the Law” 

International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for 

Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health 

Organization. 

International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and 

mental disorder prevention (EMHPA). 

International Subcommittee della American Academy of Neurology 

87 


IRFMN 

National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on 

The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. 

Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy 

Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) 

Research Advisory Panel, MND Association, UK 

Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND 


Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca.“Medicina basata sull’evidenza in 

neuropsichiatria dello sviluppo: la diagnosi come strumento di codifica per una banca-dati.” 

Istituto Scientifico Stella Maris, Calabrone (Pisa) 7-8-9 GIUGNO 2007. 

59th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to 

manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach – 28 Aprile – 5 

Maggio 2007, Boston, MA, USA. 

International meeting on “Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man”. 

Milan, Settembre 13-16, 2007 

Corso per medici: 

Le trappole della letteratura: trovare, selezionare e leggere un articolo. 

23 maggio 2007 - Villa Camozzi, Ranica (BG) 

Corso per medici: 

Cosa si sa quando viene approvato un nuovo farmaco. 

27 settembre 2007 - ASL Bergamo. 

Settimana di informazione: Chi ha paura del farmaco generico (equivalente). 

17-23 novembre 2007- ASL Bergamo. 

5 a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer 

I disturbi del comportamento nelle demenze. La gestione dei disturbi del comportamento nelle 

demenze 

24 marzo 2007, Ateneo Veneto, Venezia 

3 ° Corso di formazione e aggiornamento per operatori socio-sanitari: 

La malattia di Alzheimer e le altre demenze (10 giornate) 

1 ottobre - 5 novembre 2007, IRE Venezia, Venezia 

Rehabilitation, empowerment, recovery 

30 novembre-1 dicembre 2007, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano 

4th Conference on Epileptogenesis, Pisa Maggio 23-26 2007 

27th International Epilepsy Congress, Singapore, Luglio 8-12 2007 

88 


IRFMN 


Abbott GmbH & Co. KG 

Amgen, Milano 

ASL 2 Piemonte. 

Assessorato alla Salute, Comune di Milano 

Association pour la recherché sur la SLA, France 

Bristol-Myers Squibb 

Boehringer Ingelheim 

CURE Epilepsy 

Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano 

Dana Foundation 

Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma) 

Fondazione Cariplo, Milano 

Fondazione Mariani, Milano 

Fondazione Italo Monzino, Milano 

FP6, European Union 

Glaxo-SmithKline, Italy 

Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) 

Human Frontiers Scientific Programme 

IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General 

Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) 

I.R.I.S 


Janssen-Cilag 

H. Lundbeck A/S, Danimark 

Ministero della Ricerca Scientifica 


MND Association, UK 

Newron 

Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo 

Pharming 

Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, 

Milano 

Rimoldi e Bergamini 

Sanofi-Aventis 

SELECTA MEDICA, Pavia 

Servier Laboratories, Parigi 

Sigma-Tau 

Telethon 

Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM 

Vertex 

89 


IRFMN 



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Nobili A, Pasina L, Garattini S. Il paziente con emicrania. 

Aggiornamento Medico 2007; 31: 168-172. 

Nobili A, Pasina L, Garattini S Il paziente con dolore cronico: gli analgesici oppioidi 


Nobili A, Pasina L, Garattini S. I fluorochinoloni. 

Aggiornamento Medico 2007; 31: 312-315. 

Nobili A, Piana I, Balossi L, Tettamanti M, Trevisan S, Lucca U, Tarantola M 

Il malato di demenza in RSA: risultati di una valutazione comparativa tra i pazienti degenti nei Nuclei Alzheimer e 

in RSA senza Nuclei Alzheimer 

In-formazione Alzheimer. Alla ricerca di nuove connessioni nella rete lombarda dei servizi alle demenze 

Franco Angeli, Milano, 2007; 109-126 

93 


IRFMN 

Sterzi R, Toso V, Guidetti D, Provinciali L, Consoli D, Leone M A, Beghi E 

Indagine epidemiologica italiana su "La neurologia nell'emergenza-urgenza": il Progetto NEU 

Neurol Sci 2007 ; 28 : S1-S36 


Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative 

Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici 

In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è 

stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer 

(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, 

diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la 

raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale Gli studi genetici sono 

finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle 

forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano 

per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e 

coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della 

malattia. E’ inoltre proseguito lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per 

presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso 

associate ad AD. 

In collaborazione con il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica e quello della Infiammazione 

e Malattie del Sistema Nervoso è stato messo a punto un protocollo per lo studio in soggetti 

Alzheimer della capacità delle eparine a basso peso molecolare di influenzare i livelli plasmatici 

e liquorali. Lo studio è propedeutico ad un trial clinico che valuti l’efficacia di questi farmaci 

nella Malattia di Alzheimer 

Malattia di Alzheimer: studi preclinici 

L'accumulo di beta proteina (Aβ ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il 

fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo 

causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aβ è diventata quindi un obiettivo 

terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli 

enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del 

precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter 

aggredire i depositi di Aβ attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenic sugli 

aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Gli studi 

sperimentali hanno messo in luce il potenziale ruolo curativo di queste molecole che dovrà ora 

essere testato in ambito clinico. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica e 

Farmacologia Molecolare, nel 2006 sono state testate nuove molecole capaci di legare gli 

aggregati di amiloide, con la doppia finalità di individuare molecole anti-demenza e possibili 

markers diagnostici. Utilizzando modelli in vitro e in vivo si stanno inoltre studiando approcci 

di vario tipo, capaci di ridurre la produzione di beta amiloide sia agendo direttamente 

sull’enzima di sintesi, beta secretasi, sia attraverso la modulazione delle chinasi di tipo JNK. 

Quest’ultimo meccanismo è anche studiato per il suo possibile ruolo nella neuroprotezione utile 

a comprendere e a intervenire nella patogenesi di AD e di altre malattie neurodegenerative 

Genetica dell’invecchiamento 

In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino e con 

il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, abbiamo 

94 


IRFMN 

raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi 

campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili 

alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con 

particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti 

ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse 

nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati 

genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre 

patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine 

associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma 

è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle 

ipotesi utili per futuri approfondimenti. 

Malattie da prioni: studi in vitro 

Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o 

genetica ma anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma 

invariabilmente caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion 

(PrPsc). ES sono malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia 

(BSE) all'uomo ha creato grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa. 

Come è noto PrPsc oltre ad essere coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente 

essenziale dell’agente infettivo. Nel laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per 

comprendere il meccanismo molecolare che associa la presenza della PrPsc allo sviluppo del 

processo neurodegenerativo. Sono stati studiati gli effetti biologici di peptidi omologhi a larghe 

porzioni della proteina prion e in particolare del peptide PrP 82-146 sintetizzato originariamente 

nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Questo peptide, omologo ad un 

frammento di PrP ritrovato nei depositi cerebrali in pazienti con ES, si struttura in foglietti beta 

e ha attività neurotossica. Oltre agli effetti indotti dall’applicazione di peptidi alle cellule si sono 

indagati i meccanismi intracellulari potenzialmente coinvolti nei fenomeni neurodegenerativi 

associati alle ES di produrre PrP nelle forme native o con mutazioni associate alle forme 

familiari di ES 

Malattie da prioni: studi in vivo 

Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli 

animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. 

I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90- 

100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi 

di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. 

L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto 

sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima 

di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine 

sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla 

sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente 

allo studio per verificarne la capacità curativa. 

Oltre allo scrapie sperimentale nel laboratorio sono presenti diverse linee transgeniche 

sviluppate dal dr. Chiesa che esprimono sequenze mutate di proteina prion associate a forme 

familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità 

aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista 

neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle 

cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono evidenti alterazioni. Nel tessuto 

cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con 

proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme 

proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica noralmente presente nel 

tessuto cerebrale. 

95 


IRFMN 

Morbo di Parkinson: studi genetici 

Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso 

la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto 

sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione 

dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che 

hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui 

esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica 

molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando 

mutazioni di due geni che codificano per alfa-sinucleina e parkina associate in entrambi i casi a 

forme giovanili di PD. Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la 

raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. 

Mentre le mutazioni associate a PD del gene che codifica per alfa-sinucleina sono un evento 

raro, solo tre (A30P e A53T E46K) fino ad ora identificate, le mutazioni di parkina sono molto 

numerose sia in forma puntiforme che di delezione. Anche nella nostra popolazione abbiamo 

identificato mutazioni di parkina associata a PD in omozigosi, confermando l’associazione con 

PD in forma recessiva. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e 

altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. 

Morbo di Parkinson: studi in vitro 

L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito 

informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di 

modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato 

il potenziale effetto tossico di α-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al 

frammento fibrillogenico 61-95 di α-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla 

collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono 

stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di α- 

sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari 

condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova 

tecnica che prevede il legame α-sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di 

veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la 

concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range micromolare α-sinucleina 

si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei 

confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio effetto, 

protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello 

cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella 

sequenza di α-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è 

stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). Questa 

proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a 

PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interferenec RNA) sono state 

utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e α-sinucleina 

Laboratorio di Malattie Neurologiche 

Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) 

Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono 

derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con 

nuova diagnosi di SLA identificati in 8 province lombarde. Utilizzando simili protocolli di 

indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e 

pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da 

pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati 

96 


IRFMN 

anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della 

SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è 

risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati 

registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 

100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni 

analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA 

attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono 

validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori. 

Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo 

europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e 

nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di 

un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi 

Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2007 sono stati elaborati 

protocolli comuni per l’esecuzione di: 1. Uno studio comparativo delle caratteristiche cliniche 

dei pazienti con SLA afferenti ai registri di popolazione e pazienti esaminati in strutture 

sanitarie di 2° e 3° livello; 2. Una meta-analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 

utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione; 3. Uno studio caso-controllo su 

eventi traumatici e rischio di SLA; 4. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio 

fisico e rischio di SLA. Lo studio # 3 è in corso di esecuzione solo in Italia. Nel 2007 è stato 

prodotto un manoscritto scientifico (in corso di pubblicazione) riguardante uno studio sulla 

progressione dei sintomi nella SLA (marcata dalla perdita della capacità di deambulare e dal 

ricorso alla gastrostomia per cutanea e alla ventilazione assistita non invasiva) e dei predittori di 

progressione. 

Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia 

Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi 

epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa 

della ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del 

follow-up per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine 

dell’epilessia (definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni). 

Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una 

condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due 

farmaci antiepilettici sono stati randomizzati ad introdurre un terzo farmaco oppure ad 

ottimizzare il trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è 

definito dal raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo 

studio è stato condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI). 

Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania 

Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di 

Tirana, è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche 

(ictus cerebrale, epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, sclerosi multipla) in una 

comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata un’indagine 

porta a porta. Nel 2005 è stato iniziato uno studio di validazione dei criteri diagnostici delle 

malattie in oggetto, tuttora in corso. 

Qualità di vita in bambini con malattie neuromuscolari 

Con un contributo di Telethon è stato completato uno studio di validazione di un questionario 

per la valutazione della qualità di vita in soggetti in età evolutiva affetti da diverse malattie 

neuromuscolari. Lo studio è un’indagine multicentrica nazionale coordinata dalla Clinica di 

Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia. 

97 


IRFMN 

Malattie cerebrovascolari e rischio di epilessia 

L’epilessia rappresenta una complicanza non infrequente dell’ictus cerebrale. Si stima che crisi 

sintomatiche acute (cioè occorrenti nella settimana successiva all’evento vascolare) possano 

manifestarsi fin nei due terzi dei pazienti con ictus cerebrale ischemico o emorragico e che una 

epilessia (crisi non provocate ricorrenti) sia presente nel 2-4% dei casi. Mancano dati consistenti 

sui fattori di rischio e non esistono informazioni sulla efficacia dei farmaci antiepilettici nella 

prevenzione delle crisi non provocate e dell’epilessia. Per tali motivi, è stata iniziata nel 2007 

una indagine osservazione prospettica nazionale volta a definire il rischio di crisi sintomatiche 

acute, crisi non provocate ed epilessia (ed i principali fattori di rischio) in una coorte di pazienti 

con primo ictus cerebrale ischemico o emorragico osservati per un periodo massimo di 24 mesi. 

L’indagine è stata programmata anche allo scopo di verificare la fattibilità di un trial terapeutico 

pragmatico sulla profilassi delle crisi epilettiche e dell’epilessia nell’ictus cerebrale. 

Prevalenza della distonia focale nella popolazione adulta 

Nel contesto di una collaborazione con l’istituto “San Raffaele” di Milano è stato completato 

uno studio sulla prevalenza della distonia focale nell’adulto nella provincia di Foggia. I casi 

sono reperiti da fonti molteplici (ricoveri ospedalieri, visite presso gli ambulatori di neurologia, 

ORL, oculistica, ortopedia) presso i due principali ospedali della provincia. Sono stati 

individuati 41 donne (59%) e 28 uomini (41%) con una età media di 58 anni (range 23-87 anni) 

affetti da distonia primaria focale e segmentale. Il tasso grezzo di prevalenza è stato di 12,6 per 

100000 abitanti (95% CI, 9,8-16) per tutti i tipi di distonia. Il tasso di prevalenza aggiustato per 

età è stato di 13,5 per 100000 abitanti (95% CI, 10,3-16,7). Il blefarospasmo è risultato essere la 

forma più frequente di distonia focale. Il tasso di prevalenza aumenta con l’età fino ad un 

massimo di 27,8 nel gruppo di età tra 55-74 anni con un declino a 17 per gruppo di età superiore 

a 75 anni 

Trial terapeutici nelle malattie neurologiche 

Nel corso nel 2007 sono stati iniziati o continuati tre trial terapeutici finanziati dall’Agenzia 

Italiana per il Farmaco (AIFA). Si tratta di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio 

cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella 

SLA; 2. Un trial randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata 

dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. 

Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica 

dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci. La prima 

sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per 

il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure 

lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in 

modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare 

l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di 

origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco 

di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato 

nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con 

valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di 

abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di 

cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. 

Tutte e tre le sperimentazioni sono condotte su scala nazionale. Nella prima il laboratorio di 

malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre due il laboratorio è una delle unità 

operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di 

raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla 

stesura del rapporto scientifico finale. 

98 


IRFMN 

Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci 

1-Aril-piperazine come metaboliti attivi di farmaci psicotropi 

L’interesse per questa problematica nasce dal fatto che il metabolismo dei farmaci a struttura 

fenilpiperazinica può includere la formazione di derivati 1-fenil-piperazinici. Questi metaboliti 

tendono a concentrarsi nel sistema nervoso centrale e possono pertanto contribuire o anche 

essere responsabili di particolari effetti farmacologici dei farmaci somministrati. La loro 

formazione assume particolare rilevanza anche in considerazione del fatto che alcune 1-fenilpiperazine 

sono considerate composti “psicoattivi” e come tali sono oggetto di abuso. 

Gli studi più recenti hanno preso in considerazione alcuni farmaci e composti dotati di attività 

farmacologica a livello del sistema nervoso centrale, contenenti nella struttura una 

dicloro(sostituita)fenilpiperazina. Gli studi hanno voluto verificare se questi derivati, ed in 

particolare quelli utilizzati in campo terapeutico, formano diclorofenilpiperazina (o meglio, uno 

dei suoi isomeri) nei modelli animali e nell’uomo. Infatti il potenziale metabolita è 

strutturalmente simile alla 1-(3-clorofenil)-piperazina (mClPP, mCPP), ben nota per le sue 

attività farmacologiche attribuibili a meccanismi serotoninergici, includendo un’azione agonista 

nei confronti dei recettori post-sinaptici 5-HT2. 

Dopo aver sviluppato una metodica di cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di 

massa, abbiamo studiato la farmacocinetica dei vari derivati evidenziando che gli isomeri della 

diclorofenilpiperazina sostituiti in posizione 2,3, 2,4 e 2,5 si concentrano più dei composti 

precursori nel tessuto cerebrale del ratto. Nel caso dell’aripiprazolo, un nuovo antipsicotico 

contenente nella struttura la 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine, il rapporto tra le concentrazioni 

cerebrali e quelle ematiche era di circa 5 per il farmaco precursore ma 26 per il metabolita. 

Conseguentemente il rapporto metabolita/farmaco allo steady state era più elevato nel cervello 

(circa 0.4, su base molare) che nel plasma (circa 0.08). 

In ogni caso, alle dosi terapeutiche la 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina era presente come 

metabolita minore nel sangue dei pazienti. Anche considerando il differente grado di uptake 

cerebrale dei due composti questo portava alla conclusione che le concentrazioni del metabolita 

nel sito d’azione erano una frazione di quelle del farmaco precursore. Conseguentemente è 

ragionevole supporre che il metabolita 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina contribuisce agli effetti 

farmacologici dell’ariprazolo nel ratto ma è probabilmente di minor importanza per gli effetti 

clinici nel paziente, pur considerando che questo richiederà altri studi farmacocinetici e 

farmacodinamici anche in considerazione del fatto che numerosi fattori fisiologici e patologici 

potrebbero alterare il rapporto metabolita/farmaco nel sito d’azione. 

Componenenti attivi degli estratti di Hypericum perforatum: ruolo negli 

effetti di tipo antidepressivo 

La composizione chimica degli estratti di Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) è ben 

conosciuta ma rimangono incertezze sui componenti “attivi” e sui meccanismi attraverso i quali 

questi esplicano la loro azione farmacologica, con particolare riferimento agli effetti 

antidepressivo-simili. Anche se l’iperforina, il principale derivato acilfloroglucinolico, è 

particolarmente attivo nei test predittivi di attività antidepressiva e nell’interagire con sistemi 

neurochimici implicati nella fisiopatologia della depressione, molti altri componenti sono dotati 

di attività farmacologica in vitro e in vivo nei modelli animali. Tra questi sono inclusi i 

biflavoni biapigenina ed in particolare amentoflavone che, sebbene presente in minore quantità 

negli estratti, è caratterizzato da una spiccata attività nei confronti di diversi sistemi 

neurochimici. Tuttavia, poco è conosciuto sul profilo farmacocinetico di questi flavonoidi 

nell’uomo e nei modelli animali e questo complica l’interpretazione degli studi sul loro ruolo 

nell’attività antidepressivo-simile degli estratti. Si è pertanto voluto verificare se i due biflavoni 

99 


IRFMN 

si rendono biodisponibili e penetrano la barriera emotoencefalica dopo somministrazione degli 

estratti di Hypericum perforatum nei modelli animali utilizzati negli studi farmacologici. 

Lo sviluppo di una specifica e sensibile metodica di cromatografia liquida abbinata alla 

spettrometria di massa ha permesso di evidenziare che alle dosi farmacologiche degli estratti le 

concentrazioni raggiunte dalla biapigenina e dall’amentoflavone nel supposto sito d’azione 

sono particolarmente basse, rendendosi misurabili solo dopo somministrazione intraperitoneale 

dei composti come tali. Anche in questo caso comunque le concentrazioni raggiunte nel tessuto 

cerebrale erano nettamente inferiori alle concentrazioni dei biflavoni necessarie per interagire in 

vitro con i meccanismi monoaminergici e gli specifici sistemi recettoriali potenzialmente 

importanti nel mediare le azioni farmacologiche degli estratti a livello del sistema nervoso 

centrale. Questo è probabilmente correlabile alla scarsa capacità di questi ed altri flavonoidi 

(composti decisamente polari) di oltrepassare la barriera emantocefalica e distribuirsi nel 

sistema nervoso centrale. Questo suggerisce che biapigenina e amentoflavone rivestono un 

ruolo marginale negli effetti antidepressivo-simili degli estratti di Hypericum perforatum, pur 

considerando la possibilità di differenze tra le specie sia in termini farmacocinetici che 

farmacodinamici. 

Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi in modelli animali 

Il problema della resistenza ai farmaci antidepressivi coinvolge il 10-30% dei pazienti depressi, 

nonostante la moltitudine di farmaci oggi disponibili. Studi di farmacogenetica hanno 

evidenziato la possibile relazione tra la risposta al trattamento con i farmaci antidepressivi più 

comunemente utilizzati, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, e il 

polimorfismo dei diversi geni che regolano la ricaptazione, la sintesi e il metabolismo della 

serotonina. In questo quadro, gli studi sperimentali condotti fino ad oggi nei nostri laboratori 

hanno avuto fondamentalmente lo scopo di sviluppare un modello animale di “depressione 

resistente”, potenzialmente in grado di studiare i fattori neurobiologici che determinano la 

risposta ai farmaci antidepressivi. Questo al fine di sviluppare strategie farmacologiche utili al 

potenziamento della risposta agli attuali farmaci antidepressivi. Gli studi sperimentali sono 

condotti in collaborazione con il Laboratorio di Neurochimica e Comportamento (R.W. 

Invernizzi), e il laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale (L. Cervo), ai quali si rimanda 

per la descrizione dei risultati preliminari. 

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento 

La “resistenza” ai farmaci antidepressivi 

Nonostante l’ampia gamma di farmaci disponibili per la terapia della depressione, restano 

ancora insoluti il problema del ritardo con cui si instaura l’effetto antidepressivo e la scarsa o 

nulla risposta che si riscontra in un numero non trascurabile di pazienti. Poiché diversi ceppi di 

topo mostrano sensibilità differente ai farmaci antidepressivi nel “forced swimming test”, un 

test largamente utilizzato per lo selezione di composti ad attività antidepressiva, è probabile che 

differenze genetiche influenzino la risposta antidepressiva. 

I meccanismi biologici della “resistenza” ai farmaci antidepressivi nel topo sono in studio in 

collaborazione con i Laboratori di “Psicofarmacologia Sperimentale” e “Metabolismo dei 

Farmaci”. I topi del ceppo C57BL/6 sono “responder” mentre i DBA/2 e BALB/c sono “nonresponder” 

ai farmaci antidepressivi che inibiscono selettivamente la ricaptazione di serotonina 

(SSRI) nel “forced swimming test”. La mancata risposta dei topi DBA/2 e BALB/c è 

probabilmente ascrivibile alla mutazione dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano 

idrossilasi-2 (TPH-2), che comporta una ridotta capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore. 

Indagini biochimiche hanno messo in luce che gli SSRI aumentano fortemente la disponibilità 

100 


IRFMN 

sinaptica di serotonina nei topi “responder”, ma hanno un effetto modesto sulla nei topi portatori 

della mutazione di TPH-2. Questi risultati suggeriscono che difetti nella sintesi di serotonina su 

base genetica contribuiscono all’efficacia degli SSRI. Sono in corso studi per identificare i 

meccanismi molecolari legati alla risposta antidepressiva ed individuare strategie 

farmacologiche per ripristinare la risposta nei topi che non rispondono al solo SSRI. 

Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: antipsicotici tipici 

e atipici 

Il deficit cognitivo è uno dei sintomi principali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere 

indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona 

l’outcome funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici ed atipici sono in grado di controllare 

i sintomi positivi, ma gli antipsicotici atipici risultano più efficaci di quelli convenzionali sui 

deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. Noi abbiamo messo a punto un modello sperimentale 

di deficit cognitivo della schizofrenia nel ratto. A questo scopo abbiamo usato tecniche 

comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per 

determinare i deficit cognitivi. Inoltre, gli interventi farmacologici erano mirati a indurre 

disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree cerebrali presumibilmente coinvolte nei deficit 

cognitivi dei pazienti schizofrenici. Precisamente abbiamo iniettato intracerebralmente (nella 

parte mediale della corteccia prefrontale) un antagonista competitivo dei recettori NMDA del 

glutammato. Il deficit cognitivo indotto da questo trattamento era valutato usando un test di 

attenzione e delle funzioni esecutive quale il 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) (test 

di scelte multiple continuative) ed era costituito da deficit di attenzione, impulsività e dalla 

compulsione alla ripetizione delle risposte. Questo profilo comportamentale nel 5-CSRTT è 

analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per 

testare una serie di farmaci antipsicotici con differenti profili di affinità ai recettori 

dopaminergici D 2 e serotoninergici 5-HT 2A , 5-HT 2C e 5-HT 1A . I risultati dimostrano che questo 

modello di deficit cognitivo, è in grado di differenziare gli antipsicotici tipici da quelli atipici 

sulla base dei loro effetti su aspetti diversi di deficit comportamentale nel 5-CSRTT. Gli 

antipsicotici tipici diminuiscono in modo selettivo le risposte compulsive, mentre gli atipici 

diminuiscono l’impulsività senza alterare le risposte compulsive. Studi di micro dialisi 

intracerebrale dimostrano che il deficit attenzionale indotto dagli antagonisti dei recettori 

NMDA è associato ad un eccesso di glutammato nella corteccia prefrontale mediale e questo 

effetto è prevenuto dagli antipsicotici atipici. 

Laboratorio di Neurologia Sperimentale 

Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione 

delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle 

molecole dell’infiammazione 

Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa nella 

genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I 

nostri risultati sperimentali hanno fino ad ora dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi 

di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori. IL-1beta ha proprietà proconvulsivanti 

mentre l’antagonista recettoriale di IL-1 e il TNF-alfa hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo 

studiando quali di queste molecole oltre a modulare l’attività epilettica contribuiscono 

all’insorgenza del danno neuronale indotto dall’attività convulsiva. Stiamo inoltre studiando con 

approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta che 

mediano i suoi effetti proconvulsivanti e proneurotossici. 

101 


IRFMN 

Epilessia e sviluppo postnatale 

E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni è maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo 

stesso fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi 

di studiare quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di 

suscettibilità alle convulsioni ed in particolare alla insorgenza del danno neuronale che si 

manifesta significativamente nel ratto solo dopo i primi 15 giorni di vita postnatale. I nostri 

studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento delle molecole di 

infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della barriera 

emato-encefalica. 

Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi 

Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e 

fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che 

risulti in una aumentata suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente 

ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede 

l’evento convulsivo. 

Nuovi approcci terapeutici di gene transfer 

Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello 

geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune 

proteine antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che 

veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la 

sovraespressione del transgene determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di 

questa linea di ricerca riguarda la possibilità di utilizzare vettori virali che possano inibire la 

comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un 

danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico). 

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica 

Valutazione dello stato di salute degli anziani residenti in Moltrasio 

I dati relativi ai soggetti esaminati (95% della popolazione includibile) sono stati corretti ed 

elaborati in collaborazione con i medici di base. La produzione dei risultati ha permesso di 

stendere un rapporto relativo a tutto lo studio ed una sinossi dedicata soprattutto alla 

divulgazione dei risultati dello stesso. La fornitura dei dati agli amministratori locali ha 

permesso di identificare quali fra i possibili interventi fossero più richiesti dalla popolazione 

anziana e di iniziare ad attivarli. Inoltre i risultati sono stati oggetto di una conferenza 

divulgativa dedicata alla popolazione partecipante al progetto. 

Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani 

In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione 

anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione 

in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, 

dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero 

complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è 

stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i 

fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati 

all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto 

comuni in provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino. 

102 


IRFMN 

Prevalenza dell’anemia in una popolazione anziana 

Negli anni precedenti abbiamo condotto uno studio di popolazione sulla prevalenza dell’anemia 

negli anziani di Biella di età compresa tra 65 e 84 anni in collaborazione con la ASL 12 di 

Biella. Un analogo studio è stato esteso ai grandi anziani di Biella con 85 anni o più di età (n = 

1.775) per determinare la prevalenza dell’anemia (di grado lieve, moderato e grave) e gli effetti 

dell’anemia lieve, anche in questa fascia di popolazione anziana in rapida crescita. 

Valutazione di profili di rischio nei soggetti ospedalizzati in reparto 

geriatrico 

In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell’Ospedale Beata Vergine di Mendrisio i 

soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, 

funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la 

progressione della malattia. 

Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI 

In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell'Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, 

Svizzera, si è concluso il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in 

questi ultimi anni presso la Memory Clinic dell'Ospedale al fine di determinare il tasso di 

conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o 

Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale. 

Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali 

Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN), 

un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità dell’assistenza durante l’ultimo 

periodo di vita dei malati accolti in hospice. Sono stati avviati uno studio retrospettivo e uno prospettico. 

Il progetto prevede attualmente la valutazione dell’attività della struttura e l’addestramento del personale 

all’utilizzo della banca dati. 

Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli 

Antipsicotici di Seconda Generazione (GISAS) 

Lo studio prevede di valutare il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici, aripiprazolo, 

olanzapina e aloperidolo, attraverso l’applicazione di un disegno pragmatico sperimentale su 

circa 800 pazienti, che vengono identificati e randomizzati in 80 centri (10 per centro con 

mediamente 120.000 abitanti). Lo studio rappresenta il primo studio di grandi dimensioni mai 

condotto in Italia su questo argomento. Sono stati messi a punto gli strumenti e le procedure per 

la conduzione delle diverse fasi dello studio e sono avviate le procedure di approvazione dei 

comitati etici, accanto all’attività di reclutamento dei centri e alla divulgazione dello studio, del 

suo significato e della sua rilevanza nel contesto italiano e internazionale. I centri attualmente 

coinvolti sono 40, alcuni dei quali già attivi, altri in attesa di approvazione da parte dei comitati 

etici o in fase di predisposizione del lavoro. 

Suicidi 

Due fronti sono aperti su questo tema: da una parte l’analisi degli andamenti temporali dei 

suicidi nella popolazione italiana, attualmente con particolare attenzione ai suicidi negli 

adolescenti e alle differenze di genere. Dall’altra parte, è in corso di messa a punto uno studio 

multicentrico, “Elaborazione e sviluppo di iniziative preventive di riconosciuta efficacia per 

individuare e ridurre il rischio di suicidio, di tentato suicidio e di depressione post-partum”,che 

mira a migliorare il riconoscimento, l’accoglienza, la quantificazione, e l’invio ai servizi 

appropriati dei casi di tentato suicidio arrivati ai servizi per l’emergenza. Si sta organizzando la 

rete dei servizi partecipanti. Al momento, lo studio prevede un’intervista strutturata ai 

responsabili dei Pronto Soccorso (PS) (già condotta in tre PS), la revisione delle cartelle cliniche 

delle persone presentatisi in PS per un tentato suicidio (già avviata in un PS), il confronto di 

103 


IRFMN 

questi dati con quelli registrati nel sistema informativo dove questo esiste, l’introduzione di 

codici specifici nel sistema informativo per le emergenze del Lazio, e il follow-up dei pazienti 

giunti in PS per un tentato suicidio. 

ProgresAcuti 

E’ proseguita l’analisi dei dati dei pazienti reclutati nella fase 2 dello studio sui Servizi 

Psichiatrici di Diagnosi e Cura (SPDC), in particolare relativamente agli esiti dei pazienti 

ricoverati per brevi periodi. 

Programma Innovativo Regionale. Progetto Empowerment 

Il Dipartimento di Salute Mentale di Milano Niguarda procede nella realizzazione delle attività 

di sensibilizzazione alle tematiche dell’empowerment e della partecipazione degli utenti alla 

discussione di aspetti rilevanti per la gestione dei servizi di salute mentale e nell’istituzione di 

momenti significativi di confronto tra operatori e utenti. Il progetto coinvolge tutti i servizi di 

Milano. Sono stati predisposti strumenti per l’indagine delle aspettative e delle motivazioni 

degli operatori partecipanti al progetto (già applicati) e per l’autovalutazione che gli operatori 

fanno della loro stessa attività di sensibilizzazione e per la valutazione da parte degli operatori 

destinatari dell’attività di sensibilizzazione stessa. Prosegue inoltre la studio osservazionale 

prospettico sugli esiti dei pazienti nel progetto Reti Sociali Naturali, in cui utenti dei servizi 

psichiatrici vengono affidati secondo modalità concordate a persone quali vicini, conoscenti o 

amici per l’accompagnamento e il supporto in attività o momenti della giornata, ed è stata 

avviata la rilevazione prospettica dei dati sui pazienti che entrano in strutture della residenzialità 

leggera nei servizi di Milano. 

Il revolving door nelle strutture residenziali: monitoraggio e 

prefigurazione di strategie per il controllo 

Continuano la seconda e la terza fase del progetto, consistente nel follow-up dei percorsi 

assistenziali e degli esiti dei pazienti inseriti nelle strutture residenziali psichiatriche di quattro 

Unità Operative di Psichiatria a cui afferiscono circa 500.000 abitanti, e in due centri 

Fatebenefratelli. I pazienti finora inseriti sono stati 97 per la coorte dei dimessi dalle strutture 

residenziali (vengono seguiti dal momento della dimissione in poi, nei loro percorsi territoriali, i 

pazienti che via via vengono dimessi) e 85 per la coorte degli ammessi nelle stesse strutture 

residenziali (i pazienti vengono seguiti a partire dal momento del ricovero lungo il loro percorso 

in struttura residenziale, e, se poi dimessi nel corso dei due anni di osservazione, nel loro 

percorso territoriale) e si procede all’acquisizione e all’analisi delle valutazioni di monitoraggio 

semestrale per entrambe le coorti. Lo studio indaga gli esiti clinici e la soddisfazione dei 

pazienti rispetto al ricovero in struttura residenziale, monitora il progetto terapeutico, i possibili 

ostacoli alla dimissione e, per chi viene dimesso, la qualità della tenuta sul territorio e i 

successivi nuovi ricoveri in struttura residenziale o in reparto per acuti. 

Creazione di un soggetto collettivo per l’autoaccreditamento della qualità 

dei Gruppi Appartamento delle ASL 1 e 2 di Torino 

Nelle ASL 1 e 2 di Torino sono stati creati dei gruppi di lavoro composti di utenti dei gruppi 

appartamento, familiari, operatori degli stessi gruppi appartamento, e operatori dei servizi 

territoriali invianti ai gruppi appartamento con lo scopo di elaborare congiuntamente una griglia 

di valutazione condivisa da applicare annualmente da parte dei gruppi stessi per la 

classificazione e l’accreditamento dei gruppi appartamento. Sono in corso di elaborazione i dati 

relativi alle consultazioni sulla qualità dei gruppi appartamento secondo utenti, familiari e 

operatori dei servizi territoriali invianti per poi procedere alla predisposizione della griglia di 

valutazione, alla formazione al suo utilizzo e all’assegnazione dei punteggi ai gruppi 

appartamento da parte dei gruppi di lavoro. 

104 


IRFMN 

La soddisfazione degli utenti dei servizi di salute mentale milanesi che 

ricevono interventi legati al Fondo Sociale 

Lo studio, commissionato dal Comune di Milano, che eroga ai Centri Psicosociali il fondo 

destinato a diverse forme di supporto economico ai pazienti per cui lo si ritiene opportuno, si è 

strutturato in una parte relativa alla soddisfazione degli utenti che ricevono supporto economico 

basato sul Fondo Sociale e una sulle caratteristiche degli utenti stessi, attraverso la 

somministrazione di un questionario di soddisfazione ai beneficiari del Fondo Sociale e la 

compilazione di una scheda sulle caratteristiche dei pazienti e della loro presa in carico. Sui 18 

Centri Psicosociali di Milano, 8 hanno fornito i dati per oltre il 70% dei soggetti destinatari del 

Fondo Sociale e 4 per meno del 50%. E’ stata valutata la soddisfazione di 633 utenti e sono state 

le caratteristiche di 627 di essi. 

Progetto UNASAM-ISS. Progetto di miglioramento e valutazione in campo 

psichiatrico con la partecipazione attiva del volontariato 

Nel corso del primo semestre è stato messo a punto un questionario per la valutazione dei 

servizi psichiatrici territoriali da parte dei familiari, è stato discusso nel corso di focus group con 

familiari provenienti da quattro regioni italiane e gruppi di familiari sono stati formati ai 

principi elementari della valutazione di qualità dei servizi sanitari e alle tecniche per la 

somministrazione degli strumenti. Da ottobre questi hanno avviato la rilevazione dei dati nei 

servizi. In totale, hanno condotto la rilevazione dei dati per tre mesi 100 familiari in 41 servizi 

di Lombardia, Emilia-Romagna, Lazio e Sardegna. A fine 2007, avevano raccolto 1450 

questionari. 

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso 

Ruolo di aspetti specifici della risposta infiammatoria nel danno da 

ischemia/riperfusione 

Nostri studi precedenti hanno mostrato che il complemento ed i sistemi infiammatori ad esso 

relati, quali il sistema di contatto/chinine e quello fibrinolitico possono costituire nuovi target 

terapeutici nel trattamento del danno ischemico. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un 

inibitore serin-proteasico endogeno che agisce da inibitore primario del sistema del 

complemento e di quello delle chinine, migliora significativamente i deficit neurologici e il 

volume d'infarto in modelli di ischemia cerebrale transiente e permanente. Abbiamo 

approfondito ulteriormente questo dato verificando la sua efficacia in diversi ceppi di topi (che 

hanno un diverso livello di espressione del complemento) e definendo la dose-risposta e la 

finestra temporale della sua efficacia. Dato che C1-INH può agire su diversi substrati, abbiamo 

valutato il coinvolgimento delle diverse vie di attivazione del complemento e quello di altri 

sistemi quali il sistema delle chinine e quello della coagulazione. Per esplorare i meccansimi di 

neuroprotezione attivati dal C1-INH abbiamo inoltre studiato l'espressione (mRNA e proteine) 

di molecole infiammatorie tra cui citochine, molecole di adesione, isoforme di NO sintasi e 

markers di apoptosi. I risultati ottenuti mostrano che: i) il C1-INH esercita un effetto 

neuroprotettivo molto marcato, inducendo una diminuzione fino al 90% della lesione ischemica 

con un’ampia finestra terapeutica; ii) il C1-INH induce un’inibizione del reclutamento 

cellulare, dell’infiammazione e dell’apoptosi; iii) la neuroprotezione indotta dal C1-INH e’ 

almeno in parte indipendente dall’inibizione della via classica del complemento e altre vie di 

attivazione del complemento, altri sistemi infiammatori come quello del contatto/chinine, o il 

controllo dieventi trombotici associati al danno da ischemia/riperfusione possono essere 

coinvolti nella sua potente azione protettiva (De Simoni et al. 2003; De Simoni et al. 2004; 

Storini et al. 2005; Storini et al. 2006). Il C1-INH, che e’ attualmente utilizzato in clinica come 

105 


IRFMN 

terapia sostitutiva in pazienti geneticamente carenti di C1-INH, costituisce dunque 

un’importante prospettiva terapeutica per l’ictus. Gli studi in corso sono volti all’ulteriore 

definizione dei meccanismi con cui C1-INH esercita il suo potente effetto protettivo. 

Le cellule staminali nell’approccio terapeutico dell'ischemia cerebrale 

Scopo di questo progetto e' di valutare l’efficacia dell’infusione di cellule staminali neurali 

ottenute da neurosfere (MSC) nel ridurre il danno ischemico istologico e comportamentale e di 

indagare i meccanismi alla base di questa protezione. MSC, ottenute da topi neonati, vengono 

infuse in topi singenici in cui l’ischemia cerebrale focale viene ottenuta mediante occlusione 

dell’arteria cerebrale media. A diversi tempi e fino a 14 giorni dall’infusione abbiamo studiato 

la distribuzione e il fenotipo delle cellule infuse, la neurodegenerazione, i deficit 

comportamentali, l’espressione di citochine e di fattori trofici, l’attivazione della microglia. I 

risultati ottenuti hanno mostrato che: i) le MSC riducono significativamente il danno da 

ischemia/riperfusione diminuendo la perdita neuronale e prevenendo i deficit funzionali relativi 

al comportamento esploratorio e all’attivtà sensorimotoria; ii) inducono una risposta rapida: 24h 

dopo l’infusione sono in grado di attivare la trascrizione di citochine, fattori trofici e fattori 

angiogenetici; questi fattori non sono attivati a tempi più lunghi o se le cellule vengono infuse a 

7 giorni dall’ischemia; iii) l’effetto protettivo delle MSC in questo modello sembra essere 

dovuto principalmente all’induzione di questi fattori; iv) l’attivazione delle cellule microgliali 

contribuisce alla protezione osservata; v) la persistenza delle MSC nel tessuto cerebrale è 

favorita dall’ambiente ischemico (Capone et al, 2007). Gli studi attualmente in corso sono volti 

a : 1) definire i meccanismi di “homing” delle cellule staminali infuse nel cervello leso; 2) 

analizzare il fenotipo protettivo della microglia; 3) definire le modificazioni precoci indotte 

dalle cellule staminali nel tessuto cerebrale leso. 

Identificazione di mediatori e meccanismi della tolleranza ischemica 

nell’ischemia cerebrale 

Studi recenti hanno dimostrato che la morte cellulare indotta da danno ischemico può essere 

ridotta se un episodio ischemico di lieve entità precede di alcune ore o alcuni giorni l’insulto 

ischemico severo. Questo fenomeno è noto come precondizionamento ischemico (IPC) e la 

protezione che si ottiene, tolleranza ischemica (IT). Sono stati descritti diversi modelli di 

induzione di IPC ma le basi molecolari di questa neuroprotezione non sono ancora state 

identificate e manca tutt’ora un quadro chiaro dei meccanismi necessari all’instaurarsi del IPC. 

Il progetto si propone di: i) studiare le caratteristiche di IT indotta da una breve ischemia 

transitoria (TIA) in modelli sperimentali di ischemia cerebrale; ii) di chiarire i pathways e i 

mediatori coinvolti e che possono quindi rappresentare possibili target terapeutici; iii) di 

studiare l’effetto diretto di queste sostanze in modelli in vitro ed in vivo di ischemia. 

Lo studio di IPC rappresenta uno strumento importante per identificare possibili meccanismi 

protettivi endogeni con l’obiettivo di indurne il potenziamento nell’ambito di nuove strategie 

terapeutiche per l’ictus. 

Barriera emato-encefalica e preconditioning 

Sebbene la maggior parte degli studi siano focalizzati sugli effetti neuronali nel preconditioning 

ischemico (IPC, vedi sopra), dati recenti suggeriscono che IPC riduce anche il danno al livello 

della componente vascolare. Le cellule endoteliali presenti nei vasi cerebrali costituiscono la 

barriera emato-encefalica (BBB) assieme ad astrociti, periciti e microglia. L’integrità di questa 

struttura complessa è essenziale per il mantenimento dell’ambiente cerebrale e la sua 

disfunzione è coinvolta nella patogenesi dell’ictus. 

Il focus principale di questa linea di ricerca è l’identificazione di possibili pathway/mediatory 

protettivi endogeni attivati a livello della BBB nel corso di IPC. A questo scopo abbiamo messo 

a punto un modello bidimensionale in vitro di BBB costituito da co-colture di cellule endoteliali 

106 


IRFMN 

e gliali murine. Questo modello presenta le caratteristiche delle BBB: presenza di giunzioni 

stette (tight junctions), alti valori di resistenza elettrica transendoteliale, valori tipici di 

permeabilità paracellulare e transcellulare. Lo studio prevede di: i) studiare le modificazioni 

delle caratteristiche della BBB e dell’espressione proteica in seguito ad IPC ex-vivo; ii) 

identificare mediatori e pathway dell’IPC a livello della BBB. 

Studio dei meccanismi patogenetici nel danno da contusione cerebrale 

Il danno da trauma cranico è il risultato di un insulto primario (irreversibile e dovuto alle 

conseguenze biomeccaniche dell’impatto) e di eventi cellulari e molecolari che sono attivati 

dopo pochi minuti dall’evento e che interagiscono in modo complesso determinando la morte o 

la sopravvivenza dei neuroni. A questi processi si possono sovrapporre insulti secondari che 

peggiorano il danno finale anatomico e funzionale. La lesione evolve nel corso di giorni 

rendendo possibile, almeno in teoria, un intervento terapeutico. Abbiamo recentemente messo a 

punto un modello murino di contusione corticale controllata (CCI) che induce un danno 

riproducibile e che riassume diversi aspetti della contusione cerebrale nell’uomo tra cui 

l’aumento della pressione endocranica, le modificazioni della reattività cerebrovascolare 

(ipoperfusione regionale), l’edema cerebrale, il danno corticale e ippocampale responsabili dei 

deficit neurologici e del deterioramento cognitivo. Dato che il trauma cranico è una delle 

principali cause di morte e di invalidità permanente nei paesi industrializzati, ed a tutt'oggi non 

esistono terapie efficaci nella maggior parte dei pazienti affetti da questa patologia, la 

comprensione dei meccanismi che portano alla morte dei neuroni o alla loro sopravvivenza è un 

obiettivo primario della ricerca. 

Questa linea di ricerca si propone di studiare: 1) la risposta infiammatoria indotta da TBI in topi 

geneticamente modificati al fine di comprendere il ruolo di geni specifici; 2) i meccanismi 

cellulari e molecolari alla base della vulnerabilità post-traumatica all’insulto secondario; 3) 

l’attivazione di possibili risposte protettive e di preconditioning; 4) nell’ambito di una ricerca 

translazionale, i meccanismi molecolari di danno e recupero nel modello animale e in campioni 

di tessuto cerebrale umano ottenuto da pazienti nel corso della rimozione della contusione 

cerebrale 

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare 

Studio dei meccanismi patogenici della Sclerosi Laterale Amiotrofica 

Ruolo dell’aggregazione proteica 

Una delle caratteristiche patologiche della SLA è l’accumulo di aggregati proteici nei corpi 

cellulari e negli assoni dei motoneuroni. La nostra ipotesi è che l’alterazione del sistema 

ubiquitina/proteasoma sia responsabile di tale fenomeno, stiamo quindi cercando di capire se a 

livello cellulare sono rilevabili alterazioni dell’attività del proteasoma. A tale scopo abbiamo 

utilizzato dei topi transgenici UbG76V-GFP che esprimono una proteina di fusione che 

funziona come reporter per l’attività del proteasoma (gentilmente avuti dal Dr. Nico Dantuma of 

the Karolinska Institute), incrociati con i topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare. Il 

progetto si è recentemente concluso con i seguenti risultati: nei topi doppi transgenici allo stadio 

sintomatico, alcuni motoneuroni con caratteristiche neuropatologiche quali la vacuolizzazione e 

l’accumulo di neurofilamenti fosforilati mostrano un aumento dell’immunoreatività di GFP 

indice di una disfunzione del proteasoma. L’accumulo di GFP nei motoneuroni, tuttavia, non si 

evidenzia nei topi prima dell’esordio dei sintomi indicando che questo fenomeno 

probabilmente non gioca un ruolo importante nella patogenesi delle malattia ma può contribuire 

alla sua rapida progressione. I risultati sono raccolti nella tesi di laurea in CTF della Dr.ssa 

Marino, nella tesi di PhD della Dr.ssa Cheroni e in un manoscritto in fase di sottomissione alla 

rivista J. Neuroscience. 

107 


IRFMN 

Inoltre, in collaborazione con l’Unità di Proteomica del dipartimento di Molecular Biochemistry 

and Pharmacology stiamo continuando lo studio di identificazione delle proteine insolubili che 

compongono gli aggregati, isolate dal midollo spinale dei topi SOD1G93A a diversi stadi della 

malattia, per caratterizzarne il loro ruolo nella patogenesi della malattia. I risultati sono raccolti 

nella tesi di laurea di PhD della Dr.ssa Manuela Basso (Unità di Proteomica) 

Ruolo dei recettori AMPA del glutammato. 

Nell’ambito dello studio sulla suscettibilità dei motoneuroni all’attivazione dei recettori AMPA 

del glutammato, abbiamo ottenuto nuovi dati a conferma di una possibile alterazione nella 

regolazione intracellulare della subunità GluR2 che riveste un ruolo importante nell’omeostasi 

del calcio in queste cellule. In particolare abbiamo osservato che la proteina GRIP-1 e l’alsina , 

due proteine la cui interazione determina un effetto di stabilizzazione della subunità GluR2 alla 

membrana, sono aumentate nei motoneuroni dei topi SOD1G93A allo stadio presintomatico. 

Questi dati avvalorano l’ipotesi di un tentativo da parte dei motoneuroni di proteggersi 

dall’eccitotossicità aumentando la funzione in membrana della subunità GluR2. L’alsina è una 

proteina la cui mutazione genica è responsabile di una forma giovanile di SLA. Questi risultati 

fanno ipotizzare un possibile coinvolgimento di questa proteina nella patogenesi anche di altre 

forme di SLA. 

Per entrare più nel merito di meccanismi dinamici che coinvolgono questi processi è in sviluppo 

uno studio su colture cellulari primarie ottenute da SOD1G93A che verranno analizzate con 

tecniche di live imaging. 

Studi in vitro dell’ interazione neuroni-glia 

L’interazione neuroni glia riveste un ruolo importante nei meccanismi infiammatori e di 

eccitotossicità che portano alla degenerazione dei motoneuroni. Per questo abbiamo messo a 

punto un paradigma in vitro costituito da co-colture di neuroni e astrociti prelevati da midollo 

spinale dei topi transgenici SOD1G93A o non transgenici. Abbiamo osservato che i 

motoneuroni degenerano in modo selettivo quando SOD1 mutata è espressa solo in astrociti, 

solo a livello neuronale o in entrambe le popolazioni cellulari, suggerendo un ruolo attivo da 

parte delle cellule gliali in questo processo. Inibitori selettivi di p38MAPK hanno mostrato un 

effetto protettivo sulla sopravvivenza moto neuronale avvalorando l’ipotesi derivante dagli studi 

in vivo di un ruolo importante di questa proteina nella patogenesi della SLA. Non abbiamo 

invece osservato alterazioni dell’attivazione e del rilascio di TNF alpha nel nostro sistema 

facendo ipotizzare un possibile ruolo della microglia/macrofagi nell’aumento di questa citochina 

in vivo. Ulteriori studi sono in atto per valutare il coinvolgimento di altre citochine 

infiammatorie e la loro interazione con i meccanismi di eccito tossicità. 

Studio sulla comunicazione axo-nucleare nei motoneuroni di modelli fALS. 

Lo scopo di questo studio è capire se e come le alterazioni della comunicazione tra l’assone e il 

nucleo contribuiscono alla degenerazione dei motoneuroni e/o se sia possibile utilizzare tale 

sistema per veicolare una terapia genica neuroprotettiva dai nervi direttamente ai motoneuroni. 

Per questo abbiamo effettuato un’analisi dell’espressione di alcune proteine implicate nel 

trasporto retrogrado dall’assone al nucleo dei neuroni a livello del midollo spinale e dei nervi 

sciatico e frenico dei topi SOD1G93A. In particolare abbiamo focalizzato la nostra attenzione 

all’analisi della importina beta che svolge un ruolo importante a livello assonale nell’ 

assemblamento della dineina e di altre proteine di segnale che devono essere rapidamente 

trasportate al nucleo in seguito a una lesione assonale. Nel midollo spinale ed in particolare 

quando i motoneuroni mostrano un chiaro segno di degenerazione, quali l’accumulo di 

neurofilamenti fosforilati, l’immunoreattività per importina beta appare più elevata nel nucleo 

rispetto al citoplasma facendo ipotizzare ad un segnale di risposta della sofferenza assonale in 

questi animali. Anche nel nervo sciatico dei topi SOD1G93A allo stadio presintomatico, 

108 


IRFMN 

analizzati mediante immunoistochimica abbiamo osservato un aumento di questa proteina. 

Rimane da stabilire se si tratta di un accumulo per ridotto trasporto causato dalla presenza della 

SOD1 mutata o da una aumentata sintesi proteica locale indotta dalla sofferenza dell’assone. 

Stiamo ora verificando questo risultato sull’estratto di assoplasma del nervo sciatico e frenico 

proveniente da ratti portatori della mutazione SOD1G93A che ci permettono di ottenere 

maggiori quantità di materiale da analizzare. Questi ratti che sviluppano un fenotipo patologico 

simile a quello dei topi sono stati da poco introdotti nel nostro laboratorio. 

Interventi terapeutici nel modello murino di SLA 

Sviluppo di terapie geniche per la protezione dei motoneuroni 

Dagli studi eseguiti sinora per capire i meccanismi responsabili della degenerazione dei 

motoneuroni nei topi transgenici per la SOD1 mutata è risultato che nei motoneuroni di questi 

topi vengono attivati precocemente dei segnali di morte cellulare associati alla cascata delle 

MAP chinasi mentre non vengono attivati i segnali di difesa, come ad esempio quello mediato 

da PI3K/Akt. Sulla base di queste osservazioni abbiamo quindi pensato di sviluppare un 

intervento di protezione dei motoneuroni attraverso due strategie combinate. Una mirata allo 

sviluppo di trattamenti capaci di inibire la via intracellulare delle MAP kinasi e l’altra in grado 

di stimolare i meccanismi intracellulari di difesa della cellula. Per la prima sono stati sviluppati 

vettori virali per veicolare degli shRNA contro p38. Tests preliminari condotti in vitro, su 

colture neuronali e/o astrocitarie, hanno permesso di selezionare delle sequenze shRNA in grado 

di silenziare selettivamente l’espressione di p38, e di inibirne la attivazione in seguito a 

stimolazione da citochine. 

Per la seconda strategia sono stati sviluppati dei vettori virali che esprimono la forma attivata di 

Akt, importante per inibire i processi di morte della cellula. Attualmente sono in corso studi per 

direzionare selettivamente l’espressione di Akt nei motoneuroni del midollo spinale. 

Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la 

progressione della malattia nell’uomo 

Il tempo di diagnosi della SLA dall’inizio dei sintomi è di circa un anno, un tempo molto lungo 

se si considera che la prognosi, invariabilmente infausta, è di circa 2-5 anni. Ciò si riflette 

negativamente sulla possibilità di un tempestivo intervento terapeutico. L’identificazione di 

marcatori precoci della malattia rappresenta dunque un importante avanzamento nella diagnosi e 

nella cura di questa malattia. 

In collaborazione con il dipartimento di neurologia della Fondazione Salvatore Maugeri, 

IRCCS, di Pavia abbiamo avviato una serie di studi mirati ad indagare, mediante analisi 

proteomica, il profilo proteico nei PBMC e nel CSF di soggetti affetti da SLA a diversi stadi 

della patologia in confronto ad individui sani. Sinora sono state evidenziate mediante analisi su 

gel bidimensionale una serie di proteine interessanti che potrebbero svolgere un ruolo nel 

decorso della malattia e servire quindi come biomarkers. Attualmente stiamo validando queste 

osservazioni su una popolazione più numerosa di pazienti mediante western blot mono 

dimensionale. Inoltre stiamo verificando se queste proteine risultano alterate anche nei PBMC e 

CSF del modello dei ratti transgenici SOD1G93A. Lo studio di questo modello in fase 

presintomatica potrà fornirci più precise informazioni riguardo ai meccanismi patogenetici della 

malattia. 

In parallelo, stiamo inoltre completando l’analisi delle proteine nitrate nelle cellule del sangue 

periferico e nel CSF di pazienti affetti da SLA rispetto a quelle di individui sani. La nitrazione 

delle proteine a carico della tirosina e’ considerata un meccanismo di danno ossidativo che 

altera la funzione delle proteine determinando la loro inattivazione o l’acquisizione di nuove 

funzioni tossiche (gain of function). 

109 


IRFMN 

Inoltre, essendo la SLA una malattia che coinvolge anche il muscolo scheletrico, in 

collaborazione con il dipartimento di Neurologia dell’ Istituto Auxologico, IRCCS di Milano 

stiamo portando a termine uno studio mirato all’individuazione di potenziali indicatori specifici 

di malattia nei muscoli scheletrici (gastrocnemio e tricipite) dei topi SOD1G93A in fase 

presintomatica e sintomatica, mediante analisi genomica e proteomica. I risultati hanno mostrato 

una serie di geni e proteine differenzialmente espressi in relazione allo stadio della malattia che 

potrebbero essere utili biomarcatori per una precoce diagnosi e per la prognosi della malattia. Il 

manoscritto che riporta questi dati e’ in fase di preparazione. 

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale 

Basi neuronali del consumo, del “drug craving” e del “relapse” 

nell’assunzione di sostanze d’abuso 

Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze 

psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti 

terapeutici in grado di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di 

individuare i meccanismi neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di 

astinenza, si sono messi a punto alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse” 

(ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione 

della sostanza d’abuso. Studiando la cocaina, si è dimostrato che agonisti al recettore 

serotoninergico del tipo 2C e antagonisti non selettivi ai recettori degli oppiacei sono in grado di 

modulare, in ratti disintossicati, i comportamenti di ricerca della sostanza d’abuso lasciando 

inalterato il comportamento di ricerca di rinforzatori nutritivi piacevoli quali lo zucchero. 

Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi sperimentali e clinici 

Il progetto svolto in collaborazione con i Laboratori di Neurochimica e Comportamento (R.W. 

Invernizzi), Metabolismo dei Farmaci (Silvio Caccia) e Biologia delle Malattie 

Neurodegenerative (Gianluigi Forloni) ha come obiettivo lo studio dei meccanismi biologici alla 

base della risposta ai farmaci antidepressivi allo scopo di produrre nuove strategie terapeutiche 

per i soggetti che non rispondono alla terapia. Utilizzando il “forced swimming test”, un test 

predittivo dell’attività antidepressiva, si è dimostrato che i topi DBA/2J e BALB/c non 

rispondono ai bloccanti della ricaptazione di serotonina (SSRI) quali citalopram e paroxetina. 

La mancata risposta è probabilmente dovuta ad una mutazione dell’enzima di sintesi della 

serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una ridotta capacità di sintetizzare il 

neurotrasmettitore. Si è inoltre dimostrato che in questi ceppi di topo sono presenti differenze 

sia nel rilascio fisiologico di serotonina extracellulare nella corteccia prefrontale mediale e 

nell’ippocampo che in quello indotto dagli SSRI. Studi sperimentali sono in corso per 

determinare se la mancata risposta all’effetto di tipo-antidepressivo sia peculiare per gli SSRI o 

comune ad altre classi di farmaci antidepressivi. Inoltre si sta valutando se la mancanza di 

attività degli SSRI sia rilevabile studiando effetti farmacologici diversi da quelli di tipo 

antidepressivo 

Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi 

per l'Anziano 

Intervento integrato per razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del 

medico di medicina generale (MMG) nella ASL di Bergamo 

Lo studio si propone di valutare l’impatto di un intervento integrato ospedale-territotio sulla 

razionalizzazione dell’uso dei farmaci da parte del MMG nella ASL di Bergamo. L’intervento si 

110 


IRFMN 

articola in azioni di formazione e aggiornamento su 4 aree critiche: la terapia dell’ipertensione, 

l’uso dei FANS e dei COXIB, l’uso degli inibitori della pompa protonica e degli antimicrobici. 

Per valutare le prescrizioni nelle 4 aree critiche e elaborare linee guida di comportamento 

pratico si sono attivati gruppi di lavoro multidisciplinari composti da MMG, medici ospedalieri, 

gli specialisti, i farmacisti e i farmacologi. 

Valutazione della prevalenza e rilevanza clinica delle interazioni tra 

farmaci negli anziani 

Da una analisi relativa ai dati di prescrizione della ASL di Lecco per l’anno 2003, è emerso che 

il 15.5% dei pazienti erano esposti ad associazione di farmaci potenzialmente a rischio di 

interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative 

principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). I principi attivi più frequentemente 

coinvolti sono risultati: la digossina, l’enalapril, l’associazione idroclorotiazide+amiloride, la 

furosemide e l’acido acetilsalicilico. 

Studio dell’esposizione ai farmaci degli anziani in Regione Lombardia 

In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione 

Lombardia, da analisi relative all’anno 2003 e alla ASL di Lecco, 50324 anziani (età ≥ 

65 anni) avevano avuto almeno una prescrizione, per un totale di 974.002 prescrizioni. 

In media ogni paziente aveva ricevuto 19.2 prescrizioni. I farmaci cardiovascolari erano 

quelli maggiormente prescritti (68.5%), seguiti dagli antimicrobici (44.6%), 

muscoloscheletrici (42.8%), gastrointestinali (42.3%) ed ematologici (37.6%). Per 

questi farmaci si è registrata una leggera prevalenza di prescrizioni nelle donne. 

Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza 

E’ stato effettuato uno studio per valutare comparativamente in un campione di 70 Residenze 

Sanitario Assistenziali (RSA) e Istituti di Riabilitazione IDR con e senza Nucleo Alzheimer 

(NA) la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo 

stato cognitivo, funzionale e comportamentale del paziente con demenza. Sono stati reclutati 

600 pazienti con demenza degenti in dette strutture. I pazienti degenti nei NA erano più giovani, 

meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, ma con una maggior frequenza di disturbi 

del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti 

degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a 

contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è 

emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute. 

Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer 

E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei 

349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un 

antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% 

dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici 

contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina, 

olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco 

(antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle 

donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del 

comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio 

di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica. 

Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano 

Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o 

via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti. 

111 


IRFMN 

112 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI RICERCA 

CARDIOVASCOLARE 

PERSONALE 


Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare 


Unità di Bio-imaging 

Capo Unità 

Unità di Coltura di Tessuti 

Capo Unità 

Roberto LATINI, Dr.Med.Chir. 

Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol. 

Giovanna BALCONI, Dipl.Univ. 

Unità di Endocrinologia Cardiovascolare 

Capo Unità 

Serge MASSON, Ph.D. 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci 


Unità di Bioinformatica 

Capo Unità 

Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. 

Enrico NICOLIS, Stud.Sci.Informaz. 

Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale 


M.Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Statistica Medica 


Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc. 

Laboratorio di Farmacologia Clinica 


Unità di Ricerca Infermieristica 

Capo Unità 

Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir. 

Paola DI GIULIO, Dipl.Inf.Prof. 

113 


IRFMN 

CURRICULA 

Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative 

1972 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 

1978 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di 

Milano 

Aree di interesse 

Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche 

multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie. 

Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco 

Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne 

dal 2002 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri", Milano 

dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano 

dal 2001 

dal 1998 

Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano 

Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genome-wide 

strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease - University of 

Oxford, UK 

dal 1997 Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK 

dal 1996 Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to 

Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo OASIS-5 e 

OASIS 6, , CURRENT OASIS-7), dello studio INTER-HEART e degli studi ACTIVE e RELY, 

Population Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada 

1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative 

dal 1993 

dal 1992 

Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada 

Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano 

Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del “Collaborative 

Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National Institutes of Health, 

Bethesda, Washington, USA 

1989-2001 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto 

di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

dal 1984 

Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della 

Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano 

1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e Documentazione 

sul Farmaco della Regione Lombardia 


• Anand SS, Xie CC, Mehta S, Franzosi MG, Joyner C, Chrolavicius S, Fox KA, Yusuf S, CURE Investigators. 

Differences in the management and prognosis of women and men who suffer from acute coronary syndromes. J Am Coll 

Cardiol 2005, 46: 1845-1851 

• Yusuf S, Howken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L, 

Tanomsup S, Wangai Jr P, Razak F, Shama AM, Anand SS, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. 

Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005, 

336: 1640-1649 

• Levantesi G, Macchia A, Marfisi R M, Franzosi M G, Maggioni A P, Nicolosi G L, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni 

G, Valagussa F, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators. Metabolic syndrome and risk of 

cardiovascular events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 277-283 

• Franzosi MG. Should we continue to use BMI as a cardiovascular risk factor? Lancet 2006; 368: 624-625 

• Farrall M, Green FR, Peden JF, Olsson PG, Clarke R, Hellenius ML, Rust S, Lagercrantz J, Franzosi MG, Schulte H, 

Carey A, Olsson G, Assman G, Tognoni G, Collins R, Hamsten A, Watkins H, on behalf of the PROCARDIS 

Consortium. Genome-wide mapping of susceptibility to coronary artery disease identifies a novel replicated locus on 

chromosome 17. PLoS Genet 2006 - http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.0020072 

• Chiodini B, Franzosi M G, Barlera S, Signorini S, Lewis C M, D'Orazio A, Mocarelli P, Nicolis E, Marchioli R, Tognoni 

G, GISSI, SIBioC-GISSI Prevenzione Group. Apolipoprotein E polymorphisms influence effect of pravastatin on 

survival after myocardial infarction in a Mediterranean population: the GISSI-Prevenzione study. Eur Heart J 2007 ; 28: 

1977-1983 

114 


IRFMN 

Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico presso l’Università degli Studi di 

Milano nel 1992 e ha conseguito un master post-lauream in Statistica Medica nel 1998. 


1987-1992 Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze 

Politiche dell’Università degli Studi di Milano 

1997-1998 Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene 

and Tropical Medicine, University of London, Londra 

Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for 

Human Genetics, University of Oxford (UK) 


Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di 

ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste 

scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici, attraverso studi di linkage 

per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronaria; studi caso-controllo identificazione 

geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare. 


dall’Ott 06 

Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca 

Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 

Mag 99-Set 06 Capo dell’Unità di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 

Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for 

Human Genetics, University of Oxford (UK) 

1992-1997 Ricercatore dell’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 


• Chiodini B, Barlera S, Franzosi M G, Labarta V, Introna M, Tognoni G.APO B gene polymorphisms with coronary 

artery disease: A meta-analysis. Atherosclerosis 2003; 167: 355-366. 

• Latini R, Masson S, Anand I, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT 

Investigatore. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure 

enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299. 

• Roncaglioni M C, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri 

D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the 

cardiovascular risk of their patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238. 

• Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere` E, Rognoni G, Cohn JN. Valsartan 

reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial 

(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 1-10. 

• Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT 

Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population 

of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin Chem 2006; 

52: 1528-1538. 

• Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins 

R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a 

genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 

. 

Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano. 


1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano 

1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology 


Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati 

all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale 

derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial 

nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale 


dal 1990 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 


dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF 

dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF 

115 


IRFMN 

dal 1999 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY, 

USA 

1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA, 

USA 

1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 



• Latini R, Maggioni AP, Peri G, Gonzini L, Lucci D, Mocarelli P, Vago L, Pasqualini F, Signorini S, Soldateschi D, Tarli 

L, Schweiger C, Fresco C, Cecere R, Tognoni G, Mantovani A, LATIN Investigators. Prognostic significance of the long 

pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction. Circulation 2004; 110: 2349-2354 

• Corada M, Chimenti S, Cera M R, Vinci M, Salio M, Fiordaliso F, De Angelis N, Villa A, Bossi M, Staszewsky L, 

Vecchi A, Parazzoli D, Motoike T, Latini R, Dejana E. Junctional adhesion molecule-A-deficient polymorphonuclear 

cells show reduced diapedesis in peritonitis and heart ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 

10634-10639 

• Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F, 

Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair 

the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and 

endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697 

• Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni A P, 

Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in 

patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249 

• Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo G L, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C, 

Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R. 

Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13: 

701-708. 

Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 


1987 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 

1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina, 

Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker) 

1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital, 

London, UK (Prof. A. Maseri) 


Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica, 

angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale 

attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione 

delle malattie cardiovascolari. 

Ruoli attuali e passati in istituto 

dal 2001 Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri” di Milano 

dal 1989 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 


dal 1974 Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 


• Avanzini F, Palumbo G, Alli C, Roncaglioni MC, Ronchi E, Cristofari M, Capra A, Rossi S, Nosotti L, Costantini C, 

Pietrofeso R, PPP - Primary Prevention Project. Effects of low-dose aspirin on clinic and ambulatory blood pressure in 

treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 611-616 

• Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio, 

Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A 

randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95 

• Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project. 

Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of 

the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272 

• Roncaglioni MC, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri 

D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the 

cardiovascular risk of their patients Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238 

• Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni 

MC. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J 

Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601 

116 


IRFMN 

• Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of 

cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 

295: 306-313 

Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano. 


1964 Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma 

1970 Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano 


Valutazione dell'efficacia clinica e della epidemiologia della prescrizione dei farmaci (RCT di 

popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza 

tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello 

di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di 

aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS). 


dal 2004 Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del 

Farmaco (AIFA) 

2001-2003 Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità 

dal 2002 Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti 

1992-2002 Coordinatore del Dipartimento di Farmacologia ed Epidemiologia Clinica del 

Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti 

1996-2002 Coordinatore, del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri" Milano 

dal 1990 

dal 1988 

dal 1986 

dal 1983 

dal 1977 

dal 1976 

dal 1975 

Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG) 

Coordinatore di programmi di educazione e ricerca in medicina comunitaria, 

epidemiologia clinica, farmaco-epidemiologia in Bolivia, Argentina, Cile, Brazile, 

Ecuador, Perù 

Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug 

Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana 

della Regione Lombardia 

Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza 

Infermieristica e Ricerca 

Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi 

Paesi d'America Latina (Costa Rica, Nicaragua, Bolivia, Perù), e Africa (Angola, 

Etiopia, Burkina Faso). 

Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri”, Milano 

Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco 

(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", 

Milano 

1969-1974 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri", Milano 


• Anand I S, Fisher L D, Chiang Y T, Latini R, Masson S, Maggioni A P, Glazer R D, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT 

Investigators. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the 

Valsartan Heart Failure (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283 

• Franciosi M, Pellegrini F, De Berardis G, Belfiglio M, Di Nardo B, Greenfield S, Kaplan S H, Rossi M C E, Sacco 

M, Tognoni G, Valentini M, Nicolucci A, QuED Study Group. Impact of physicians' beliefs and practices on cholesterol 

levels in patients with type 2 diabetes: A longitudinal assessment. Am Heart J 2005; 149: 104-111 

• Maggioni A P, Latini R, Carson P, Singh S N, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere' E, Tognoni G, Cohn J N.Valsartan 

reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results form the Valsartan Heart Failure Trial 

(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-557 

• Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni 

M C. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J 

Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601 

• Evangelista V, De Berardis G, Totani L, Avanzini F, Giorda CB, Brero L, Levantesi G, Marelli G, Pupillo M, Iacuitti G, 

Pozzoli G, Di Summa P, Nada E, De Simone G, Dell'Elba G, Amore C, Manarini S, Pecce R, Maione A, Tognoni G, 

Nicolucci A. Persistent platelet activation in patients with type 2 diabetes treated with low doses of aspirin. J Thromb 

Haemost 2007; 5: 2197-2203 

117 


IRFMN 

• Silletta MG, Marfisi RM, Levantesi G, Boccanelli A, Chieffo C, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni AP, Nicolosi GL, 

Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R, GISSI-Prevenzione. Coffee consumption and risk of cardiovascular 

events after acute myocardial infarction. Results from the GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza 

nell'Infarto miocardico)-Prevenzione trial. Circulation 2007; 116: 2944-2951 

Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel 

1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e 

Istologia Patologica della stessa Università. 


Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di 

pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e 

funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. 


dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Cardiovascolare 

Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare 

Dic 83-Ott 95 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia 

Antitumorale 

Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale 


• Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F, 

Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair 

the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and 

endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697 

• Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R, 

Dejana E The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern and 

increased vascular fragility. J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122 

• Cusella De Angelis M G, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G Skeletal myogenic 

progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216 

• Condorelli G, Borello U, De Angelis L, Latronico M, Sirabella D, Coletta M, Galli R, Balconi G, Follenzi A, Frati G, 

Cusella De Angelis M G, Gioglio L, Amuchastegui C S, Adorini L, Naldini L, Vescovi A, Dejana E, Cossu G 

Cardiomyocytes induce endothelial cells to trans-differentiate into cardiac muscle: Implications for myocardium 

regeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10733-10738 

• Balconi G, Spagnuolo R, Dejana E Development of endothelial cell lines from embryonic stem cells. A tool for studying 

genetically manipulated endothelial cells in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1443-1451 

• Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C, 

Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R 

Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13: 

701-708 

Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto 

Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing 

presso l’Università di Guildford (UK). 


Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative. 

Coordinamento di reti infermieristiche. 


dal 2001 Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di 

redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca 

dal 1997 Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri” di Milano 

dal 1995 Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 

dal 1989 Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche 



• Laquintana D, Di Giulio P: Per un ruolo infermieristico nella farmacovigilanza. Assistenza Infermieristica e ricerca 

2002; 21: 198-210 

• Di Giulio P, Saiani L, Laquintana D, Palese A, Gruppo PARI-ETLD. Studio clinico randomizzato controllato in doppio 

cieco sull’efficacia dei trattamenti delle lesioni da decubito. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2004; 23: 201-218 

118 


IRFMN 

• Toscani F, Brunelli C, Miccinesi G, Costantini M, Gallucci M, Tamburini M, Paci E, Di Giulio P, Peruselli C and the 

Italian Co-operative Research Group on Palliative Medicine Predicting survival in terminal cancer patients: clinical 

observation or quality of life evaluations? Palliative Medicine 2005; 19: 220-227 

• Toscani F, Di Giulio P, Brunelli C, Miccinesi G. Laquintana D. How How people die in hospital general wards: a 

descriptive study. J Pain Symptom Manage 2005; 30: 33-40 

• Saiani L, Di Giulio P, Gruppo PARI-FV (Percorsi Assistenziali e Ricerca Infermieristica-Farmaco Vigilanza) 

Epidemiologia dei problemi assistenziali legati a farmaci e presidi in RSA e distretto. Assistenza Infermieristica e 

Ricerca 2007; 26: 123-164 

• Lepore V, Cecchetto G, Di Giulio P, Saiani L, Samarelli V, Saugo M, Romero M, Scurti V, Tognoni G, Valerio M. Età 

anziana-molto-anziana, e “aspettativa di vita”? Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 234-242 

Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano 


1998 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, 

sede di Milano 

1995 Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di Milano 


Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia 

diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia. 

Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di 

microscopia ottica, confocale ed elettronica. 


dal 2007 Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

dal 2006 Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) dell’European Society of Cardiology 

dal 2005 Membro del Working group on myocardial function (WG 4) dell’European Society of 

Cardiology 

dal 2005 Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image 

Analysis (MIA) 

dal 2001 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto 

di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of 

Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York 

1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano 


• Fiordaliso F, Li B, Latini R, Sonnenblick EH, Anversa P, Leri A, Kajstura J. Myocyte death in streptozotocin-induced 

diabetes in rats is angiotensin II dependent. Laboratory Investigation 2000; 80: 513-527 

• Fiordaliso F, Leri A, Cesselli D, Limana F, Safai B, Nadal-Ginar B, Anversa P, Kajstura J. Hyperglycemia activates p53 

and p53-regulated genes leading to myocyte cell death. Diabetes 2001; 50: 2355-2362 

• Fiordaliso F, Bianchi R, Staszewsky .,Cuccovillo I, Doni M, Laragione T, Salio M, Savino C, Melucci S, Santangelo F, 

Scanziani E, Masson S, Ghezzi P, Latini R. Antioxidant N-Acetyl-L-Cysteine attenuates hyperglycemia-induced 

cardiomyocyte death in rats. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2004; 37: 959-968 

• Fiordaliso F, Chimenti S, Staszewsky L, Bai A, Carlo E, Cuccovillo I, Doni M, Mengozzi M, Tonelli R, Ghezzi P, 

Coleman T, Brines M, Cerami A, Latini R. A non-erythropoietic derivative of EPO effectively ameliorates experimental 

cardiac ischemia with reperfusion. Proceedings National Academy Sciences (PNAS) 2005; 102: 2046-2051 

• Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S. 

Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes . Life 

Sciences 2006; 79: 121-129 

• Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect 

of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic 

hypertensive rats. Life Sciences 2007; 81: 951-959 

119 


IRFMN 

Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia) 

e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur es Sciences, PhD) presso 

l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di 

Copenaghen (Danimarca). 


Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle 

patologie cardiovascolari. 


dal 2002 Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche 

"Mario Negri" di Milano 

dal 2002 Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto 

di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 

Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on 

Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia 

dal 1994 

Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri", 

Milano 

1993 Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”, 

Milano 

1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di 

Copenaghen, Danimarca 

1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia 


• Latini R, Masson S, Anand IS, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn NJ, for the Val- 

HeFT Investigators. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure 

enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299. 

• Anand IS, Latini R, Florea VG, Kuskowski MA, Masson S, Signorini S, Mocarelli P, Hester A, Glazer R, Cohn JN, for 

the Val-HeFT Investigators. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan. Circulation 

2005; 112: 1428-1434. 

• Masson S, Latini R, Anand I S, Barlera S, Judd D, Salio M, Perticone F, Perini G, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of the 

Val-HeFT Investigators. The prognostic value of Big endothelin-1 in more than 2,300 patients with heart failure enrolled 

the Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT). J Card Fail 2006; 12: 375-380. 

• Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP, 

Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in 

patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249. 

• Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of 

the Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a 

large population of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. 

Clin Chem 2006; 52: 1528-1538. 

• Staszewsky L, Wong M, Masson S, Barlera S, Carretta E, Maggioni AP, Anand IS, Cohn JN, Tognoni G, Latini R, 

Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic 

role of chronic obstructive pulmonary disease in patients with heart failure: data from the Val-HeFT Heart Failure Trial. 

J Card Fail 2007; 13: 797-804. 

Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università 

degli Studi di Milano. 


1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 


Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di 

genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage. 


dal 2001 Capo Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 

dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche 


dal 1997 Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di 

Milano 

dal 1991 Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche 


120 


IRFMN 


• GISSI-Avoidable Delay Study Group. Epidemiology of avoidable delay in the care of patients with acute myocardial 

infarction in Italy. A GISSI-generated study. Arch Intern Med 1995; 155: 1481-1488 

• Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina M L, Naldi L. 

Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new 

perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125 

• Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The 

GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223 

• Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin 

Trials 1999; 20: 194-201 

• Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS 

Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery 

disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774 

• Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins 

R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a 

genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 


I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato della lunga esperienza 

degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca 

di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie 

diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento 

privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, anche per quanto 

riguarda la componente della parte sperimentale che si interfaccia con la clinica. L’attività di 

ricerca sperimentale è dedicata alla fisiopatologia, alla modulazione farmacologica e al ruolo 

prognostico dell’attivazione del sistema renina-angiotesina-aldosterone, dell’attivazione dei 

sistemi neuro-ormonali, e dell’attivazione dei processi infiammatori nell’infarto miocardico e 

nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente capitolo riguarda l’utilizzo delle cellule 

staminali nella terapia dell’infarto miocardico. 

L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche 

in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in 

patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche 

acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla 

valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più 

recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla 

definizione del ruolo di geni candidati come responsabili della cardiopatia ischemica attraverso 

analisi di linkage familiare e studi di associazione su polimorfismi genetici. 

La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la 

realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel 

panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni 

cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale 

trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana 

attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire 

dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi. 

La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei 

pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il 

benessere e l'outcome dei pazienti. 

121 


IRFMN 


La pentraxina corta proteina C reattiva (PCR) e quella lunga PTX3 sono marcatori di rischio e 

di gravità di patologie cardiovascolari. Tuttavia il ruolo delle pentraxine nella patogenesi di 

queste patologie rimane ad oggi non chiarito. Utilizzando topi geneticamente modificati (nulli 

per PTX3) abbiamo dimostrato che PTX3, una proteina molto conservata dal topo all’uomo, 

svolge una funzione regolatoria nell’infarto miocardico, tale per cui riduce la risposta 

infiammatoria e quindi il danno da ischemia e riperfusione. Quindi PTX3 è più di un semplice 

marcatore di rischio. Il lavoro è stato svolto in collaborazione con il gruppo di Alberto 

Mantovani, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Milano 

Nell’ambito dello studio GISSI-Prevenzione Genetica si è dimostrato che la risposta di ciascun 

individuo ai farmaci è influenzata dalle sue caratteristiche genetiche: in uno studio condotto su 

più di 3300 pazienti colpiti da infarto del miocardio, i portatori di una mutazione del gene che 

codifica per l’ Apolipoproteina E (APOE), una proteina coinvolta nel trasporto del colesterolo 

nel sangue, hanno risposto meglio al trattamento con statine dopo un infarto cardiaco, 

dimostrando una migliore sopravvivenza rispetto ai soggetti non portatori di questa mutazione. 

I dati del PROCARDIS sono stati ulteriormente analizzati allo scopo di identificare regioni 

cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi quantitativi. La concentrazione della 

lipoproteina A nel siero, nota per essere ereditaria e associata al rischio cardiovascolare, è stata 

studiata utilizzando un’analisi di linkage genome-wide. E’ stato confermato un linkage 

significativo con il locus del gene LPA su cromosoma 6q27, così come è stata evidenziata una 

seconda regione di linkage sul cromosoma 13q22-31. Questi risultati costituiscono la premessa 

per studi futuri di geni candidati in tali regioni. 


Angiogenesis and Tumor Targeting Research Unit & Telethon Institute for Gene Therapy, 

Ospedale San Raffaele, Milano 

ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) 

CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale) 

CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale) 

Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI) 

IEO (Istituto Europeo di Oncologia), Milano 

IFOM-FIRC, Milano 

Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni 

Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano 

Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino 

Regione Lombardia 

SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare) 

SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) 

Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano 

Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia 

Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica 

Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana 

122 


IRFMN 


Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador 

Cochrane Collaboration, Oxford, UK 

Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda 

CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford, 

UK 

Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine, 

King's College, London, UK 

ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America) 

EVGN (European Vascular Genomics Network) VI Framework Program, Unione Europea 

JW Goethe University, Department of Cardiology, Frankfurt, Germania 

Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia 

PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada 

SIOP (International Society of Paediatric Oncology) 

University of Minnesota, Minneapolis, USA 

University of Oslo, Norvegia 

Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK 

WONCA (World Organization of Family Doctors) 


Circulation, International Journal of Health Services, Journal of Clinical Epidemiology (Gianni 

Tognoni) 

Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini) 

Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Cancer Care, European Journal of 

Oncology Nursing, International Nursing Perspectives (Paola Di Giulio) 


American Heart Journal, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Cardiovascular 

Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 

European Heart Journal, European Journal of Cardiovascular Nursing, International Journal of 

Cardiology, International Journal of Obesity, Italian Journal of Cardiology, Journal of Cardiac 

Failure, Journal of Internal Medicine, Journal of Cardiovascular Medicine, Life Sciences, The 

Lancet, PharmacoEconomics. 


Comitato Etico della Regione Lombardia 

Comitato Etico della Provincia di Verona 

Agenzia Italiana del Farmaco, Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici 

123 


IRFMN 


Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio RE-LY 

02/03/07, Boheringer Ingelheim, Reggello (Firenze) 

Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di 

Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna. 

Lezioni di Metodologia e Statistica: 

16/04/07 La ricerca clinica oggi: profit e no-profit. Il protocollo dello studio 

17/04/07 Il disegno degli studi clinici 

18/04/07 Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici 

26/04/07 Statistica descrittiva 

08/05/07 Statistica inferenziale (1) 

10/05/07 Statistica inferenziale (2) 

16/05/07 Monitoraggio degli studi clinici 

22/05/07 Analisi della sopravvivenza 

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 

Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio Prono/Supino II 

01/06/07, Sala Gialla, Milano Convention Centre-MIC, SMART Fiera, Milano 

Investigator's Meeting – Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi 

neurochirurgici sopratentoriali "NeuroMorfeo" 

14/11/07, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 


DIPARTIMENTO 

American College of Cardiology. 56th Annual Scientific Session, 24-27/03/07, New Orleans, 

USA 

- Microalbuminuria in chronic heart failure: prevalence and determinants in more that 2000 

patients enrolled in the GISSI-HF trial 

- Brain natriuretic peptide and severity of diastolic dysfunction: interaction with LV geometry 

and function in mild-moderate heart failure. The AREA-IN-CHF Study 

IUSS Ferrara Università degli studi di Ferrara – Master di II° Livello, Scuola di Ricerca 

Clinica ed Epidemiologica, 28/03/07, Università di Ferrara, Italia 

- Introduzione alla farmacocinetica 

- Farmacocinetica di fattori endogeni e biomarcatori 

Annual Meeting of the Norwegian Society of Cardiology. Kardiologisk Varmote 2007, 

Radisson SAS Plaza Hotel, 3-5/05/07 Oslo, Norvegia 

- Changes over time vs single measurements of proBNP in risk stratification and monitoring of 

patients with chronic heart failure. Recent data with use of Roche TnT in relation to HF 

European Society of Cardiology. Annual Meeting of the Working Group: Myocardial Function 

Adverse Cardiac Remodelling: mechanism and repair, 4-6/05/07, Kracow, Polonia 

124 


IRFMN 

- Cardiac mesoangioblasts are committed, self renewable progenitors, associated with smal 

vessels of adult mouse ventricle 

- Modulation of homing and survival of cardiac mesoangioblasts transplanted in the infarcted 

mouse heart 

Roche Diagnostics GmbH. proCardio Symposium. 5th International Symposium on NTproBNP. 

NT-proBNP and other biomarkers for the management of cardiac patients, 11- 

12/05/07, Seville, Spagna 

- The prognosti value of high sensitive troponin T in patients with stable chronic heart failure. 

Data from the Val-HeFT trial 

Convegno Regionale ANCE Lombardia. Il cuore nella donna. “Un appuntamento annuale”. 

26/05/07, Hotel Michelangelo, Milano, Italia 

- Scarsa presenza femminile nella popolazione dei trial rispetto al mondo reale. Rischio di un 

indagine deformata e possibili correzioni 

Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. XXXVIII° Congresso Nazionale di 

Cardiologia, 3-5/06/07, Firenze, Italia 

- Le evidenze sperimentali 

- Marcatori biologici circolanti in pazienti con bronco-pneumopatia cronica ostruttiva ed 

insufficienza cardiaca sintomatica. Dati dello studio GISSI-HF 

- La microalbuminuria nell’insufficienza cardiaca: prevalenza e correlati clinici in più di 2000 

pazienti dello studio GISSI-HF 

- Implementazione di un protocollo di infusione di insulina a gestione infermieristica per il 

controllo intensivo della glicemia nel diabete con sindrome coronarica acuta 

- Validazione di un protocollo standardizzato per la transizione della terapia insulinica infusiva 

a quella sottocutanea nel diabetico con sindrome coronarica acuta 

Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Heart Failure Congress 2007, 

9-12/06/07, Hamburg, Germania 

- Prevalence and significance of microabuminuria in a large population of patients with chronic 

heart failure. Data from the Italian GISSI-HF trial 

- Metabolic syndrome in chronic heart failure: prevalence and relation to clinical features and 

aetiology 

- Cardioprotection by erythropoietin and its derivatives 

eMeeting. Cardiac Stem Cells: what we need for clinical translation, 27-28/06/07, Roma, Italy 

- Cardiac mesoangioblasts are committed, self renewable progenitors, associated with smal 

vessels of adult mouse ventricle 

- Modulation of homing and survival of cardiac mesoangioblasts transplanted in the infarcted 

mouse heart 

European Society of Cardiology. ESC Congress 2007, 1-5/09/07, Vienna, Austria 

- Circulating biomarkers in patients with chronic obstructive pulmonary disease and 

symptomatic heart failure. Data from the GISSI-HF trial 

European Vascular Biology Organization. 4th European Meeting on Vascular Biology and 

Medicine, 17-20//09/07, Bristol, UK 

- Workshop V, Vascular Progenitors 2 

125 


IRFMN 

WONCA, CNGE. 13th WONCA 2007 Europe Conference – 1er Congrès de la Médicine 

Générale en France. Re-thinking primary care in the European context. A new challenge for 

General Pratice, 17-20/10/07, Paris, Francia. 

- Feasibility of a large scale randomised trial in General Practice: The Risk & Prevention Study 

Società’ Italiana Attività Regolatorie, Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Società di 

Scienze Farmacologiche Applicate. La sperimentazione clinica dei farmaci e dispoistivi medici. 

I° corso di aggiornamento, 18-19/10/07, Roma, Italia 

- Gli studi no-profit 

Azienda Ospedaliera S. Giovanni Addolorata. I primi 30 giorni dopo l’infarto, 19-20/10/07, 

Roma, Italia 

- Ruolo della inibizione neurormonale (betabloccanti – inibizione del sistema renina – 

angiotensina – aldosterone) 

Casa di Cura Polispecialistica Presidio Ospedaliero ASL 22, Regione Veneto. Strategie di 

prevenzione cardiovascolare, 20/10/07, Peschiera del Garda (VR), Italia 

- Terapia cellulare cardiaca. A che punto siamo? 

American Heart Association. AHA Scientific Session 2007, 4-7/11/07, Orlando, Florida 

- Levels of circulating progenitor cells in patients with chronic heart failure predict outcomes 

Clinical Forum Srl, Next Stop Knowledge, 9-10/11/07, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri”, Milano, Italia 

- Statine in studi di popolazione e nel cardiopatico non ischemico con insufficienza cardiaca: 

dati disponibili 

- Sottoprogetti del GISSI-HF: obiettivi e dati basali 

Regione Toscana–Consiglio Regionale “Pianeta Galileo” - La sperimentazione dei farmaci 

sull’uomo, 17/11/07, Lucca, Italia 

- La sperimentazione dei farmaci sull’uomo 

European Section of the Aldosterone Council ESAC Meeing 2007 – 1st International Meeting 

of the French Society of Hypertension, 13-14/12/07, Paris, Francia 

- Effects of canrenone on BNP, PIIINP and LV remodelling in patients with mild chronic heart 

failure (AREA-IN-CHF study): final results 


AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), AstraZeneca, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, 

Chiesi Farmaceutici, Boehringer Ingelheim Italia SpA, BRAHAMS AG, Collegio 

Interprovinciale Milano-Lodi, Fondazione Cariplo, Fondazione Don Gnocchi Milano, 

Fondazione San Raffaele Milano, Heart Care Foundation, Istituto Auxologico di Milano, 

Istituto Nazionale Neurologico C. Besta, Kinetic Concepts Inc., Ministero della Salute, Novartis 

Pharma, Oslo University, Oxford University, Population Health Research Institute-Mc Master 

University, Pfizer Italia, Roche Diagnostics, Sigma Tau, SPA Società Prodotti Antibiotici 

S.p.A., Takeda Italia S.p.A. 

126 


IRFMN 



Abdulla J, Barlera S, Latini R, Kjoller-Hansen L, Sogaard P, Christensen E, Kober L, Torp-Pedersen C 

A systematic review: Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on left ventricular volumes and ejection 

fraction in patients with a myocardial infarction and in patients with left ventricular dysfunction 

Eur J Heart Fail 2007; 9: 129-135 

Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, 

Collins R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium 

Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study 

Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 

Boccanelli A, Cacciatore G, Mureddu GF, De Simone G, Clemenza F, De Maria R, Di Lenarda A, Gavazzi A, Latini 

R, Masson S, Porcu M, Vanasia M, Gonzini L, Maggioni AP, AREA IN-CHF 

Baseline characteristics of patients recruited in the AREA IN-CHF study (Antiremodelling Effect of Aldosterone 

Receptors Blockade with Canrenone in Mild Chronic Heart Failure) 

J Cardiovasc Med 2007; 8: 683-691 

Chiodini B, Franzosi MG, Barlera S, Signorini S, Lewis CM, D'Orazio A, Mocarelli P, Nicolis E, Marchioli R, 

Tognoni G, GISSI, SIBioC-GISSI Prevenzione Group 

Apolipoprotein E polymorphisms influence effect of pravastatin on survival after myocardial infarction in a 

Mediterranean population: the GISSI-Prevenzione study 

Eur Heart J 2007; 28: 1977-1983 

Cicoira M, Maggioni AP, Latini R, Barlera S, Carretta E, Janosi A, Soler Soler J, Anand I, Cohn J, Val-HeFT 

Investigators 

Body mass index, prognosis and mode of death in chronic heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure 

Trial 

Eur J Heart Fail 2007; 9: 397-402 

Evangelista V, De Berardis G, Totani L, Avanzini F, Giorda CB, Brero L, Levantesi G, Marelli G, Pupillo M, Iacuitti 

G, Pozzoli G, Di Summa P, Nada E, De Simone G, Dell'Elba G, Amore C, Manarini S, Pecce R, Maione A, Tognoni 

G, Nicolucci A 

Persistent platelet activation in patients with type 2 diabetes treated with low doses of aspirin 

J Thromb Haemost 2007; 5: 2197-2203 

Fiordaliso F, De Angelis N, Bai A, Cuccovillo I, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S 

Effect of Beta-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in 

diabetic hypertensive rats 

Life Sci 2007; 81: 951-959 

Grasselli G, Gattinoni L, Kavanagh B, Latini R, Laupacis A, Lemaire F, Pesenti A, Suter P, Slutsky A, Tognoni G 

Feasibility, limits and problems of clinical studies in Intensive Care Unit 

Minerva Anestesiol 2007; 73: 595-601 

Krum H, Latini R, Maggioni AP, Anand I, Masson S, Carretta E, Ingrilli' F, Pettinati G, Glazer R, Tognoni G, Cohn J 

Statins and symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT 

Int J Cardiol 2007; 119: 48-53 

Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP, 

Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators 

Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure 

Circulation 2007; 116: 1242-1249 

Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri 

C, Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, 

Latini R 

Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure 

J Card Fail 2007; 13: 701-708 

127 


IRFMN 

Saunders CL, Chiodini B, Sham P, Lewis CM, Abkevich V, Adeyemo AA, de Andrade M, Arya R, Berenson GS, 

Blangero J, Boehnke M, Borecki IB, Chagnon YC, Chen W, Comuzzie AG, Deng HW, Duggirala R, Feitosa MF, 

Froguel P, Hanson RL, Hebebrand J, Huezo-Dias P, Kissebah AH, Li W, Luke A, Martin LJ, Nash M, Ohman M, 

Palmer LJ, Peltonen L, Perola M, Price RA, Redline S, Srinivasan SR, Stern MP, Stone S, Stringham H, Turner S, 

Wijmenga C, Collier DA 

Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity 

Obesity 2007; 15: 2263-2275 

Silletta MG, Marfisi RM, Levantesi G, Boccanelli A, Chieffo C, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni AP, Nicolosi GL, 

Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R, GISSI-Prevenzione 

Coffee consumption and risk of cardiovascular events after acute myocardial infarction. Results from the GISSI 

(Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico)-Prevenzione trial 

Circulation 2007; 116: 2944-2951 

Staszewsky L, Wong M, Masson S, Barlera S, Carretta E, Maggioni AP, Anand IS, Cohn JN, Tognoni G, Latini R, 

Valsartan Heart Failure Trial Investigators 

Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic role of chronic obstructive pulmonary 

disease in patients with heart failure: data from the Val-HeFT Heart Failure Trial 

J Card Fail 2007; 13: 797-804 



Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Sorbara L, Palazzo E, Bellato L, Colombo E, De Martini M, per il Gruppo di 

Studio DDD 

Protocollo di infusione di insulina a gestione infermieristica per il controllo intensivo della glicemia. G It Diabetol 

Metab 2007; 27: 202-211. 

Clavenna A, Bonati M, Campi R, Labate L, Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Monesi L, Marzona I, Roncaglioni M 

C, Bortolotti A, Fortino I, Locateli G W, Giuliani G 

La prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani nella ASL di Lecco 

Ricerca & Pratica 2007; n.135: 100-112 

Marchioli R, Marfisi R M, Borrelli G, Chieffo C, Franzosi M G, Levantesi G, Maggioni A P, Nicolosi G L, Scarano 

M, Silletta M G, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G 

Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids according to clinical characteristics of patients with recent myocardial 

infarction: insights from the GISSI-Prevenzione trial 

J Cardiovasc Med 2007; 8: s34-s37 

Masson S, Latini R 

An update on N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide for risk stratification in chronic heart failure 

Eur Cardiov Dis 2007; 1: 35-38 

Masson S, Latini R, Tacconi M T, Bernasconi R 

Incorporation and washout of n-3 polyunsaturated fatty acids after diet supplementation in clinical studies 

J Cardiovasc Med 2007; 8 suppl 1: s4-s10 

128 


IRFMN 


Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare 

Effetti di mesoangioblasti e di differenti tipi di cellule progenitrici sul 

danno da infarto miocardico sperimentale 

Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine 

possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in 

termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente 

danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%. 

A differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché 

(a) più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo. 

I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori di topi immunodeficienti dopo infarto 

e sopravvivono per tempi lunghi; sarà da stabilire il loro potenziale effetto 

protettivo/rigenerativo, come premessa necessaria as eventuali studi nell’uomo. Il modello 

particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente viene 

utilizzato per valutare il potenziale angiogenico di altri progenitori come cellule da sangue 

umano Tie-2+ (collaborazione con M De Palma, HSR, Milano), CD34+ (collaborazione con F 

Fagioli, Osp S. Anna, Torino), CD133 (collaborazione con G Pompilio, Centro Cardiologico 

Monzino, Milano). Queste ricerche sono condotte all’interno del 6° Programma Europeo 

(European Vascular Genomics Network, www.evgn.org) 

Caratterizzazione del fenotipo cardiaco di PTX3 in topi ko 

PTX3 è stata dimostrata avere un ruolo non ridondante nella riproduzione e nella resistenza a 

infezioni fungine (Aspergillus fumigatus). Tuttavia il suo ruolo in ambito cardiovascolare non è 

stato ancora ben definito, anche se risulta essere un marcatore prognostico indipendente dopo 

infarto miocardico acuto nell’uomo. Il ruolo di PTX3, valutato mediante l’uso di topi deficienti 

della proteina (knock-out), nel cuore sottoposto a ischemia cardiaca e riperfusione, è risultato 

essere protettivo. Infatti i topi privi della proteina avevano infarti di maggiori dimensioni; il 

fenomeno può essere spiegato dal ruolo di PTX3 nella modulazione della risposta infiammatoria 

conseguente alla ischemia e riperfusione cardiaca. 

Valutazione del potenziale terapeutico del trapianto di cellule staminali in 

modelli animali di cardiomiopatia diabetica 

Il diabete rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di varie complicazioni 

cardiovascolari. La morbidità e mortalità associate al diabete sono essenzialmente dovute a 

lesioni vascolari tra cui riveste particolare importanza l’aumento della rigidità della parete 

aortica osservato nei pazienti diabetici. Le cellule staminali neuronali (NSC) sono cellule 

multipotenti con la capacità di differenziarsi anche in precursori endoteliali circolanti (EPCs). 

Gli EPCs sono cellule coinvolte nella neoangiogenesi, presenti in numero minore e 

disfunzionali nei pazienti con diabete di tipo I e di tipo II. Un’alterata angiogenesi e una marcata 

diminuzione del rapporto tra elastina e collagene osservata nell’aorta di ratti con diabete di tipo 

I, rappresentano un segno del progressivo deterioramento della struttura e funzione vascolare e 

probabilmente in relazione con le alterazioni emodinamiche rilevate in questi ratti diabetici. Per 

la prima volta, abbiamo osservato come il trattamento con cellule staminali neuronali murine 

(NSC) è in grado di rallentare il rimodellamento della matrice nella tonaca media in ratti con 

diabete di tipo I in seguito ad una minore presenza di collagene ed a una maggior deposizione di 

elastina. Questi cambiamenti possono essere messi in relazione alla significativa riduzione della 

pressione arteriosa sistolica misurata nei ratti diabetici trattati con NSC, suggerendo un 

potenziale ruolo di queste cellule nel ridurre la disfunzione vascolare nel diabete. 

129 


IRFMN 

Seguendo questa linea sperimentale, a breve si valuteranno la mobilizzazione e l’homing sia 

degli EPCs che di cellule staminali (mesoangioblasti) iniettate nella cavità del ventricolo 

sinistro in un modello genetico di topi obesi e diabetici di tipo II (topi ob/ob) ed il loro 

potenziale contributo alla rigenerazione del miocardio e dei vasi dopo l’induzione di infarto al 

miocardio. 

Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite 

da aspirazione per studiare interventi protettivi 

L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti 

sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo 

fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza, 

dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.). 

Il quadro clinico conseguente all’inalazione di materiale gastrico prende il nome polmonite da 

aspirazione o Sindrome di Mendelson. Il principale meccanismo di danno è l’insulto chimico 

dovuto al pH molto basso delle secrezioni gastriche che danneggia l’epitelio delle vie aeree e le 

strutture alveolari. Ad una prima fase di importante alterazione della permeabilità capillare, 

dovuta all’effetto caustico del basso pH, segue una fase di intensa reazione infiammatoria nel 

parenchima polmonare. 

L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una 

transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury 

(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive 

(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%). 

Lo scopo di questo studio è lo sviluppo di un modello murino di polmonite da aspirazione 

monolaterale che consenta la definizione a breve e a lungo termine di questa patologia dal 

punto di vista funzionale, biochimico e morfologico (di imaging ed istologico) e 

successivamente la valutazione di interventi/agenti protettivi (es: surfattante polmonare). 

Espressione condizionale cardioselettiva in un topo transgenico di fattore 

di crescita epatico (HGF) per stimolare la neoformazione di vasi e per 

reclutare cellule staminali in corso di infarto miocardico acuto 

Fattori di crescita come il fattore di crescita epatico (hepatocyte growth factor, HGF) possono 

stimolare, attraverso azioni anti-apoptotiche e pro-angiogeniche, il riparo del danno acuto e 

cronico da infarto miocardico. E’ stato usato un transattivatore cardio-specifico, la miosina a 

catena pesante (myosin heavy chain MHC-a), per ottenere una espressione di HGF diretta 

esclusivamente nei cardiomiociti: in questo modo gli effetti di HGF durante 

ischemia/riperfusione potranno essere valutati senza il bisogno di somministrare HGF esogeno. 

Questo modello murino verrà usato per valutare la capacità di HGF nel promuovere neovascolarizzazione, 

proteggere i cardiomiociti dalla apoptosi, reclutare e attivare cellule staminali 

endogene o esogene per sostenere il riparo del danno da infarto miocardico. 

Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e 

riperfusione 

I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della 

lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore alla ischemia/riperfusione. I 

macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con 

deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di 

crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei 

macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il 

ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti. 

Verranno studiati gli effetti della legatura della coronaria (seguita o meno da riperfusione) in 

topi nei quali i monociti possono essere selettivamente ridotti somministrando piccole dosi di 

130 


IRFMN 

tossina difterica. Questi topi sono transgenici in quanto esprimono il recettore umano per la 

tossina difterica (CD11b-DTR). La riduzione dei monociti avrà una durata di circa 7 giorni dopo 

infarto, visto che questo è il tempo in cui si osserva la presenza più elevata di macrofagi 

nell’area dell’infarto. 

Sono in programma altri esperimenti per valutare il ruolo dei macrofagi nel modulare la 

migrazione, proliferazione e differenziamento di cellule staminali somministrate per ridurre il 

danno da infarto sperimentale. 

GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale (G105-S2) e microalbuminuria 

Lo studio clinico GISSI-HF (v. paragrafo relativo) si propone di valutare se due trattamenti (una 

statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza 

cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo 

sinistro. Il sottoprogetto bioumorale ha lo scopo di meglio comprendere la fisiopatologia dello 

scompenso cardiaco e i meccanismi d'azione dei farmaci in studio. Circa 1200 sono i pazienti 

arruolati nel sottoprogetto. All’ingresso dello studio e dopo tre mesi sono stati raccolti i 

campioni ematici per misurare gli acidi grassi plasmatici, i marker di stress ventricolare (in 

particolare la concentrazione plasmatica dei peptidi natriuretici BNP e NT-proBNP), gli 

indicatori circolanti dell’infiammazione (proteina C reattiva e pentraxina-3, PTX3) e di danno 

miocardico (Troponina T cardiaca, misurata con un metodo classico e con un metodo in 

sviluppo ad alta sensibilità). La frazione media di n-3 PUFA plasmatici è risultata aumentata del 

30% dopo 3 mesi, rispetto al basale. La concentrazione di BNP all'ingresso dello studio in 1223 

pazienti è di 141 pg/mL (mediana) e correla con la gravità dello scompenso cardiaco. Il numero 

di cellule progenitrici endoteliali circolanti è stato misurato in 68 pazienti arruolati nel GISSI- 

HF, in collaborazione con il laboratorio di E. Dejana (IFOM). Il numero di cellule progenitrici 

endoteliali nei pazienti con scompenso cardiaco oltre ad essere del 30-50% più basso rispetto ai 

volontari sani di età comparabile, è inversamente correlato alla mortalità/morbidità, come risulta 

da una analisi combinata di una casistica tedesca e italiana. La microalbuminuria (definita come 

rapporto tra la concentrazione urinaria della albumina e creatina) è stata misurata in più di 2000 

pazienti arruolati nello studio GISSI-HF come un indicatore di disfunzione renale endoteliale. 

La microalbuminuria (albumina/creatinina = 30-299 mg/g) è presente nel 19% dei pazienti. 

Sono stati misurati successivamente nuovi marcatori circolanti, più stabili, appartenenti alla 

famiglia dei peptidi natriuretici atriali (mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP), 

dell’endotelina (C-terminal pro-endotelina-1, CT-proET-1), della vasopressina (C-terminal provasopressin, 

CT-proAVP) e dell’adrenomedullina (mid-regional pro-adrenomedullin, MRproADM). 

Sono in corso determiniazioni di marcatori legati all’infezione e all’immunologia 

innata. 

Gli effetti anti-rimodellamento del blocco dei recettori dell'aldosterone con 

canrenone nell'insufficienza cardiaca lieve-moderata: lo studio AREA IN- 

CHF 

Lo studio RALES ha dimostrato che lo spironolattone, un antagonista recettoriale 

dell'aldosterone, riduce il rischio di morbosità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco 

grave. Gli antagonisti dell'aldosterone potrebbero essere efficaci in quanto contrastano gli effetti 

dell'aldosterone sulla ritenzione di sodio, sulla perdita di potassio e magnesio, sull'attivazione 

simpatica, sulla compliance vascolare e sulla fibrosi cardiaca. Nell'AREA IN-CHF, uno studio 

multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, è stato valutato l'effetto del canrenone, 

un metabolita dello spironolattone, in pazienti con scompenso cardiaco moderato (n=500) in 

termini di rimodellamento del ventricolo sinistro e di un end-point combinato di mortalità e 

morbosità. Il disegno dello studio prevedeva un prelievo di sangue a tutti i pazienti alla 

randomizzazione e dopo 6 mesi per determinare la concentrazione plasmatica di aldosterone, del 

peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di un marker circolante del turnover del collagene 

(peptide N-terminale del collagene III). Questi fattori bioumorali sono stati dosati centralmente 

131 


IRFMN 

per produrre informazioni sull'effetto del canrenone su questi indicatori e sulle loro relazioni 

con l'outcome dello studio. Lo studio non ha dimostrato differenze significative fra canrenone e 

placebo per quanto riguarda l’endpoint primario dello studio, le variazioni del volume 

telediastolico del ventricolo sinistro. Invece, il canrenone ha migliorato la funzione sistolica e 

ridotto la massa ventricolare rispetto al placebo. La concentrazione plasmatica del BNP, ma non 

del PIIINP, è risultata sostanzialmente ridotta nei pazienti randomizzati a canrenone. 

PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore di prognosi cardiaco 

nelle patologie cardiovascolari, indipendente dalla proteina C reattiva 

PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule 

mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è 

principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore 

dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità 

a 3 mesi. PTX3 è stata dosata con un metodo ELISA più accurato in 1200 pazienti con 

insufficienza cardiaca sintomatica (GISSI-HF), verrà dosato in circa 350 pazienti con 

fibrillazione atriale (GISSI-AF), e in circa 1400 pazienti con scompenso cardiaco (CandHeart) 

per esplorare il suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari. I primi risultati indicano 

che PTX3 è associata con diverse variabili cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca, in 

particolare età avanzata, disfunzione ventricolare, classe funzionale più compromessa, e 

presenza di comorbidità quali la fibrillazione atriale e il diabete. 

Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale dello studio GISSI-AF 

Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), valuta l'efficacia del valsartan, un 

antagonista recettoriale di tipo 1 dell'Angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione 

atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF è recentemente in corso per 

valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore 

responsabili della ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In circa 400 pazienti 

arruolati nello studio verranno eseguiti 3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6 

mesi e 1 anno) e altrettanti prelievi ematici. Mediante ecocardiografia verranno misurate le 

dimensioni dell’atrio sinistro e del ventricolo, mentre nel plasma verranno misurati BNP, 

troponina T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), endotelina-1 e marcatori dell’infiammazione, 

PCR, PTX3. Oltre a fare luce sulla fisiopatologia della FA, l’aritmia più diffusa nel paziente 

anziano, questo sottoprogetto si propone di spiegare eventuali effetti benefici del farmaco in 

studio. Lo studio si concluderà nel 2008. 

Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare 

sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica 

Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce 

significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi 

CHARM. Il principale obiettivo dello studio è quello di verificare gli effetti del candesartan sui 

livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare 

depressa o preservata. I pazienti (circa 1400) saranno seguiti per 1 anno. Verranno effettuate 

delle determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione e dopo 3 e 12 

mesi (fine dello studio). Oltre al BNP verranno misurati altri marker di prognosi come 

l’aldosterone, PCR, PTX3 e la microalbuminuria. Il primo paziente è stato randomizzato nel 

dicembre 2005. Al 31 dicembre 2007, circa 450 pazienti sono stati randomizzati 

Studio Prono/Supino II, effetti della pronazione prolungata sulla 

sopravvivenza nella insufficienza respiratoria acuta grave (ARDS) 

Questo studio è la continuazione del precedente studio Prono/Supino che aveva dimostrato in 

304 pazienti con ARDS che la pronazione per 6 ore nei primi 10 giorni migliorava i valori 

emogasanalitici, ma non riduceva la mortalità, che per questa patologia si aggira intorno al 50% 

132 


IRFMN 

nei primi 6 mesi. Era questo uno dei pochi studi multicentrici in Terapia Intensiva condotti 

interamente in Italia. Lo stesso gruppo facente capo all’Istituto di Anestesia e Rianimazione del 

Policlinico di Milano (L. Gattinoni) ha avviato un nuovo studio che si prefigge di valutare 

l’effetto di un protocollo di pronazione prolungata (20 ore giornaliere) in pazienti con ARDS 

più grave (sottogruppo in cui era stata dimostrata una tendenza della pronazione a migliorare la 

sopravvivenza nello studio precedente). Sono stati arruolati 320 dei 340 pazienti necessari in 

circa 20 centri e si prevede di concludere l’arruolamento nel maggio 2008. 

DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in 

pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia 

nota. 

Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza 

all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con 

diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri 

predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione 

ventricolare sinistra verrà seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e 

ecocardiografia. Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina C- 

reattiva, microalbuminuria, emoglobina glicata) verrà valutato centralmente. L’arruolamento è 

inziato a Luglio 2006 e si concluderà nel marzo 2008. In un sottogruppo di pazienti dello studio 

sono stati misurati i livelli dei progenitori endoteliali circolanti e la loro funzione angiogenetica 

in vitro, per verificare se essi sono associati al rischio di sviluppare una patologia 

cardiovascolare. 

Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study 

L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con 

l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo 

fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico, 

rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentricentro 

coinvolge più di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato 

dall’Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e 

dal Consorzio Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. In un sottoprogetto coordinato dal 

Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, verrà creata una 

banca bioumorale centralizzata con campioni ematici ottenuti sequenzialmente da pazienti 

arruolati nello studio per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori di 

infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Il primo paziente sarà arruolato 

all’inizio del 2008. 

Predittori clinici, biochimici e strumentali dell’outcome riabilitativo dopo 

cardiochirurgia 

La brevità attuale dei ricoveri ospedalieri nei pazienti con cardiopatia ha contribuito a rendere 

essenziale il ruolo della riabilitazione cardiologica. Un periodo di riabilitazione e' indicato in 

pressochè tutte le cardiopatie e in particolare dopo rivascolarizzazione miocardica, dopo 

intervento cardiochirurgico maggiore sulle valvole cardiache. L’obiettivo principale dello studio 

è di valutare il ruolo prognostico di marcatori bioumorali in 250 pazienti reclutati in 5 centri di 

riabilitazione dopo cardiochirurgia. Sotto la responsabilità del Laboratorio di Farmacologia 

Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, verrà costituita una banca plasmi centrale per 

misurare altri marcatori di interese. Il progetto è coordinato dalla Fondazione Don Gnocchi di 

Milano e finanziato dal Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata 2006). Il primo paziente 

dovrebbe essere arruolato nella prima metà del 2008. 

133 


IRFMN 

PUFAxStatina. Studio clinico sull’associazione n-3 PUFA e statina: effetti 

su infiammazione e quadro lipidico 

Esistono le basi farmacologiche per un’interazione potenzialmente benefica tra statine e n-3 

PUFA almeno a 2 livelli, profilo lipidico e infiammazione. Il presente studio si propone di 

valutare gli effetti dei due farmaci dati da soli e in associazione su indicatori bioumorali di 

infiammazione e sul quadro lipidico in pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare. Lo 

studio è randomizzato, multicentrico, controllato, aperto e a gruppi paralleli. L’arruolamento dei 

120 pazienti previsti si è concluso a Febbraio 2007 con 123 pazienti arruolati. In collaborazione 

con il Laboratorio di Neuroimmunologia, si è misurato la produzione ex vivo di citochine proinfiammatorie 

da parte di sangue intero stimolato. I primi risultati indicano che le 

concentrazioni sieriche di colesterolo-LDL e di trigliceridi sono state significativamente ridotte 

nei pazienti che hanno ricevuto la statina, da sola o in associazione con n-3 PUFA. Lo studio è 

condotto in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. 

Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi 

neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo 

Lo studio si pone l’obiettivo di valutare, analizzando molteplici aspetti, se l’anestesia con 

anestetici volatili sia equivalente a quella con anestetici endovenosi in interventi elettivi di 

neurochirurgia sopratentoriale. Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato, 

aperto con valutazione in cieco dell’endpoint, basato su un disegno di equivalenza in cui 

vengono poste a confronto tre differenti strategie anestesiologiche. I 393 soggetti che verranno 

inclusi sono pazienti selezionati da 14 centri neurochirurgici italiani per interventi elettivi in 

anestesia generale di chirurgia intracranica per lesioni sopratentoriali senza segni di ipertensione 

endocranica, in buono stato fisico generale, di eta compresa tra 18-75 anni. La risposta 

bioumorale allo stress peri-e post-operatorio come indicatore dell’omeostasi e dello stato neurovegetativo 

dei pazienti e l’escrezione urinaria o la concentrazione circolante di catecolamine e 

di cortisolo saranno misurati centralmente dal Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Cardiovascolare. Promotore dello studio NeuroMorfeo è la Neurorianimazione dell’Ospedale 

San Gerardo di Monza che si avvale della collaborazione del Laboratorio di Valutazione Clinica 

dei Farmaci e del Laboratorio di Statistica Medica dell’Istituto Mario Negri per il 

coordinamento generale, la gestione e l’analisi statistica dei dati. Lo studio è finanziato da 

AIFA. Il primo paziente è stato arruolato a Dicembre 2007. 

Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci 

PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla 

malattia coronarica 

Iniziato nel 2001, il PROCARDIS aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione dei 

geni di suscettibilità alla patologia coronarica, capaci di determinare un rischio specifico ed 

aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto 

con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento 

coronarico (affected sibling-pairs, ASPs), che consente di valutare se qualcuno dell'ampio 

numero di marker misurati su tutti i cromosomi viene trasmesso tra congiunti affetti all'interno 

delle famiglie con una frequenza maggiore di quella attesa in base al calcolo delle probabilità. 

Questi marker potrebbero essere "linked" ai geni di suscettibilità alla malattia in determinate 

regioni cromosomiali, che possono quindi essere isolate. 

Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca, il cui programma è stato supportato dal 

5th Framework Programme della Comunità Europea e da un grant di AstraZeneca. Il Consorzio 

di ricerca è così costituito: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto 

(gruppo GISSI, sostenuto dalla collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e ANMCO); Clinical 

134 


IRFMN 

Trial Service Unit, Università di Oxford (gruppo ISIS); Institute of Clinical Chemistry and 

Laboratory Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Münster; 

Institute for Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma; Wellcome Trust of 

Human Genetics, Cardiovascolar Medicine Department, Università di Oxford. 

Lo studio ha coinvolto 2036 famiglie dei 4 diversi paesi europei presenti nel Consorzio nelle 

quali erano presenti almeno due individui affetti da patologia coronarica insorta in giovane età. 

L'analisi di tutto il genoma ha identificato tre regioni cromosomiche di grande interesse. In 

particolare una regione individuata sul cromosoma 17 costituisce un promettente punto di 

partenza per lo studio di nuovi geni associati alla patologia coronarica. 

Il database del PROCARDIS costituisce una importante risorsa per condurre analisi di linkage 

genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi 

quantitativi. Sono stati analizzati con questo metodo la lipoproteina A e l’indice di massa 

corporea (BMI) . Verranno analizzati inoltre ulteriori fenotipi quantitativi, come l’omocisteina 

e i vari tratti coinvolti nella sindrome metabolica. 

La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della 

Comunità Europea, prevede la conduzione di uno studio di grandi dimensioni condotto con la 

tecnica “genome wide association”: i casi di infarto miocardico raccolti nella prima fase 

verranno analizzati rispetto ad altrettanti soggetti di controllo raccolti “ad hoc” per identificare 

nuovi geni candidati. Le fasi successive prevedono studi di associazione di conferma in 

popolazioni differenti. Il Consorzio iniziale è stato allargato con l’introduzione di competenze 

complementari (bioinformatica, analisi funzionale, etc) necessarie per un approccio 

multidisciplinare. 

GISSI-HF. Studio clinico di grandi dimensioni che valuta gli effetti di n-3 

PUFA e di Rosuvastatina sulla mortalità e morbidità dei pazienti con 

scompenso cardiaco sintomatico 

Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una 

collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici 

Cardiologi Ospedalieri) che opera da oltre 15 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. Lo 

studio GISSI-HF è la quinta sperimentazione clinica condotta dal GISSI e che si propone di 

verificare gli effetti di due trattamenti, il primo con n-3 PUFA (acidi grassi polinsaturi) e il 

secondo con rosuvastatina, in pazienti affetti da scompenso cardiaco che già ricevono i 

trattamenti raccomandati per questa malattia. 

Lo studio è prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti 

con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi eziologia e senza limiti di età vengono 

randomizzati a 

- R1 n-3 PUFA o placebo (Randomizzazione 1); 

- R2 rosuvastatina o placebo (Randomizzazione 2). 

L'obiettivo principale è di dimostrare che una terapia a lungo termine con (a) n-3 PUFA, (b) 

rosuvastatina riduce la mortalità totale, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per 

problemi cardiovascolari, rispetto ai corrispondenti gruppi placebo, in un follow-up di almeno 

tre anni. 

Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-HF è uno studio pragmatico, su 

pazienti quanto più possibile rappresentativi della realtà clinica quotidiana. 

La randomizzazione è stata completata e sono stati arruolati più di 7000 pazienti da 364 Centri 

di Cardiologia. 

Lo studio comprende vari sottoprogetti: 

- rimodellamento ventricolare (ecocardiografia); 

- bioumorale (neurormoni, marker dell’infiammazione, progenitori endoteliali circolanti, acidi 

grassi liberi circolanti); 

- aritmie e attività simpatica (monitoraggio Holter); 

- funzione cognitiva; 

135 


IRFMN 

- tolleranza allo sforzo; 

- carico assistenziale; 

- marker genetici. 

Il follow-up è stato completato e la presentazione dei risultati è prevista per agosto 2008. Il 

progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Cardiovascolare. 

Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico 

Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e 

risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da 

specifiche cardiomiopatie. Lo scompenso cardiaco presenta differenti eziologie, tra le quali 

l'ischemica rappresenta più del 50%. Tra i geni candidati nella cardiopatia ischemica, i più 

coinvolti sembrano quelli implicati nel metabolismo dei lipidi. Recente interesse suscitano 

anche i geni coinvolti nei processi infiammatori. 

Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF (vedi sezione ad esso relativa) offre 

l'opportunità di migliorare le nostre conoscenze circa il ruolo di varianti genetiche nello 

scompenso cardiaco, grazie alla raccolta di campioni ematici di un ampio numero di soggetti 

affetti da scompenso di differente eziologia (es. non-ischemica e ischemica). 

Gli obiettivi del sottoprogetto genetico sono 1) valutare le relazioni tra i polimorfismi di geni 

candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi di 

pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, 2) valutare se e come tali relazioni vengono modificate 

dai trattamenti farmacologici in studio. 

Data la rapidità con la quale continuamente nascono e si accumulano nuove informazioni e 

ipotesi in campo genetico, potranno venire valutati anche altri polimorfismi correlati allo 

scompenso che risultassero interessanti nel corso dello studio. Circa 100 centri dello studio 

GISSI-HF partecipano a questo sottoprogetto. I pazienti inclusi sono 2200. 

Studio GISSI-Prevenzione-Genetica 

Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di 

pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società 

Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica 

ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel 

metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia 

ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine. 

In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella 

sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una 

popolazione 3300 pazienti. Nel gruppo dei pazienti che avevano assunto pravastatina nei due 

anni successivi all’infarto si è osservata una riduzione significativa della mortalità di circa il 

30%, rispetto ai pazienti che non l’avevano assunta. La mortalità tra i soggetti portatori e i 

soggetti non portatori dell’allele ε4 è risultata simile; tuttavia, mentre nei soggetti non portatori 

di ε4 non sono risultate differenze di mortalità tra i pazienti trattati con pravastatina e i nontrattati, 

nei soggetti portatori di ε4 è risultata una riduzione di mortalità statisticamente 

significativa nei pazienti che assumevano la pravastatina rispetto ai non-trattati. In altre parole i 

risultati indicano che l’allele ε4 è un determinante nella risposta alla terapia con statine in 

termini di sopravvivenza. L’effetto positivo del trattamento con questo farmaco riscontrato 

complessivamente nella popolazione generale è in realtà derivato dall’effetto sui pazienti 

portatori dell’allele ε4, sui quali si è concentrato il beneficio. 

Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione 

sul ruolo dell’adiponectina e sul ruolo della proteina C reattiva. I risultati sono in fase di analisi. 

136 


IRFMN 

GISSI-AF. Studio clinico che valuta l’efficacia di un antagonista dei 

recettori dell’angiotensina II nella fibrillazione atriale 

Il GISSI-AF è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 

sull’efficacia del Valsartan, un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, nella prevenzione 

delle recidive di fibrillazione atriale (FA). 

La FA è l’aritmia più frequentemente riscontrata nella pratica clinica; la sua eziopatogenesi è 

complessa. Le alterazioni metaboliche, meccaniche ed elettrofisiologiche riscontrabili negli atri 

in presenza dell’aritmia producono progressivamente alterazioni strutturali che possono rendere 

la FA irreversibile. Nella genesi di questo fenomeno che viene detto “remodeling atriale” svolge 

un ruolo importante il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ed esistono dati clinici 

ed evidenze sperimentali che confermano questo ruolo. 

Il gruppo GISSI ha considerato importante condurre uno studio disegnato per verificare se 

l’aggiunta di un antagonista del RAAS (valsartan) possa prevenire la ricorrenza di FA in 

pazienti con cardiopatie o comorbidità di diverso tipo, trattati al meglio delle terapie 

raccomandate. Lo studio ha completato la fase di reclutamento (1400 pazienti inclusi) e il 

periodo previsto di follow-up. In un sottogruppo di 400 pazienti viene condotto un sottoprogetto 

ecocardiografico e bioumorale, con l’obiettivo di approfondire il meccanismo d’azione del 

trattamento sperimentale. 

Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-AF (il sesto trial condotto dal gruppo 

GISSI) è uno studio pragmatico, su pazienti poco selezionati in modo da riprodurre la pratica 

clinica. Il progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica 

Cardiovascolare. 

Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di 

Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, 

multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il 

coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (ACTIVE, RE-LY, CURRENT, OASIS-7, 

vedi sotto) è svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di 

Ricerca Cardiovascolare. 

Studio ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for 

prevention of Vascular Events) 

Gli obiettivi dello studio sono: a) valutare se clopidogrel più aspirina (ASA) è superiore ad ASA 

e non inferiore alla terapia anticoagulante orale standard nel prevenire gli eventi vascolari nei 

pazienti con fibrillazione atriale (bracci A e W), b) valutare se la riduzione della pressione 

sanguigna con irbesartan è superiore al placebo nel prevenire gli eventi vascolari nei pazienti 

con fibrillazione atriale (braccio I). L’outcome principale di efficacia è costituito dall’incidenza 

di ictus, infarto miocardio e morte vascolare nel corso del follow-up, della durata di 2-4 anni. Lo 

studio, iniziato nel giugno 2003, prevedeva la randomizzazione di 14000 pazienti, 6500 nel 

braccio W (confronto tra warfarina e ASA + clopidogrel) e 7500 nel braccio A (confronto tra 

ASA e ASA + clopidogrel). Nel settembre del 2005 il follow-up dei pazienti inclusi nel braccio 

W è stato interrotto dallo Steering Committee in seguito alla raccomandazione del Data and 

Safety Monitoring Board (DSMB): l’analisi ad interim dei risultati aveva infatti evidenziato una 

netta maggiore efficacia di warfarina rispetto all’associazione di ASA + clopidogrel. I risultati 

sono stati pubblicati in dettaglio (Lancet 2006; 367:1903-1912). Il DSMB ha d’altra parte 

sottolineato l’importanza di proseguire il reclutamento e il follow-up negli altri bracci dello 

stesso studio (A e I) che, pertanto, proseguono. La conclusione dello studio è prevista per il 

2008. 

137 


IRFMN 

Studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant 

therapy) 

Con prospettive simili a quello dello studio ACTIVE è stato avviato lo sudio RE-LY: la 

fibrillazione atriale continua ad essere un grave fattore di rischio di eventi vascolari invalidanti e 

non è stato a tutt’oggi identificato un trattamanto alternativo alla warfarina per questi pazienti. Il 

tentativo di sviluppare nuove molecole con un’efficacia paragonabile ma dotate di una maggiore 

maneggevolezza continua da tempo: finora tuttavia sono stati più gli insuccessi dei successi. Il 

dabigatran è un nuovo anticoagulante orale sintetico che agisce come inibitore diretto della 

trombina. Studi clinici preliminari hanno prodotto risultati clinicamente molto interessanti. 

Lo studio RE-LY ha l’obiettivo di valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia 

anticoagulante a lungo termine con due dosi di dabigatran etessilato, somministrate in doppio 

cieco, in confronto a warfarin somministrato in aperto, nella prevenzione dell’ictus e 

dell’embolia sistemica in 15000 pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare. 

Studio CURRENT - OASIS-7 

Lo studio CURRENT OASIS-7 confronta un regime ad alto dosaggio di clopidogrel rispetto al 

dosaggio standard in 14000 pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza 

sopraslivellamento del tratto ST, trattati con una strategia invasiva precoce. Oltre ai due dosaggi 

di clopidogrel, lo studio confronta un alto dosaggio di ASA rispetto ad un basso dosaggio negli 

stessi pazienti, con un disegno fattoriale 2x2. 

Outcome primario dello studio è la prevenzione di morte cardiovascolare, infarto miocardico o 

ictus (primo endpoint co-primario) e/o morte cardiovascolare, MI, ictus o ischemia ricorrente 

(secondo endpoint co-primario). Outcome secondario è la valutazione della sicurezza di un 

dosaggio alto di clopidogrel rispetto al dosaggio standard e di un alto dosaggio di ASA rispetto 

ad un basso dosaggio in rapporto a episodi emorragici maggiori (emorragie gravi e altri eventi 

emorragici maggiori). 

Studio INTER-HEART 

Lo studio INTER-HEART, sponsorizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e dalla 

World Heart Federation, è uno studio di tipo caso-controllo che ha raccolto dati epidemiologici 

sui fattori di rischio ambientali, clinici e genetici per l'infarto miocardico in 52 diversi Paesi in 

Asia, Europa, Medio Oriente, Africa, Australia, Nord e Sud America, con la logica di valutare 

se i diversi fattori di rischio avevano un impatto differente nelle diverse regioni del mondo. La 

rete internazionale è coordinata dal Population Health Research Institute dell'Università 

McMaster di Hamilton, Canada. Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci ha svolto il 

ruolo di coordinatore nazionale per l'Italia. 

Dall’aprile 2000 al dicembre 2002 lo studio ha raccolto dati su circa 28000 soggetti tra casi e 

controlli in relazione a fattori demografici (paese di origine, lingua madre), aspetti socioeconomici 

(istruzione, occupazione, reddito), abitudini di vita (fumo, attività fisica, dieta) e 

sulla storia personale e familiare di malattie e fattori di rischio cardiovascolari. I risultati 

principali sono stati pubblicati su Lancet 2004, 364: 937-52. Nel 2005 è stata pubblicata 

l’analisi relativa all’obesità e al modo migliore per misurarla (Lancet 2005, 366: 1640-49). Studi 

precedenti avevano dimostrato che l’obesità aumenta il rischio di malattie cardiovascolari. 

Tuttavia questi studi erano stati condotti soprattutto in popolazioni di origine europea e nordamericana. 

I risultati dell’INTER-HEART hanno qualificato meglio il rischio di infarto 

associato al sovrappeso, suggerendo che è necessario rivalutare l’importanza dell’obesità come 

fattore di rischio cardiovascolare in quasi tutte delle regioni del mondo. Tra le diverse misure di 

obesità la migliore predittività è stata evidenziata dal WHR (rapporto tra le circonferenze della 

vita e dei fianchi) che si è dimostrato tre volte più potente del BMI, (Body Mass Index, che è il 

rapporto tra il peso e l’altezza al quadrato, fino ad oggi la misura più utilizzata), nel predire il 

138 


IRFMN 

rischio di infarto. Questo è stato osservato sia negli uomini che nelle donne, di qualsiasi età, e in 

tutti i diversi gruppi etnici. Successivamente sono stati pubblicati su Lancet i risultati relativi 

agli effetti del fumo. Un’analisi specifica sui dati disponibili per sesso, ha evidenziato che nelle 

donne il primo infarto si verifica in media nove anni più tardi rispetto agli uomini. In entrambi i 

sessi i fattori di rischio modificabili che sono significativamente associati all’infarto acuto sono 

nove e spiegano il 90% del rischio attribuibile di popolazione. La differenza di età al primo 

infarto è spiegata dal più alto livello dei fattori di rischio negli uomini rispetto alle donne 

nell’età più giovane. Sono in corso ulteriori analisi sui singoli fattori di rischio e su gruppi di 

pazienti specifici. 

Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale 

Studio Rischio e Prevenzione (R&P) 

Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti 

ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale. 

Obiettivo e disegno dello studio 

- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento 

con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione 

definita dai MMG partecipanti ad alto rischio. 

- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcomes). 

Popolazione in studio 

Criteri di inclusione 

Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono 

selezionati/e i/le pazienti con: 

- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare 

di infarto miocardico, obesità, sesso e età) 

- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica 

(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione 

arteriosa, angina pectoris). 

Criteri di esclusione 

- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es. 

neoplasie maligne); 

- attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; 

- controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento 

con n-3 PUFA. 

Misure di efficacia 

L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3 

PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità totale e dei 

maggiori eventi cardiovascolari (infarti e ictus non fatali); gli eventi cardiovascolari maggiori 

(mortalità cardiovascolare, ictus e infarti non fatali) la mortalità per cause coronariche; la morte 

improvvisa. 

La randomizzazione è centrale, stratificata per medico. 

Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il 

placebo corrispondente, da assumere giornalmente. 

La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il 

trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare 

almeno 12000 pazienti. 

Stato di avanzamento 

La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo 

arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 da una rete di 860 MMG. Le ASL che stanno 

partecipando attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di formazione 

139 


IRFMN 

per gli sperimentatori. 

I dati relativi alla popolazione reclutata sono i seguenti: età media 65 anni, maschi 62%, 

ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia 

familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia 

aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non 

diabetici presenta fattori di rischio multipli. 

Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it. 

L’attribuibilità degli eventi CV nella percezione del MMG 

L’evento cardiovascolare è l’espressione improvvisa, più o meno attesa, di una storia fatta di 

clinica, di stili di vita, di contesto, di atteggiamenti del paziente e dei medici, di percorsi 

assistenziali. Riflettere sui motivi che hanno portato all’evento è un processo normale per la 

medicina generale. Esplicitare questo processo, per tutti i casi rappresentativi di un certo 

periodo di assistenza, può trasformare una normale componente della pratica clinica in una 

“epidemiologia dell’attribuibilità” 

L’obiettivo di questo studio è quello di valutare l’epidemiologia della attribuibilità degli eventi 

cardiovascolari attraverso la percezione del medico. Tale percezione verrà indagata per macroaree 

che prendono in considerazione variabili cliniche, socio-economiche, psicologiche, fattori 

di rischio e stili di vita. 

Lo studio è iniziato nell’Ottobre 2007 e 167 MMG hanno aderito. 

Studi di farmacoepidemiologia a partire da banche dati di prescrizioni 

amministrative-istituzionali: Progetto interazioni 

Il progetto della durata di 3 anni ha come obiettivo principale lo sviluppo e l'implementazione di un 

database sulle interazioni all'interno del SISS della Regione Lombardia come strumento di 

supporto per il medico di medicina generale (MMG) al momento della prescrizione farmacologia. 

E’ stato sviluppato un modello di analisi epidemiologica basato sui dati prescrittivi della sola 

ASL di Lecco (anno 2003) con relativa anagrafica di medici e pazienti. Le analisi sono state 

condotte su soggetti con età uguale o superiore a 65 anni. 

Il totale della popolazione degli assistibili è risultata essere di 58.800 e l’età media dei soggetti 

trattati è di 75.2 anni . Le prescrizioni analizzabili sono risultate essere 964.858 . 

L’86% dei soggetti ha ricevuto almeno una prescrizione durante l’anno; sul totale della 

popolazione gli uomini risultano leggermente più trattati delle donne e la classe di farmaci più 

frequentemente prescritta è quella dei farmaci cardiovascolari (68% dei soggetti). La prevalenza 

di interazioni potenzialmente gravi è del 16%, aumenta all’aumentare dell’età e del numero di 

farmaci prescritti cronicamente. 

Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete 

mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database 

amministrativi 

Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come 

obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse 

sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi. 

Obiettivi specifici dello studio sono: 

• Identificare la popolazione diabetica attraverso il consumo di farmaci di classe A10 

• Valutare la comorbidità sulla base dei trattamenti farmacologici associati cardiovascolari e 

non. 

• Descrivere il percorso diagnostico attraverso il ricorso ad esami di laboratorio, indagini 

strumentali e visite specialistiche 

• Stimare il tasso di ospedalizzazioni e le loro cause mediante l’incrocio con il data base dei 

ricoveri ospedalieri 

140 


IRFMN 

Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador 

Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de 

Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il 

trattamento dell’ipertensione arteriosa. 

In questa zona rurale dell’Ecuador, il distretto sanitario di Borbon, localizzato al nord della 

provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta risulta ipertesa e più della metà degli 

ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 mmHg. 

Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di 

valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di 

una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel 

tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che: 

• i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59% 

• le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei 

pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio 

cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è 

attualmente trattata) 

• il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica 

>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli

IRFMN 

in queste popolazioni. 

Il progetto è stato ultimato ed ha coinvolto circa 350 infermieri di 95 RSA e Distretti. Nelle 6 

giornate di osservazione sono stati osservati circa 1500 pazienti per giornata ed identificati 2224 

problemi, dei quali il 25% attribuito a farmaci e presidi. 

Le conoscenze che i pazienti hanno sui farmaci alla dimissione 

dall’ospedale 

Il progetto è nella sua fase iniziale ed ha coinvolto alcuni ospedali nelle regioni del Nord Italia. I 

dati sul primo gruppo di 163 pazienti sono stati raccolti intervistando i pazienti alla dimissione 

sulle nuove e vecchie terapie che assumevano. Dati preliminari indicano che il 78% dei pazienti 

non sono informati su farmaci/comportamenti da evitare ed il 70% non conosce gli effetti 

collaterali dei farmaci che assume. Non sono state osservate differenze nelle conoscenze tra 

nuove e vecchie terapie. La raccolta dati è ancora in corso. 

142 


IRFMN 

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IRFMN 

144 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA 

E FARMACOLOGIA MOLECOLARE 

PERSONALE 


Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. 

Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine 


Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. 

Unità di Biochimica Medica 

Capo Unità 

Valentina BONETTO, Dr.CTF 

Unità di Trasmissione Sinaptica 

Capo Unità 

Marco GOBBI, Dr.Farm. 

Laboratorio di Biologia Molecolare 


Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir. 

Unità di Farmacogenomica 

Capo Unità 

Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Struttura e Regolazione del Gene 

Capo Unità 

Mineko TERAO, Ph.D.Bioch. 

Laboratorio di Farmacologia Recettoriale 


Tiziana MENNINI, Dr.Farm. 

Laboratorio di Neuroimmunologia 


Pietro GHEZZI, Ph.D. 

Unità di Farmacologia dello Shock Settico 

Capo Unità 

Pia VILLA, Dr.Farm. 

Unità delle Neuropatie Metaboliche 

Capo Unità 

Roberto BIANCHI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Patologia Molecolare 


Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici 


Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir. 

145 


IRFMN 

CURRICULA 

Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di 

Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario 

Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base 

dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 200 articoli pubblicati su riviste 

internazionali. 

1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 

1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele 

1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri 

1995 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri 

1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri 

Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology. 


• Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. Gobbi M, 

Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner D A, Ceci P, Ubezio P, 

Manzoni C, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M J Biol Chem. 2006; 281: 843-9 

• Tetracycline and its analogues as inhibitors of amyloid fibrils: searching for a geometrical pharmacophore by theoretical 

investigation of their conformational behaviour in aqueous solution U. Cosentino, M.R.Varì, A.A. G. Saracino, D. Pitea, 

G. Moro, M. Salmona Journal of Molecular Modelling, 2005, 11: 17-25 

• Role of Plasminogen in Propagation of Scrapie Salmona M., Capobianco R., Colombo L., De Luigi A., Rossi C., 

Mangieri M., Giaccone G., Quaglio E., Chiesa R., Donati M.B., Tagliavini F. and Forloni G. Journal of Virology 2005, 

79: 11225-11230 

• The role of platelet activating factor in prion and amyloid-beta neurotoxicity Bate C, Salmona M, Williams A 

Neuroreport 2004; 15: 509-513 

• Ginkgolide B inhibits the neurotoxicity of prions or amyloid-beta1-42 Bate C, Salmona M, Williams A Journal 

Neuroinflammation 2004; 1: 1-8 

• Channels formed with a synthetic mutant prion protein PrP(82-146) homologous to a 7 kDa fragment in diseased brain 

of GSS patients Bahadi R., Farrelly P.V., Kenna B.L., Kourie J.I., Tagliavini F., Forloni G., Salmona M. Am.J.Physiol. 

(Cell Physiology) 2003; 285: C862-C872 

Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli 

Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso 

l’Istituto Mario Negri di Milano. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della 

migrazione delle cellule. 

1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri 

1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, 

Boston, MA 

2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri 

2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri 

Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri 

Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD. 


• Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2007; 

(Epub ahead of print) 

• Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J. 

Cell Physiol 2006; 209; 122-130. 

• Bazzoni G. Endothelial tight junctions: permeable barriers of the vessel wall. Thromb Haemost 2006; 95(1): 36-42. 

• Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble 

fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288: 

L1081-L1088. 

• Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents 

spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632. 

• Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol 

Rev 2004; 84(3): 869-901. 

146 


IRFMN 

Lavinia Cantoni si è laureata presso l'Università degli Studi di Milano in Scienze Biologiche e 

specializzata in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano (1974-1977). 

Principali aree di ricerca: 1) meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress ossidativi, 2) ruolo di 

porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia. 

1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK 

(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship) 

1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri 

1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il 

Cornell Medical Center di New York, USA 

1983-1998 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri 

Dal 1998 a oggi Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri 

Membro dell'Ordine Nazionale dei Biologi e della Società Italiana di Tossicologia. Svolge attività di 

correlatore per tesi di laurea, di formazione in ricerca farmacologica per laureati nel corso di 

specializzazione che si svolge presso l'Istituto Mario Negri, di referee per riviste scientifiche 

internazionali. 


• Rizzardini M., Chiesa R., Angeretti N., Lucca E., Salmona M., Forloni G., Cantoni L. Prion protein fragment 106-126 

differentially induces heme oxygenase-1 mRNA in cultured neurons and astroglial cells. J.Neurochem. 68: 715-720, 

1997 

• Rizzardini M., Zappone M., Villa P, Gnocchi P., Sironi M., Diomede L., Meazza C., Monshouwer M., Cantoni L. 

Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic 

inflammation in mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 27: 703-710, 1998 

• Cantoni L.,Valaperta R.,.Ponsoda X., Castell, J.V., Barelli D., Rizzardini M., Mangolini A., Hauri L., Villa P. Induction 

of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J. 

Hepatology, 38: 776-783, 2003 

• Babetto E., Mangolini A., Rizzardini M., Lupi M., Conforti L., Poletti A., Rusmini P., Cantoni L. Tetracycline-regulated 

gene expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 140: 63-72, 

2005 

• Rizzardini M., Lupi M., Mangolini A., Babetto E., Ubezio P., Cantoni L. Neurodegeneration induced by complex I 

inhibition in a cellular model of familial amyothrophic lateral sclerosis. Brain Res. Bull., 69: 465-474, 2006 

• Raimondi A., Mangolini A., Rizzardini M., Tartari S., Massari S., Bendotti C., Francolini M., Borghese N., Cantoni L., 

Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked 

G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 24: 387-399, 2006 

Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 

1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri 

1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New 

Jersey, USA 

1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare, 

Istituto Mario Negri 

Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. 

Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri. 


• Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent 

phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb 

22;25(4):739-51 

• Parrella E, Gianni M, Fratelli M, Barzago MM, Raska I Jr, Diomede L, Kurosaki M, Pisano C, Carminati P, Merlini L, 

Dallavalle S, Tavecchio M, Rochette-Egly C, Terao M, Garattini E. 

• Antitumor activity of the retinoid-related molecules (E)-3-(4'-hydroxy-3'-adamantylbiphenyl-4-yl)acrylic acid (ST1926) 

and 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (CD437) in F9 teratocarcinoma: Role of 

retinoic acid receptor gamma and retinoid-independent pathways. 

Mol Pharmacol. 2006 Sep;70(3):909-24 

• Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, 

Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in 

myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 

• Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene 

cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with 

selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498 

147 


IRFMN 

• Pisano C, Kollar P, Gianni M, Kalac Y, Giordano V, Ferrara F F, Tancredi R, Devoto A, Rinaldi A, Rambaldi A, Penco 

S, Marzi M, Moretti G, Vesci L, Tinti O, Carminati P, Terao M, Garattini E. Bis-indols a novel class of molecules 

enhancing the cytodifferentianting properties of retinoids in myeloid leukemia cells. Blood 2002; 100: 3719-3730 

Pietro Ghezzi 

Aree di interesse: Citochine e infiammazione; regolazione redox 

1979-1990 Ricercatore dell’Istituto Mario Negri 

Dal 1991 a oggi Capo del Laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri 

1998-2000 Research Associate presso la Stanford University School of Medicine, Department of Genetics 

Dal 2000 ad oggi Membro del Kenneth Warren Laboratory, Ossining, NY (USA) 


• Leist M, Ghezzi P, et al.. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004 Jul 

9;305(5681):239-42. 

• Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi Gene expression profiling reveals a 

signaling role of glutathione in redox regulation.Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 27;102(39):13998-4003. 

• Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A, Coleman TR, 

Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia 

by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003 Sep 15;198(6):971-5. 

• Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A, 

Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral 

ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 27;98(7):4044-9. 

• Laragione T, Bonetto V, Casoni F, Massignan T, Bianchi G, Gianazza E, Ghezzi P. Redox regulation of surface protein 

thiols: identification of integrin alpha-4 as a molecular target by using redox proteomics. Proc Natl Acad Sci U S A. 

2003 Dec 9;100(25):14737-41. 

Tiziana Mennini si è laureata nel 1975 in Farmacia presso l’Università di Milano e ha ottenuto una borsa 

di studio dalla European Molecular Biology Organization, per apprendere le tecniche di frazionamento 

subcellulare e dell’utilizzo dei sinaptosomi in neurochimica, presso i laboratori del Prof. VP Whittaker ( 

Stoccolma, Svezia). Nel 1882 ha trascorso un ulteriore periodo nei laboratori del Prof. Whittaker ( Max- 

Plank-Institut di Gottingen, Germania). Frequenta l’Istituto Mario Negri da quando era studentessa, con i 

seguenti ruoli: 

1967- 1975 Ricercatore presso il Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci 

1975-1987 Capo dell’Unità di Trasmissione Neurochimica 

Dal 1988 ad oggi Capo del Laboratorio di Farmacologia Recettoriale 

E’ stata relatore, chairman e organizzatore di molti corsi e congressi, autore di più di 200 articoli 

pubblicati su riviste internazionali nel campo della farmacologia recettoriale e neurofarmacologia. 


• Beghi E, Bendotti C, Mennini T. 2005. Merits of a new drug trial for ALS? Science 308:632-633 

• Gobbi M, Mennini T. 2001. Is St John's wort a 'Prozac-like' herbal antidepressant? Trends Pharmacol Sci 22:557-559. 

• The Italian ALSSG. 1996. Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol 3:295-298. 

• Mennini T, Mocaer E, Garattini S. 1987. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn- 

Schmiedebergs Arch Pharmacol 336:478-482. 

• Mennini T, Garattini S. 1983. Benzodiazepines receptor binding in vivo: pharmacokinetic and pharmacological 

significance. Advances Biochemical Psychopharmacol 38:189-199. 

• Mennini T, Bernasconi S, Manara L, Samanin R, Serra G. 1977. The effect of intracerebral 6-hydroxy dopamine on 

3H-reserpine binding to different brain regions of the rat. Pharmacol Res Commun 9:857-862. 

148 


IRFMN 

Roberto Bianchi si è laureato in Scienze Biologiche nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Dal 1975 ha svolto funzioni di insegnante e supervisore presso l’Istituto Mario Negri e dal 1989 al 1997 

presso l’Università di Houston. Le aree di maggior interesse riguardano le complicanze diabetiche 

(neuropatie periferiche e autonomiche) e le malattie neurodegenerative (Sclerosi multipla e neuropatie 

da farmaci). 

1971 Tecnico presso il Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 

1980-1981 Visiting Scientist presso il Center for Neurosciences Behavioural Research, Weizmann 

Institute of Science, Rehovot, Israel 

1981-1995 Ricercatore presso il Laboratorio Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 

1988-1997 Research Fellow presso il Dip. Biochemical Biophysical Sciences, University of Houston, 

Houston, TX 

1993-1995 Research Fellow presso il Dip. Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 

Dal 1996 Capo del Unità Neuropatie Metaboliche, Istituto Mario Negri. 


• Bianchi R., Berti-Mattera L.N., Fiori M.G., Eichberg J.:Correction of altered metabolic activities in sciatic nerves of 

streptozotocin-induced diabetic rats. Effects of ganglioside treatment. Diabetes 39: 782-788 (1990). 

• Scarpini E., Bianchi R., Moggio M., Sciacco M., Fiori M.G., Scarlato G.: Decrease of nerve Na+,K+-ATPase activity in 

the pathogenesis of diabetic neuropathy. J. Neurol. Sci. 120: 159-167 (1993). 

• Conti G., Scarpini E., Baron P.L., Livraghi S., Tiriticco M., Bianchi R, Vedeler C., Scarlato G.: Macrophage infiltration 

and death in the nerve during the early phases of experimental diabetic neuropathy: a process concomitant with 

endoneurial induction of IL-1 and p75NTR. J. Nuerol. Sci. 195: 35-40 (2002) 

• Bianchi R., Buyukakilli B., Brines M., Savino C., Cavaletti G., Oggioni N., Lauria G., Borgna M., Lombardi R., Cimen 

B., Comelekoglu U., Kanik A., Tataroglu C., Cerami A., Ghezzi P. Erythropoietin both protects from and reverses 

experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 101: 823-828 (2004) 

• Leist M., Ghezzi P., Grasso G, Bianchi R., Villa P., Fratelli M., Savino C., Bianchi M., Nielsen J., Gerwien J., Kallunki 

P., Larsen A.K., Helboe L., Christensen S., Pedersen L.O., Nielsen M., Troup L., Sager T., Sfacteria A., Erbayktar S, 

Erbayktar Z., Gokmen N., Yilmaz O., Cerami-Hand C., Xie, Q-W., Coleman T., Cerami A., Brines M. Erythropoietinderived 

tissue-protective cytokines that do not bind to the classical erythropoietin receptor. Science, 305(5681) 239-242, 

2004. 

• Savino C., Pedotti R., Baggi F., Furlan R., Ubiali F., Gallo B, Nava S., Bigini P., Barbera S., Fumagalli E., Mennini T., 

Vezzani A., Rizzi M., Coleman T., Cerami A.,Brines M., Ghezzi P., Bianchi R.Delayed administration of erythropoietin 

and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis. Journal of 

Neuroimmunology, 2005, E-pub December 6, 2005 

Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel 

1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica 

e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma. 

Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi 

laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Ruolo delle modifiche 

ossidative nelle malattie neurologiche. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, tra 

cui la proteomica e la spettrometria di massa. 

Dal 2000 è all’Istituto Mario Negri di Milano nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Dal 

2002 è anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco sempre presso l’Istituto Mario 

Negri. Dall’ottobre 2007 è responsabile dell’Unità di Biochimica Medica all’interno del laboratorio di 

Biochimica e Chimica delle Proteine. E’ autore di 26 pubblicazioni dal 1994 al 2007, soggette a peerreview. 

Tra queste pubblicazioni è primo autore in 11 e ultimo autore in 4. E’ inoltre autore di 2 review e 

di un capitolo in un testo monografico. E’ revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti 

Proteomica e Neuroscienze. 


• Massignan, T., Casoni, F., Basso, M., Stefanazzi, P., Biasini, E., Tortarolo, M., Salmona, M., Gianazza, E., Bendotti, C., 

Bonetto V. (2007) Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1 

mouse. Biochem. Biophys. Res. Commun., 353:719-25. 

• Basso, M., Massignan, T., Samengo, G., Cheroni, C., De Biasi, S., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2006) 

Insoluble mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325- 

33335. 

• Ghezzi, P., Casagrande, S., Massignan, T., Basso, M., Bellacchio, E., Mollica, L., Biasini, E., Tonelli, R., Eberini, I., 

Gianazza, E., Dai, W.W., Fratelli, M., Salmona, M., Sherry, B., Bonetto. V. (2006) Redox regulation of cyclophilin A by 

glutathionylation. Proteomics, 6: 817-825. 

149 


IRFMN 

• Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein 

nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J. 

Biol. Chem., 280: 16295-16304. 

• Laragione, T., Bonetto, V., Casoni, F., Massignan, T., Bianchi, G., Gianazza, E., Ghezzi, P. (2003) Redox regulation of 

surface protein thiols: identification of integrin alpha-4 as a molecular target by using redox proteomics. Proc. Natl. 

Acad. Sci. U S A 100: 14737-14741. 

• Casagrande, S.* , Bonetto, V.*, Fratelli, M., Gianazza, E., Eberini, I., Massignan, T., Salmona, M., Chang, G., 

Holmgren, A., Ghezzi, P. (2002) Glutathionylation of human thioredoxin: a possible crosstalk between the glutathione 

and thioredoxin systems. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 99, 9745-9749. *These authors contributed equally to the study. 

Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata 

nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca 

Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. 

Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei 

farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica: 

profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo 

1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK 

Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia, 

Istituto Mario Negri 

Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. 


• Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals 

a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003. 

• Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, 

Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin 

and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12. 

• Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, 

Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, 

Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of 

erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42 

• Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB 

by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid 

Redox Signal. 2003; 5:229-35 

• Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, 

Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in 

oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10 

• Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A, 

Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral 

ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:4044-9. 

Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. Le sue 

principali linee di ricerca sono: 1) studio dei meccanismi presinaptici, come il rilascio e la ricaptazione di 

neurotrasmettitore nelle terminazioni nervose, con particolare attenzione ai trasportatori localizzati sulla 

membrana plasmatica; 2) studio dell’aggregazione proteica associata ad alterazioni conformazionali con 

particolare attenzione alla formazione di amiloide da parte della proteina prionica. Questi aspetti sono 

indagati con diversi metodiche sperimentali, tra cui la risonanza plasmonica di superficie. 

Dal 1981 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia, e successivamente nel Laboratorio di 

Farmacologia Recettoriale, Istituto Mario Negri. 

Dal 1989 è responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri. 

A partire dal 2006 l’Unità si è trasferita nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. 

Co-autore in più di 70 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o 

ultimo autore in più di 40 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti 

Neuroscienze/Neurofarmacologia. 


• Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. Gobbi M, 

Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner D A, Ceci P, Ubezio P, 

Manzoni C, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M J Biol Chem. 2006; 281: 843-9 

150 


IRFMN 

• Funicello M, Conti P, De Amici M, De Micheli C, Mennini T, Gobbi M. 2004. Dissociation of [3H]L-glutamate uptake 

from L-glutamate-induced [3H]D-aspartate release by 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-4- 

carboxylic acid and 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-6-carboxylic acid, two 

conformationally constrained aspartate and glutamate analogs. Mol Pharmacol 66:522-529. 

• Gobbi M, Moia M, Pirona L, Ceglia I, Reyes-Parada M, Scorza C, Mennini T. 2002. p-Methylthioamphetamine and 1- 

(m-chlorophenyl)piperazine, two non-neurotoxic 5-HT releasers in vivo, differ from neurotoxic amphetamine 

derivatives in their mode of action at 5-HT nerve endings in vitro. J Neurochem 82:1435-1443. 

• Gobbi M, DallaValle F, Ciapparelli C, Diomede L, Morazzoni P, Verotta L, Caccia S, Cervo L, Mennini T. 1999. 

Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HT transporter in rat brain cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch 

Pharmacol 360:262-269. 

• Gobbi M, Gariboldi M, Piwko C, Hoyer D, Sperk G, Vezzani A. 1998. Distinct changes in peptide YY binding to, and 

mRNA levels of, Y1 and Y2 receptors in the rat hippocampus associated with kindling epileptogenesis. J Neurochem 

70:1615-1622. 

• Crespi D, Mennini T, Gobbi M. 1997. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by 

(+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol 

121:1735-1743. 

Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del 

Giappone. 

Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 

1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone. 

1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone 

1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA 

1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri 

Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri. 


• Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine 

aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul 

14;281(28):19748-61 

• Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, 

Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in 

myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 

• Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and 

biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde 

oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase. 

J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683 

• Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene 

cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with 

selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498 

• Parrella E, Gianni’ M, Cecconi V, Nigro E, Barzago MM, Rambaldi A, Rochette-Egly C, Terao M and Garattini E. 

Phosphodiesterase 4 inhibition by piclamilast potentiates the cyto-differentiating action of retinoids in myeloid leukemia 

cells. J Biol Chem 2004; 279: 42026-42040 

• Garattini E, Gianni’ M and Terao M. Retinoid related molecules an emerging class of apoptotic agents with promising 

clinical potential in oncology: pharmacological activity and mechanisms of action. Curr Pharm Design 2004, 10: 433- 

448 

Pia Emilia Villa si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche nel 1975 presso l’Università di 

Pavia e si è specializzata nel 1978 in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri. I suoi interessi 

scientifici riguardano i fattori fisiopatologici della sepsi e la loro modulazione farmacologica, i 

meccanismi cellulari e molecolari della neurodegenerazione e neuroprotezione nell’ischemia cerebrale 

sperimentale. 

1976-1992 Borsista presso il Laboratorio di Perfusione di Organi Isolati e Tossicologia, Istituto Mario 

Negri 

1979-1980 Borsista presso il Laboratorio di Coltura di Epatociti, Toxicology Unit, MRC, Carshalton, 

Surrey 

1983 Borsista presso i laboratori Unité de Recherche Hépatologique, Rennes, Francia 

1993-1995 Ricercatore presso il laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri 

1995 ad oggi Capo dell’ Unità Farmacologia dello Shock Settico, Istituto Mario Negri 

1982 Membro regolare della Società Italiana di Tossicologia 

1992 Membro regolare di Celltox 

1996 Membro regolare di International Cytokine Society. 

151 


IRFMN 


• Villa P, Shaklee CL, Meazza C, Agnello D, Ghezzi P, Senaldi G. Granulocyte colony-stimulating factor 

and antibiotics in the prophylaxis of a murine model of polymicrobial peritonitis and sepsis. J Infect Dis. 

1998; 178: 471-7. 

• Villa P, Saccani A, Sica A, Ghezzi P. Glutathione protects mice from lethal sepsis by limiting inflammation 

and potentiating host defense. J Infect Dis. 2002; 185: 1115-20. 

• Erbayraktar S, Grasso G, Sfacteria A, Xie QW, Coleman T, Kreilgaard M, Torup L, Sager T, Erbayraktar Z, 

Gokmen N, Yilmaz O, Ghezzi P, Villa P, Fratelli M, Casagrande S, Leist M, Helboe L, Gerwein J, 

Christensen S, Geist MA, Pedersen LO, Cerami-Hand C, Wuerth JP, Cerami A, Brines M. 

Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad neuroprotective activity in vivo. Proc Natl 

Acad Sci U S A. 2003;100 (11):6741-6. 

• Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A, 

Coleman TR, Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and 

inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003;198 (6):971-5. 

• Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, 

Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, 

Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of 

erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004;305: 239-42. 

• Garau A, Bertini R, Colotta F, Casilli F, Bigini P, Cagnotto A, Mennini T, Ghezzi P, Villa P. Neuroprotection with the 

CXCL8 inhibitor repertaxin in transient brain ischemia. Cytokine. 2005;30:125-31. 


Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con 

interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo 

studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A 

questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei 

bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e 

biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello 

molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli 

animali a simulazioni computazionali. 


Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle 

malattie da prioni. 

Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della 

proteina prionica. 

Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica. 

Identificazione di proteine mediante analisi di spettrometria di massa e ricerca in banca dati. 

Caratterizzazione del ruolo della pentraxina 3 nell’organizzazione dell’architettura della matrice 

extracellulare del cumulo ooforo e nella fertilità femminile. 

Caratterizzazione del ruolo di Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A) nel controllo della 

motilità cellulare. 

Caratterizzazione dell’effetto delle citochine infiammatorie sulla funzione di JAM-A. 

Sviluppo di un modello cellulare motoneuronale costitutivo e condizionale per lo studio della 

tossicità della forma mutata G93A di superossido dismutasi 1, presente in pazienti con sclerosi 

laterale amiotrofica familiare. 

La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 altera la morfologia dei mitocondri 

selettivamente nelle cellule motoneuronali. 

Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni 

sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 

1. 

152 


IRFMN 

Il danno mitocondriale indotto dalla forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 è modulato 

dal livello di espressione della proteina mutata. 

Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività 

apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia 

acuta mieloide. 

Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della 

leucemia acuta mieloide. 

Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle 

molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1 

umano e sul cromosoma 2 murino. 

Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2, 

AOH3. 

Identificazione dell’eritropoietina come agente neuroprotettivo e individuazione di molecole 

con attività neuroprotettiva in modelli di ischemia cerebrale. 

Identificazione dell'effetto farmacologico dell'eritropoietina nella neuropatia diabetica. 

Identificazione di derivati dell'eritropoietina che ne hanno mantenuta le attività neuroprotettive 

ma perso non quelle emopoietiche. 

Scoperta di proteine che sono reversibilmente regolate dallo stato di ossidoriduzione mediante 

un processo detto glutationilazione. 

L’uso di molecole antiossidanti in modelli di sepsi permette di diminuire la risposta 

infiammatoria potenziando quella di difesa immunitaria. 

Identificazione delle proteine esofacciali redox regolate. 

Identificazione del profilo di espressione genica regolati dai tioli. 

L’eritropoietina aggiunta in vitro a colture primarie di motoneuroni riduce la morte di tipo 

apoptotico ma non ha effetto sulle vie non-apoptotiche. 

Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in 

colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, 

GLAST ed EAAC1). 

Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei 

motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla 

stimolazione dei recettori del TNF. 

Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle 

disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una 

mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella 

eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee. 

Studi sul funzionamento dei trasportatori del glutammato (EAATs) hanno permesso di 

documentare che l’attività rilasciante del glutammato mediata dagli EAATs (trasporto inverso) è 

funzionalmente dissociata dalla ricaptazione del glutammato stesso. 

Il dimetil sulfossido, un solvente comunemente utilizzato per sciogliere i composti idrofobici 

utilizzati per gli esperimenti in vitro, interferisce con l'attività degli agonisti 5-HT6 determinata 

mediante la metodica di " scintillation proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S 

binding, ma non interferisce con il binding del GTP marcato con europio, determinato mediante 

“fluorescenza in tempo risolto”. 


Advanced Biology Center, Genova 

Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Università di Torino 

Dip. Biotecnologie, Università degli Studi di Milano 

Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Università degli Studi di Milano 

153 


IRFMN 

Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università degli Studi di Milano 

Dip. Farmaco-Chimico, Università degli Studi di Messina 

Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Università di Siena 

Dip. Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano 

Dip. Scienze Biochimiche, Università di Firenze 

Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Catania 

Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Genova 

Dip. Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano 

Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche,Università di Pavia 

Dip. Scienze Molecolari, Università di Milano 

Dip. Studi pre-clinici, Università degli Studi di Milano 

Facoltà di Biologia, Università degli Studi di Milano 

Facoltà di Chimica, Università degli Studi di Milano 

Facoltà di Chimica, Università di Ferrara 

GlaxoSmithkline, Verona 

Harlan, Milano 

IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia 

Istituto di Biologia Molecolare Buzzati Traverso, Napoli 

Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo 

Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università 

degli Studi di Milano 

Istituto di Clinica Neurologica, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

Istituto Clinico Humanitas 

Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa 

Istituto Nazionale dei Tumori, Milano 

Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli 

Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano 

Istituto Oncologico Europeo, Milano 

Istituto Regina Elena, Roma 

Newron Pharmaceuticals, Milano 

Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma 

Ospedale Pediatrico "Gaslini", Genova 

Ospedale S. Gerardo, Monza 

Primo Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Clinica Mangiagalli, Università di Milano 

Sigma-Tau, Pomezia, Roma 

Zambon, Milano 


Babraham Institute, Cambridge, UK 

Boston College, Boston, MA, USA 

Case Western Research University, Cleveland, OH, USA 

Dept. of Neurology, Keio University, Tokyo, Giappone 

Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna 

Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile 

Dept. of Biological Chemistry, The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The 

Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israele 

Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB) University of Gent, Belgio 

FMP, Berlino, Germania 

154 


IRFMN 

Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania 

Houston University, TX, USA 

IBSN CNRS, Marseille, Francia 

Indiana University, Indianapolis, IN, USA 

Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia 

Institute Pasteur, Paris, Francia 

John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna 

Kenneth S. Warren Institute, Ossining, NY, USA 

Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen, Germania 

National Institute of Health, Bethesda, MD, USA 

Nippon University, Tokyo, Giappone 

North Shore University Hospital, Manhasset, NY, USA 

Pepscan System BV, Lelystad, Olanda 

Polichem S.A., Lugano, Svizzera 

Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA 

Technical University Braunschweig, Germania 

Trinity College, Dublin, Irlanda 

Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna 

Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo 

Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania 

Universitat Freiburg, Germania 

Universite Paris, Francia 

Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia 

University of Birmingham, Gran Bretagna 

University of Cardiff, Gran Bretagna 

University of Colorado, School of Medicine, Denver, CO, USA 

University of Glasgow, Gran Bretagna 

University of Gottingen, Germania 

University of Muenster, Germania 

University of Southampton, Gran Bretagna 

University of Sussex, Gran Bretagna 

University of Vienna, Austria 

Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA 

Weizmann Institut, Rehovot, Israele 

Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania 


Neurobiology of Lipids (L. Diomede) 

Neuroimmunomodulation (P. Ghezzi) 

Newsletters of the International Cytokine Society (P. Ghezzi) 

European Journal of Cancer (E. Garattini) 


American Journal Physiology, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica 

Biophysica Acta, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell 

Research, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of 

155 


IRFMN 

Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of Cancer, Journal of 

Cell Biology, Journal of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative 

Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Translational 

Medicine, Neuroscience Letters, Pharmacological Research, Physiological Genomics, 

Proceedings of the National Academy of Sciences, Life Sciences. 


DIPARTIMENTO 

Simposia: “Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology - Molecular Mechanisms of 

Neurodegeneration”, “Synaptic dysfunction in the cerebellum of transgenic mice expressing a 

prion protein with an insertional mutation”, 16-21 Gennaio, Taos, New Mexico, USA 

Meeting : “III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration”, ”Use of 

steroidogenic acute regulatory protein (STAR) in study of mitochondrial ATP-dependent 

proteases potentially involved in familial amyotrophic lateral sclerosis”; “Increased formation of 

glutathione mixed disulfides in a motor neuron-like cell model for familial amyotrophic lateral 

sclerosis”; “Adaptive response to stable expression of human mutant G93A superoxide 

dismutase 1 in motor neuron-like cells involves alterations of the glutathione pool”, “In vitro 

Mechanisms of Neuroinflammation in a Co-culture system of Astrocytes and Microglia from 

Neonatal Hamsters” , PrP82-146 amyloid: the role of oligomers in triggering neuronal 

degeneration”, “Early alterations of glutamate exocytosis in the cerebellum of transgenic mice 

expressing a PrP insertional mutation, 19-21 Maggio, Milano, Italia 

Meeting: “Joint Annual Meeting ISMRM – ESNR”, “Neural stem cells tracking by MRI in 

wobbler mouse, a model of motoneuron disease”, 19-25 Maggio, Berlino, Germania 

Congresso: “5° Congresso della Società Italiana di Immunologia, Immunologia Clinica e 

Allergologia”, “The long pentraxin PTX3 recognizes Neisseria meningitidis, binds selected 

outer membrane proteins and amplify the induced inflammatory response”, 6-9 Giugno, Trieste, 

Italia 

Meeting: “5th Joint Meeting Medical Chemistry”, “Arylpiperazinylalkylthio benzothiazole or 

benzoxazole derivatives as selective 5-HT1A serotonin receptor ligands”, “(-)-HIP-A and (+)- 

HIP-B: investigation of the pharmacological profile and potential therapeutic applications”, 17- 

21 Giugno, Portoroz, Slovenia 

Meeting: “Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecole to man”, “Altered redox 

environment in a motor neuron-like cell model for SOD1-related forms of amyotrophic lateral 

sclerosis”, Glutathione and protein-glutathione mixed disulfides compartmentalization in intact 

motor neuron-like cells”, 13-16 Settembre, Milano, Italia 

Convegno: “XVIII Convegno Nazionale della Divisione di Chimica Farmaceutica della Società 

Chimica Italiana”, “Nuovi Arilpiperazinilalchilpirrolopirimidindioni come ligandi potenti e 

selettivi per i recettori alfa1-adrenergici”, 16-20 Settembre, Chieti, Italia 

156 


IRFMN 

Conferenza : “Prion 2007”, “Evaluation of neuroinflammation mechanisms in Co-cultures of 

neurons, astrocytes and microglia from newborn hamsters”, “Use of heparin derivatives for 

therapeutic intervention of transmissible spongiform encephalopathies”, “Role of oligomers in 

the neurotoxicity of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein”, 26-28 

Settembre, Edimburgo, Scozia 

Congresso: “Congresso Nazionale della Società italiana di Neuroscienze”,”Mitochondrial 

toxicity in cell models for familial amyotrophic lateral sclerosis”, 27-30 Settembre, Verona, 

Italia 

Simposia: “18th International Symposium on ALS/MND”, “Proteonic analysis of nitrated 

proteins from peripheral blood mononuclear cells of patients with sporadic ALS”, 

“Characterization of protein aggregates in the G93A SOD 1 mouse reveals a possibile link 

between oxidative stress and aggregation pathogenetic pathways”, 1-3 Dicembre, Toronto, 

Canada 


Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia 

Biotecnologie BT - Perugia, Italia 

Comunità Europea, Bruxelles, Belgio 

Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia 

Dompè, L' Aquila, Italia 

Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia 

Fondazione Cariplo, Milano, Italia 

Fondazione Mariani, Milano, Italia 

Fondazione Monzino, Milano, Italia 

Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia 

Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia 

Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia 

Kenneth S. Warren Institute, NY, USA 

Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca 

Ministero della Salute, Roma, Italia 

Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia 

North Shore University Hospital, NY, USA 

Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia 

Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia 

Telethon, Milano, Italia 

Università di Firenze, Italia 

Università di Milano-Bicocca, Italia 

Università di Siena, Italia 

Zambon Group, Bresso (Mi), Italia 

157 


IRFMN 



Beghi E, Mennini T, Bendotti C, Bigini P, Logroscino G, Chiò A, Hardiman O, Mitchell D, Swingler R, Traynor BJ, 

Al-Chalabi A. 

The heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a possible explanation of treatment failure. 

Curr Med Chem. 2007 14: 3185-200 

Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, Dewor M, Georgiev I, Schober A, Leng L, 

Kooistra T, Fingerle-Rowson G, Ghezzi P, Kleemann R, McColl SR, Bucala R, Hickey MJ, Weber C. 

MIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cell recruitment. 

Nat Med. 2007 13: 587-96 

Bianchi R, Gilardini A, Rodriguez-Menendez V, Oggioni N, Canta A, Colombo T, De Michele G, Martone S, 

Sfacteria A, Piedemonte G, Grasso G, Beccaglia P, Ghezzi P, D'Incalci M, Lauria G, Cavaletti G 

Cisplatin-induced peripheral neuropathy: neuroprotection by erythropoietin without affecting tumour growth 

Eur J Cancer 2007 43 : 710-717 

Bigini P, Atzori C, Fumagalli E, Cagnotto A, Barbera S, Migheli A, Mennini T 

Lack of caspase-dependent apoptosis in spinal motor neurons of the wobbler mouse 

Neurosci Lett 2007 426 : 106-110 

Bolchi C, Pallavicini M, Rusconi C, Diomede L, Ferri N, Corsini A, Fumagalli L, Pedretti A, Vistoli G, Valoti E 

Peptidomimetic inhibitors of farnesyltransferase with high in vitro activity and significant cellular potency 

Bioorg Med Chem Lett 2007 17 : 6192-6196 

Fiordaliso F, De Angelis N, Bai A, Cuccovillo I, Salio M, Serra D M, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S 

Effect of Beta-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in 

diabetic hypertensive rats 

Life Sci 2007 81 : 951-959 

Fioriti L, Angeretti N, Colombo L, De Luigi A, Colombo Alessio, Manzoni Claudia, Morbin M, Tagliavini F, 

Salmona M, Chiesa R, Forloni G 

Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Straussler-Scheinker disease 

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J Neurosci 2007 27 : 1576-1583 

Garattini E, Gianni M, Terao M 

Retinoids as differentiating agents in oncology: A network of interactions with intracellular pathways as the basis for 

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Current Pharmaceutical Design 2007 13 : 1375-1400 

Garattini E., Giannì M., Terao M. 

Cytodifferentiation by retinoids, a novel therapeutic option in oncology: rational combinations with other therapeutic 

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Glutathionylation pathways in drug response. 

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Ghezzi P, Mengozzi M 

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Eur J Immunol 2007 37 : 1427-1430 

Leonelli E, Bianchi R, Cavaletti G, Caruso D, Crippa D, Garcia-Segura L M, Lauria G, Magnaghi V, Roglio I, 

Melcangi R C 

Progesterone and its derivatives are neuroprotective agents in experimental diabetic neuropathy: a multimodal 

analysis 

Neuroscience 2007 144 : 1293-1304 

158 


IRFMN 

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Cytoplasmic domain of human myelin protein zero likely folded as Beta structure in compact myelin 

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Luo X, Inouye H, Gross AA, Hidalgo MM, Sharma D, Lee D, Avila RL, Salmona M, Kirschner DA. 

Cytoplasmic domain of zebrafish myelin protein zero: adhesive role depends on beta-conformation. 

Biophys J. 2007, 93: 3515-28 

Massignan T, Casoni F, Basso M, Stefanazzi P, Biasini E, Tortarolo M, Salmona M, Gianazza E, Bendotti C, Bonetto 

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Biochem Biophys Res Commun 2007 353 : 719-725 

Mereghetti I, Cagnotto A, Mennini T 

Dimethyl sulfoxide: An antagonist in scintillation proximity assay [35S]-GTPgammaS binding to rat 5-HT6 receptor 

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J Neurosci Methods 2007 160 : 251-255 

Modica M, Salerno L, Pittala' V, Romeo G, Siracusa M, Mereghetti I, Cagnotto A, Mennini T 

Synthesis and binding properties of new endothelin receptor ligands 

Lett Drug Des Discov 2007 4 : 232-238 

Noe F, Nissinen J, Pitkanen A, Gobbi M, Sperk G, During M, Vezzani A 

Gene therapy in epilepsy: the focus on NPY 

Peptides 2007 28 : 377-383 

Prezzavento O, Campisi A, Ronsisvalle S, Li Volti G, Marrazzo A, Bramanti V, Cannavo' G, Vanella L, Cagnotto A, 

Mennini T, Ientile R, Ronsisvalle G 

Novel sigma receptor ligands: Synthesis and biological profile 

J Med Chem 2007 50 : 951-961 

Roglio I, Bianchi R, Giatti S, Cavaletti G, Caruso D, Scurati S, Crippa D, Garcia-Segura L M, Camozzi F, Lauria G, 

Melcangi R C 

Testosterone derivatives are neuroprotective agents in experimental diabetic neuropathy 

Cell Mol Life Sci 2007 64 : 1158-1168 

Salerno L, Guerrera F, Modica M, Romeo G, Pittalà V, Siracusa MA, Mereghetti I, Cagnotto A, Mennini T. 

Synthesis of 1,2,4-triazole derivatives: binding properties on endothelin receptors. 

Med Chem. 2007 3: 551-60 

Scarchilli L, Camaioni A, Bottazzi B, Negri V, Doni A, Deban L, Bastone A, Salvatori G, Mantovani A, Siracusa G, 

Salustri A 

PTX3 Interacts with inter-alpha- trypsin inhibitor. Implications for hyaluronan organization and cumulus oophorus 

expansion 

J Biol Chem 2007 282 : 30161-30170 

Setola V, Terao M, Locatelli D, Bassanini S, Garattini E, Battaglia G 

Axonal-SMN (a-SMN), a protein isoform of the survival motor neuron gene, is specifically involved in axonogenesis 

Proc Natl Acad Sci USA 2007 104 : 1959-1964 

Villa P, Triulzi S, Cavalieri B, Di Bitondo R, Bertini R, Barbera S, Bigini P, Mennini T, Gelosa P, Tremoli E, Sironi 

L, Ghezzi P 

The interleukin-8 (IL-8/CXCL8) receptor inhibitor reaparixin improves neurological deficits and reduces long-term 

inflammation in permanent and transient cerebral ischemia in rats 

Mol Med 2007 13 : 125-133 

159 


IRFMN 


Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine 

Studi chimico-fisici e biochimico-molecolari della proteina prionica e dei 

peptidi dedotti dalla sua sequenza primaria 

Nelle malattie da prioni esiste una relazione tra la formazione di fibrille della Proteina Prionica 

(PrP) e la citotossicità o le risposte reattive astrogliali. La formazione di fibrille è la 

conseguenza di un cambiamento conformazionale della proteina nativa che porta alla proteina 

patologica. Ciò è ritenuto essere di grande importanza nell’insorgenza e nella progressione delle 

malattie da prione. La comprensione dei determinanti strutturali alla base di questa 

trasformazione conformazionale è molto importante per la delucidazione del processo 

patogenetico. Sorge quindi la necessità di sviluppare dei modelli semplificati in grado di 

approssimare al meglio la dinamica di questa transizione. A questo proposito abbiamo disegnato 

e sviluppato dei peptidi sintetici privi dei domini fibrillogenici della PrP. Utilizzando diverse 

tecniche chimico-fisiche e biochimiche, conduciamo studi in vitro in modelli “cell free” per 

determinare le proprietà conformazionali di questi peptidi, la loro struttura secondaria, lo 

scambio idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di 

aggregazione e le proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e 

molecolari che determinano l’azione citotossica o la risposta reattiva astrogliale della PrP, i 

peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che prevedono l’uso di vari modelli 

cellulari. Questo permette di correlare le proprietà chimico-fisiche dei vari peptidi con i loro 

effetti biologici. 

L’attività, svolta in collaborazione con il Laboratorio di Biologia delle Malattie 

Neurodegenerative, è volta inoltre ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi e a 

identificare i bersagli biologici molecolare intracellulari. 

Sviluppo di strategie terapeutiche per la cura delle malattie da prione 

Attualmente non esistono trattamenti efficaci per la cura delle malattie da prione e 

l’identificazione di nuove molecole per la prevenzione ed il trattamento dell’infettività è di 

grande interesse. Sebbene alcuni composti si siano dimostrati capaci di antagonizzare la 

propagazione dell’infezione da prioni in modelli cellulari e animali, la loro efficacia nell’uomo è 

limitata. Ciò è dovuto alla loro difficoltà nel superare la barriera ematoencefalica, alla loro 

elevata tossicità e soprattutto alla loro inefficacia dopo che la malattia è insorta. 

Un primo approccio per lo sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di 

composti in grado di interferire con la formazione delle fibrille, interagento direttamente con le 

molecole di PrP, destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure disaggregando gli 

aggregati prionici. 

Questa attività di ricerca, condotta in collaborazione con il Laboratorio di Biologia delle 

Malattie Neurodegenerative, ha lo scopo di identificare delle molecole potenzialmente attive e 

di valutare la loro efficacia in vari modelli sperimentali di malattia in vitro e in vivo. 

Gli studi condotti fino ad ora indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci 

anti-prione. In particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la 

sensibilità della PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di 

inibire la morte di cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, 

in modelli animali di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali 

infettati con il prione. 

Un’altra strategia terapeutica si basa sullo sviluppo di molecole che, interagendo con il 

metabolismo lipidico e destabilizzando particolari domini delle membrane cellulari, possono 

inibire la formazione della PrP. In collaborazione con il Dipartimento di Patologie e Malattie 

160 


IRFMN 

infettive della Royal Veterinary School (Hawkshead, UK) abbiamo dimostrato che le statine che 

riducono i livelli cellulari di colesterolo inibendone la sintesi, riducono in vitro la produzione di 

proteina prionica. D’altro canto altre molecole note per il loro effetto sulla riduzione dei livelli 

di colesterolo, come ad esempio gli acidi grassi polinsaturi, aumentano la produzione di PrP. I 

nostri studi sono quindi rivolti alla comprensione della relazione che esiste tra distribuzione del 

colesterolo nelle membrane cellulari, la stabilità dei domini lipidici e la conversione della 

proteina prionica dalla forma cellulare alla forma patologica. 

Stress ossidativo e aggregazione proteica nella sclerosi laterale 

amiotrofica: un approccio proteomico 

I meccanismi molecolari alla base di malattie neurodegenerative con origine genetica come la 

sclerosi laterale amiotrofica (SLA) familiare, sono ancora sconosciuti. Ci sono indicazioni che 

lo stress ossidativo e l’aggregazione proteica abbiano un ruolo importante nella patogenesi di 

queste malattie. L'Unità di Proteomica dell'Istituto Telethon Dulbecco si propone di studiare 

questi due aspetti mediante l'analisi proteomica di un modello animale di SLA familiare. In 

particolare, il gruppo, in collaborazione con il laboratorio di Neurobiologia Molecolare, si è 

concentrato sull'analisi dei cambiamenti di espressione proteica e di modifiche posttraduzionali, 

come la nitrazione della tirosina e l’ubiquitinazione, in topi transgenici che 

sovraesprimono la superossido dismutasi (SOD1) mutata (G93A) umana. Abbiamo analizzato, 

mediante tecniche di proteomica, il midollo spinale del topo G93A SOD1 in uno stadio 

presintomatico della malattia, abbiamo identificato le proteine nitrate e quantificato il livello di 

nitrazione delle singole proteine rispetto a topi controllo sani. Abbiamo rilevato un sostanziale 

aumento di questa modifica ossidativa a carico di almeno cinque proteine: actina, alfa e gamma 

enolasi, ATP sintetasi e una proteina chaperone, HSC71. Il malfunzionamento di queste 

proteine potrebbe avere implicazioni importanti nel metabolismo e catabolismo cellulare e 

quindi essere alla base dei meccanismi di neurodegenerazione. Inoltre, mediante spettrometria 

di massa, abbiamo identificato le specifiche tirosine nitrate. E’ stato osservato che, almeno nel 

caso di enolasi e di gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, viene nitrata la stessa tirosina 

dimostrata essere fosforilabile. Questa è un’indicazione importante che fa pensare a un 

eventuale coinvolgimento della nitrazione nei meccanismi di trasduzione del segnale cellulare 

mediati da fosforilazione, argomento che merita approfondimento. Per quanto riguarda gli studi 

sull’aggregazione proteica, abbiamo isolato frazioni proteiche insolubili ai detergenti da midollo 

spinale di topi G93A SOD1 in una fase avanzata della malattia e stiamo completando la 

caratterizzazione di tutte le proteine presenti. Questo studio permetterà di identificare i 

costituenti proteici degli aggregati, tuttora sconosciuti, e quindi contribuire alla comprensione 

del ruolo delle inclusioni proteiche nella patogenesi della SLA. 

Laboratorio di Biologia Molecolare 

Nuovi retinoidi ad attività antileucemica 

I derivati sia naturali che sintetici dell’acido retinoico (retinoidi) sono composti molto 

promettenti in ambito oncologico. Tali composti svolgono il loro effetto anti-leucemico e 

anti-tumorale attraverso tre diversi meccanismi: cito-differenziazione, arresto della 

crescita cellulare e apoptosi (morte cellulare programmata). Tali meccanismi sono 

parzialmente dissociabili. Esistono, infatti, retinoidi di sintesi a forte effetto antiproliferativo 

e/o cito-differenziante. Recentemente, abbiamo identificato e caratterizzato 

una nuova serie di retinoidi dotati di forte e selettivo effetto apoptotico nei confronti della 

cellula neoplastica. Tali derivati (RRM, retinoid related molecules), originariamente 

sviluppati come agonisti specifici dei recettori nucleari per l’acido retinoico di tipo 

gamma (RAR-gamma) inducono apoptosi in diversi tipi di cellule leucemiche e 

carcinomatose attraverso un meccanismo ancora largamente sconosciuto, che peraltro non 

161 


IRFMN 

sembra prevedere la mediazione da parte di alcuno dei recettori nucleari per l’acido 

retinoico conosciuti. Gli RRM agiscono attraverso l’attivazione di determinanti 

molecolari totalmente differenti da quelli di altri agenti chemioterapici e sono attivi non 

solo in vitro ma anche in vivo su diversi modelli sperimentali di leucemia acuta mieloide. 

Alcune di queste molecole innovative sono in fase avanzata di sviluppo pre-clinico. 

Nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi in ambito di 

terapia antileucemica 

Uno degli effetti clinici più significativi dell’acido retinoico è rappresentato dalla capacità 

di questo composto di favorire la maturazione del blasto leucemico verso un fenotipo più 

simile a quello della cellula normale. L’utilizzo clinico dell’acido retinoico per il 

trattamento della leucemia acuta promielocitica rappresenta, al momento, il primo e unico 

esempio di terapia differenziante in ambito oncologico. Questo tipo di strategia 

terapeutica ha il vantaggio di essere più facilmente accettata dal paziente oncologico in 

quanto associata a minore tossicità rispetto ai classici trattamenti chemioterapici a base di 

farmaci cito-tossici. Nonostante gli eccellenti risultati ottenuti nel caso della leucemia 

acuta promielocitica, l’utilizzo clinico dell’acido retinoico è ancora limitato a causa di 

una serie di problemi, tra i quali, la resistenza naturale ed indotta e la tossicità sistemica e 

locale hanno particolare rilevanza. Una delle possibili strategie perseguibili al fine di 

aumentare l’indice terapeutico dell’acido retinoico si basa sulla identificazione e l’utilizzo 

di farmaci in grado di potenziare significativamente l’attività cito-differenziante del 

retinoide. Abbiamo recentemente dimostrato che una serie di agenti quali il G-CSF, gli 

interferoni, i derivati del cAMP, gli inibitori della fosfo-diesterasi IV e una serie di altre 

molecole a meccanismo d’azione ignoto sono in grado di sensibilizzare la cellula 

neoplastica all’effetto farmacologico dell’acido retinoico. Ci poniamo come obiettivo a 

lungo termine di valutare la possibilità di utilizzare in ambito clinico le combinazioni di 

cui sopra e nuove combinazioni in fase di studio. Ci proponiamo, inoltre, di utilizzare tali 

combinazioni per meglio comprendere i meccanismi molecolari alla base del processo di 

differenziazione del blasto leucemico indotto dall’acido retinoico e dai suoi derivati. 

La famiglia delle molibdo-flavoproteine 

I molibdo-flavoenzimi sono proteine di interesse sia medico che industriale. Essi sono gli 

unici enzimi che richiedono molibdeno, sotto forma del cofattore molibdenico, per la loro 

attività catalitica. Da tempo il laboratorio di Biologia Molecolare si occupa della 

biochimica e della biologia dei molibdo-flavoenzimi nell’uomo e nel mammifero più in 

generale. In passato, abbiamo contribuito alla identificazione ed alla caratterizzazione 

strutturale di due molibdo-flavoproteine, l’aldeide ossidasi (AOX1) e la xantina 

ossidoreduttasi (XOR). Negli ultimi due anni, abbiamo identificato e clonato i cDNA e i 

geni di tre nuovi molibdo-flavoenzimi (AOH1, AOH2 ed AOH3) nel topo. A lungo 

termine, i nostri obiettivi principali sono la caratterizzazione strutturale, la definizione 

della specificità di substrato, la delucidazione del meccanismo di catalisi e della funzione 

fisio-patologica delle tre nuove proteine. Ci proponiamo inoltre di continuare gli studi di 

caratterizzazione biochimica e funzionale di AOX1 ed XOR sia di origine umana che 

murina. Allo scopo di perseguire questi obiettivi, abbiamo recentemente sviluppato linee 

cellulari in grado di esprimere XOR in maniera condizionale. Abbiamo, infine generato 

un topo knock-out per i geni codificanti AOH2 e AOH3. 

162 


IRFMN 

Laboratorio di Farmacologia Recettoriale 

Studi sul ruolo di disfunzioni del reticolo endoplasmatico o 

dell’apparato di Golgi nelle malattie neurodegenerative 

Le proteine sono sintetizzate e riarrangiate nel reticolo endoplasmatico (RE), cui segue il 

processo di secrezione e dove un sistema di controllo previene che proteine mal strutturate si 

dirigano verso altri compartimenti cellulari e ostacolino il normale metabolismo cellulare. Il 

trasporto di vescicole contenenti proteine continua attraverso l’apparato di Golgi (AG), molto 

abbondante nei neuroni, e termina a livello di membrana plasmatica, vescicole secretorie e 

lisosomi. Il processo endocitotico permette alle macromolecole internalizzate di essere 

degradate mediante digestione enzimatica prima negli endosomi e poi nei lisosomi. Nelle cellule 

di mammifero, il complesso di proteine associato al Golgi (GARP) è coinvolto nel trasporto 

retrogrado di endosomi all’AG. Disfunzioni del trasporto vescicolare sono comuni a diverse 

patologie neurodegenerative. Tra la popolazione neuronale i motoneuroni, a causa dell’alta 

richiesta energetica e delle lunghe ramificazioni assonali, sono, assieme ai neuroni della retina, 

le cellule più sensibili a perturbazione del trasporto intracellulare. Il Laboratorio di 

Farmacologia Recettoriale utilizza due modelli murini in cui la neurodegenerazione è 

associabile a un deficit del trasporto cellulare. Tali modelli generano da mutazioni di geni 

codificanti proteine localizzate nel RE (il topo mnd) o nel complesso GARP (il topo wobbler). 

Le lipofuscinosi neuronali ceroidee (NCL) sono un gruppo di malattie neurodegenerative 

dell’infanzia, per le quali non esistono terapie. Le principali manifestazioni cliniche sono: 

graduale deficit visivo sino a cecità, deterioramento intellettivo e psicomotorio, epilessia e 

morte prematura. Tra le NCLs si classifica l’epilessia mioclonica progressiva con ritardo 

mentale (EPMR) , legata a una mutazione del gene CLN8, che codifica una nuova proteina 

transmembrana del RE con funzione non ancora nota. Un ortologo del CNL8 è mutato nel topo 

mnd, caratterizzato da retinopatia precoce e disfunzione motoneuronale tardiva. Il meccanismo 

con cui la mutazione del CLN8 porta a NCL è sconosciuto a tutt'oggi, ed è argomento 

d’interesse delle nostre ricerche. Il nostro laboratorio vanta una tradizione ormai decennale di 

caratterizzazione del topo mnd. Nei primi anni di ricerca abbiamo principalmente esaminato la 

disfunzione motoria analizzando in particolare il midollo spinale. Abbiamo evidenziato un 

importante contributo eccitotossico associato a: 1) una riduzione del trasportatore gliale di 

glutammato GLT-1; 2) un incremento della subunità GluR2 e diminuzione della subunità 

GluR3 dei recettori AMPA; 3) un aumento della concentrazione plasmatica di glutammato e; 4) 

un rallentamento del deficit motorio in seguito a trattamento con antagonisti del recettore 

AMPA , ZK 187638 (non competitivo), e NBQX (competitivo). Sempre a livello spinale, 

abbiamo riportato aumento di TNF e TNFR1 nei topi mnd sin dalla fase presintomatica, con 

una marcata proliferazione di astrociti e microglia. Essendo l’EPMR una patologia 

multisistemica associata anche a convulsioni e cecità, più recentemente abbiamo focalizzato la 

nostra attenzione sulla retina e su aree cerebrali correlate con una possibile attività 

epilettogenica. I nostri studi condotti sulla retina hanno rivelato una precoce degenerazione 

retinica associata ad accumulo di lipofuscina e a fenomeni di neuro infiammazione. Il consumo 

di ossigeno e le funzioni mitocondriali sono diminuite, mentre il livello dei perossidi lipidici 

derivati dalla reazione con l'acido tiobarbiturico (TBARS) sono aumentati sia nel midollo 

spinale che nella retina. Sono in corso studi per testare un’eventuale ipersuscettibilità a 

fenomeni epilettici in seguito alla somministrazione di composti pro-convulsivanti, come 

antagonisti GABAergici o agonisti glutammatergici, in topi mnd in fase presintomatica motoria. 

Sono inoltre in corso valutazioni con metodiche di indagine non invasiva quali Optical Imaging, 

MRI, MicroTac, Angiografia confocale. Tali studi, oltre a permettere valutazioni longitudinali 

sullo stesso animale ci daranno la possibilità di valutare nuovi approcci diagnostici e/o 

prognostici eventualmente trasferibili all’uomo. 

163 


IRFMN 

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa progressiva che 

coinvolge i motoneuroni del midollo spinale, midollo allungato e corteccia motoria, producendo 

denervazione, atrofia muscolare e paralisi. La SLA è sporadica in circa il 90% dei casi e i 

meccanismi eziopatogenetici sono sconosciuti. Una mutazione a livello del gene codificante per 

Vps54 è stata identificata come responsabile della patologia nel topo wobbler, che ha molte 

caratteristiche patologiche comuni ai pazienti SLA. Nelle cellule di mammifero Vps54 forma un 

eterotrimero con Vps52 e Vps53 per dar luogo al complesso GARP, coinvolto nel trasporto 

retrogrado dagli endosomi al Golgi. Perciò i topi wobbler sono un modello affidabile per capire 

la correlazione tra traffico delle vescicole endosomiali e perdita selettiva dei motoneuroni. 

Abbiamo in corso una serie di esperimenti su colture cellulari neurali ottenute da topi wobbler 

per valutare eventuali alterazioni del traffico intracellulare e della localizzazione subcellulare 

del complesso GARP e di altre molecole associate al trasporto cellulare. 

Per quanto riguarda i trattamenti, abbiamo già descritto come i topi wobbler siano sensibili al 

riluzolo, in assenza di marcate modificazioni dell’espressioni delle subuntità recettoriali AMPA 

e NMDA nei motoneuroni in fase sintomatica precoce. E’ stato inoltre osservato un aumento 

dei livelli di TNF e TRNFR1 nel midollo cervicale di topi wobbler, che li rende responsivi al 

trattamento con una proteina solubile che lega TNF umano, producendo una marcata riduzione 

della progressione clinica, una ridotta perdita di motoneuroni e un’inibizione selettiva delle due 

principali stress chinasi (p38 e JNK ) associate alla attivazione dei recettori per TNF. 

Nonostante presenza di molte molecole coinvolte nei meccanismi di morte apoptotica, intrinseca 

e/o estrinseca, un’approfondita caratterizzazione istochimica ci ha permesso di escludere un 

coinvolgimento dell’apoptosi caspasi-mediata a livello dei motoneuroni cervicali in 

degenerazione. Attualmente stiamo cercando di approfondire il reale meccanismo di morte del 

motoneurone. Sono stati infine studiati due differenti approcci di terapia cellulare. Le cellule 

staminali neurali adulte indifferenziate (ottenute in collaborazione con il Dott. Parati, Istituto 

Besta) hanno prodotto un debole e transiente effetto protettivo a livello di progressione clinica 

ma hanno ridotto significativamente la perdita di motoneuroni nel topo wobbler. Il trapianto con 

le cellule ematopoietiche mononucleate da cordone ombelicale umano (in collaborazione con la 

Dott. Lazzari, Policlinico di Milano), pur non sostituendo i motoneuroni in degenerazione, 

hanno generato un marcato effetto protettivo rallentando la progressione e la severità dei 

sintomi e riducendo significativamente la perdita di motoneuroni, l’atrofia muscolare e la 

risposta neuroinfiammatoria (gliosi reattiva). 

Neurofarmacologia dei sistemi glutammatergico e serotoninergico 

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale, la cui 

concentrazione viene mantenuta a livello fisiologico mediante un meccanismo attivo di 

ricaptazione da parte di trasportatori (EAATs) localizzati sulle membrane cellulari di neuroni e 

glia. Alterazioni di questo processo possono portare a rilevanti aumenti della concentrazione 

extracellulare di glutammato, che in queste condizioni media processi tossici per il sistema 

nervoso centrale (eccitotossicità). 

Un progetto recentemente concluso era focalizzato sullo studio dell’interazione tra trasportatori 

del glutammato e riluzolo. Il riluzolo è un farmaco con un complesso meccanismo d’azione e 

rappresenta al momento l’unica terapia farmacologica per SLA. Utilizzando colture cellulari che 

esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST ed EAAC1) 

abbiamo evidenziato per la prima volta che il riluzolo agisce a livello della ricaptazione di 

glutammato mediata dai tre trasportatori, aumentando significativamente l’efficienza del 

processo. Questo meccanismo d’azione può essere particolarmente rilevante in condizioni 

patologiche in cui la concentrazione extracellulare di glutammato risulta superiore a quella 

fisiologica, come ad esempio nella SLA. 

E’ attualmente in corso un progetto volto a caratterizzare l’attività e il ruolo del comparto 

neuronale nel processo di ricaptazione del glutammato. Vengono valutati sia gli aspetti 

funzionali, mediante saggi biochimici, sia gli aspetti quantitativi, mediante tecniche di western 

164 


IRFMN 

blot di proteine specifiche neuronali o gliali e analisi di citometria di flusso (in collaborazione 

con il Dr. Bernasconi, Dipartimento di Oncologia, IRFMN). Queste valutazioni vengono 

effettuate su preparazioni purificate ottenute da midollo spinale di topo. Gli stessi parametri 

vengono valutati su due diversi modelli animali di degenerazione del motoneurone, il topo 

wobbler e il topo transgenico SOD1G93A (in collaborazione con la Dott.ssa Bendotti, 

Dipartimento di Neuroscienze, IRFMN), per valutare il possibile coinvolgimento in patologie 

neurodegenerative. 

I risultati ottenuti finora suggeriscono la presenza di una componente di natura neuronale che 

contribuisce al mantenimento dell’omeostasi del glutammato nel sistema nervoso centrale. Il 

confronto tra i due modelli animali di neuro degenerazione sembra indicare una diversa 

rilevanza di questa componente nella morte dei motoneuroni: mentre nel topo wobbler la 

componente eccitotossica legata a potenziali alterazioni della ricaptazione di glutammato non 

sembra essere coinvolta, nel topo transgenico SOD1G93A abbiamo rilevato la presenza di una 

significativa riduzione della capacità di ricaptazione del glutammato da parte del comparto 

neuronale. Questa alterazione probabilmente contribuisce ad amplificare i meccanismi che 

portano alla morte neuronale in questo modello. E’ attualmente in corso un progetto in 

collaborazione con il professor Bonanno (Università di Genova) per la caratterizzazione del 

rilascio di glutammato da sinaptosomi ottenuti da midollo spinale di topo wobbler, per valutare 

se la morte dei motoneuroni possa dipendere da alterati meccanismi di rilascio del 

neurotrasmettitore dai terminali nervosi. 

L’eccitotossicità mediata dai recettori AMPA è uno degli eventi più importanti della 

degenerazione dei motoneuroni nella patogenesi della SLA. Abbiamo messo a punto un nuovo 

modello di colture primarie caratterizzato dalla cocoltura di motoneuroni purificati su layer di 

astrociti. Questo modello permette di mantenere il motoneurone in vitro in condizioni più 

fisiologiche ed è stato utilizzato per dimostrare come agonisti del recettore AMPA siano in 

grado di indurre processi degenerativi apoptotici o non-apoptotici, dipendendo dalle 

concentrazioni utilizzate. Abbiamo studiato l’interazione tra eccitotossicità e altri fattori 

potenzialmente neurotossici, come i mediatori del processo infiammatorio e abbiamo dimostrato 

che la chemochina pro-infiammatoria IL-8 induce morte del motoneurone attraverso il recettore 

CXCR2. Studi preliminari sugli effetti di TNF-α, i cui livelli sono particolarmente alti nel 

midollo spinale dei modelli animali di neuro degenerazione, hanno evidenziato il ruolo 

determinante delle cellule gliali nel mediare la neurotossicità di tale citochina. Attualmente 

stiamo studiando le principali alterazioni biochimiche coinvolte nei meccanismi 

neurodegenerativi (come, ad esempio, l’influsso di calcio) e stiamo testando nuovi potenziali 

trattamenti in grado di interferire selettivamente con ciascuna delle vie di degenerazione. 

Abbiamo avviato, infine, un interessante studio sugli effetti tossici del siero di giocatori di 

calcio professionisti sul motoneurone, volto a identificare potenziali fattori di rischio presenti a 

livello sistemico che possono giustificare l’elevata incidenza della SLA in tale categoria di 

atleti. 

Sono inoltre in corso studi su colture primarie di neuroni spinali e ippocampali da topi mnd o 

controlli con lo scopo di determinare la loro sensibilità ad agonisti e antagonisti dei recettori 

AMPA, e il ruolo degli astrociti ottenuti dai topi mnd o controlli nell’influenzare la 

sopravvivenza dei motoneuroni. 

Sono in corso studi su astrociti derivati da cellule staminali neurali con lo scopo di verificare se 

le alterazioni biochimiche tipiche del nostro modello murino di SLA (il topo wobbler) sono già 

evidenti anche nelle cellule ottenute direttamente da precursori. In questo studio vengono 

utilizzati astrociti ottenuti da precursori neurali di topi wobbler e controlli omozigoti per 

valutare l’attività dei trasportatori del glutammato, mediante esperimenti di uptake, e l’effetto 

diretto e indiretto di questi astrociti sul motoneurone. Infine sono in corso studi sul trafficking 

intracellulare, in particolar modo sul ruolo svolto dalla proteina Vps54, che risulta mutata nel 

165 


IRFMN 

topo wobbler. Vengono utilizzate per questo scopo, colture primarie di astrociti ottenute da 

midollo spinale di topo (wobbler e controllo omozigote) adulto. 

Il Laboratorio di Farmacologia Recettoriale collabora da diversi anni con laboratori di chimica 

farmaceutica per caratterizzare affinità e selettività di nuove molecole sui recettori per i 

neurotrasmettitori, utilizzando metodiche di “binding” in vitro. I risultati ottenuti sono poi 

utilizzati per studi di "molecular modeling" (QSAR) e le molecole più interessanti sono oggetto 

di approfondimento in studi di farmacologia. Abbiamo in corso una collaborazione con il prof. 

De Micheli (Università di Milano) e la Prof. Grasso (Università di Messina) per lo studio e lo 

sviluppo di nuovi antagonisti non-competitivi per il recettore AMPA. Un' utile applicazione 

della metodica di “binding” è anche la possibilità di valutare l' attività agonista/antagonista di 

composti con affinità per i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR), misurando il loro effetto 

sul binding del 35S-GTP-γ-S. Attualmente sono in fase di caratterizzazione anche metodi non 

radioattivi, basati sulla misurazione della “ fluorescenza in tempo risolto”, per determinare l' 

attivazione dei GPCR in membrane cellulari. 

Recentemente abbiamo verificato l'effetto del dimetil sulfossido, (DMSO) un solvente 

comunemente utilizzato per gli esperimenti in vitro per sciogliere i composti idrofobici, con 

differenti metodiche che prevedono l'utilizzo di cellule eucariotiche HEK293 transfettate con il 

recettore serotoninergico 5-HT6 di ratto. I risultati ottenuti indicano che il DMSO interferisce 

con l'attività degli agonisti sul recettore 5-HT6 quando si usa la metodica di " scintillation 

proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S binding. Contrariamente il DMSO non 

interferisce con l'attività agonista su questo recettore se viene usata la metodica che prevede 

l'utilizzo della "fluorescenza in tempo risolto" associata al binding del GTP marcato con 

europio. Il laboratorio può inoltre, mediante tecniche di “binding” in autoradiografia, valutare ex 

vivo l'occupazione recettoriale dopo trattamento acuto o cronico con farmaci. 

Infine sono in corso studi in collaborazione con il Dott. Gobbi (Lab. di biochimica e chimica 

delle proteine, IRFMN) per caratterizzare il ruolo del sito allosterico al trasportatore della 

serotonina nel meccanismo d’azione di antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della 

serotonina (SSRI), quali l’escitalopram. 

Laboratorio di Neuroimmunologia 

Regolazione redox 

Lo studio del cosiddetto stress ossidativo ha portato all’identificazione di fenomeni biochimici 

che vengono modificati da molecole antiossidanti anche in assenza di stress ossidativo inteso 

come produzione eccessiva di metaboliti tossici dell’ossigeno (radicali liberi). Si parla perciò di 

regolazione redox per definire l’insieme delle funzioni cellulari (espressione di geni, attività di 

enzimi e fattori trascrizionali etc.) che sono in qualche modo modificate dallo stato di redox 

della cellula, inteso come il rapporto tra specie ossidanti e riducenti (in genere: il rapporto tra 

glutatione ossidato e ridotto). Il nostro lavoro si focalizza sui meccanismi molecolari con cui 

piccole variazioni nello stato di redox possono influenzare proteine di vario genere, e in 

particolare su modificazioni transitorie di cisteine all’interno di proteine a formare ponti 

disulfuro con altre catene proteiche o con piccole molecole tioliche come il glutatione. 

Recentemente abbiamo inoltre rivolto la nostra attenzione all'identificazione dello stato di redox 

delle proteine poste sulla superficie della membrana cellulare in quanto queste hanno spesso 

funzioni importanti (es: trasportatori, recettori) e sono il primo bersaglio di ossidanti 

extracellulari. Inoltre, applichiamo tecniche di proteomica e di profiling dell'espressione genica 

mediante microarrays all'identificazione dei pathways di regolazione redox. 

166 


IRFMN 

Neuroprotezione ed eritropoietina 

Le patologie del sistema nervoso, centrale e periferico, studiate in laboratorio sono l’ischemia 

cerebrale, l’encefalomielite autoimmune e la neuropatia diabetica. Utilizzando modelli animali e 

culture in vitro cerchiamo di descrivere le interazioni tra morte neuronale ed infiammazione e di 

intervenire con strategie protettive. Tra queste ultime, stiamo in particolare studiando molecole 

endogene che hanno mostrato inattese attività antiapoptotiche su cellule neuronali (in particolare 

l’eritropoietina) e farmaci antiinfiammatori. 

Laboratorio di Patologia Molecolare 

Nuovi modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone 

Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie 

neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione 

di queste proteine tossiche. Recentemente è stato ideato un nuovo sistema - noto come pTet- 

On/pTet-Off - che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di 

tetracicline. 

Nel laboratorio di Patologia Molecolare questo sistema è stato applicato a una linea cellulare 

murina motoneurone-simile (NSC-34) ottenendo nuove linee (che abbiamo chiamato NSC-34 

tTA) che esprimono stabilmente la proteina transattivatrice tTA in modo regolato dalla presenza 

di doxiciclina nel medium di coltura. Queste linee possono essere utilizzate per lo studio dei 

meccanismi patogenetici di malattie del motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni 

di interesse per queste patologie. 

Successivamente abbiamo utilizzato una delle linee NSC34-tTA per sviluppare altre linee 

cellulari in grado di esprimere in modo condizionale la forma mutata G93A della superossido 

dismutasi 1. Forme mutate di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme 

familiari di sclerosi laterale amiotrofica. Le linee ottenute permettono di studiare i meccanismi 

patogenetici di questa malattia. 

Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione selettiva del 

motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica 

La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi 

brevi. Per questa patologia non sono al momento disponibili terapie adeguate. L'identificazione 

dei meccanismi biochimici e molecolari alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a 

punto di strategie terapeutiche efficaci. Alterazioni della morfologia mitocondriale sono state 

osservate a stadi precoci della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli 

sperimentali murini. Abbiamo perciò indirizzato i nostri studi a individuare i meccanismi 

biochimico-molecolari coinvolti in queste alterazioni utilizzando diversi modelli cellulari che 

esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1, responsabili di parte delle forme familiari 

di sclerosi laterale amiotrofica. Abbiamo mostrato che il danno morfologico mitocondriale è 

modulato dalla quantità di proteina mutata presente nella cellula e che i motoneuroni sono il tipo 

cellulare selettivamente suscettibile a questo danno. Inoltre la presenza di superossido dismutasi 

1 mutata rende i motoneuroni più vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena 

mitocondriale di trasporto degli elettroni. Farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti 

ambientali) con queste caratteristiche possono rappresentare perciò dei fattori di rischio. 

La superfamiglia del citocromo P-450 

La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per 

porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni 

avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di 

induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di 

farmaci o in seguito a patologie. In questa linea di ricerca, recentemente è stato caratterizzato 

167 


IRFMN 

l'effetto induttivo degli estratti di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), utilizzati nella 

cura di forme lievi e moderate di depressione e responsabili di interazioni sfavorevoli con 

numerosi farmaci. 

L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme 

(isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come 

meccanismo protettivo di risposta allo stress 

Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole 

contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di 

carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni 

regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito 

dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo 

protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine 

come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci 

proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in 

condizioni di neurodegenerazione. 

Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici 

Nuovi regolatori della motilità cellulare 

La motilità delle cellule svolge un ruolo centrale in molti processi biologici sia normali (come lo 

sviluppo embrionale) che patologici (come la disseminazione delle cellule tumorali). Pertanto, è 

importante identificare i meccanismi molecolari che regolano la motilità delle cellule. Negli 

ultimi anni, abbiamo caratterizzato Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A), una molecola di 

membrana che si localizza alle giunzioni intercellulari di tipo stretto e che lega proteine 

intracellulari di tipo PDZ. Nel corso di questi studi, abbiamo osservato che l’espressione di 

JAM-A riduce la motilità cellulare. Inoltre, abbiamo determinato che JAM-A aumenta la 

stabilità dei microtubuli e la formazione dei punti di contatto adesivo tra la cellula e la matrice 

extracellulare. Tutti questi cambiamenti funzionali richiedono la presenza di residui 

aminoacidici che legano proteine di tipo PDZ all’interno della cellula. Queste osservazioni 

hanno messo in luce un nuovo meccanismo d’inibizione della motilità, che richiede 

l’interazione di una proteina di membrana con proteine intracellulari di tipo PDZ. 

Effetto delle citochine infiammatorie su Junctional Adhesion Molecule-A 

(JAM-A) 

Nel corso delle risposte infiammatorie, JAM-A contribuisce a regolare il passaggio delle 

proteine plasmatiche e dei leucociti dal sangue ai tessuti. Sebbene sia noto che la citochina 

infiammatoria Tumor Necrosis Factor (TNF) induce il disassemblaggio di JAM-A dalle 

giunzioni intercellulari, il meccanismo d’azione non è ancora stato caratterizzato in dettaglio. Di 

recente, abbiamo osservato che TNF aumenta la solubilità di JAM-A in detergenti non-ionici e 

aumenta la quantità di JAM-A alla superficie cellulare che è solubile in questi detergenti. 

Inoltre, abbiamo osservato (mediante citometria a flusso) che i livelli di JAM-A alla superficie 

cellulare sono più alti in seguito a trattamento con TNF. Poiché questi livelli più alti di JAM-A 

derivano dalle giunzioni intercellulari (e non da compartimenti intracellulari), noi proponiamo 

che TNF induca non solo il disassemblaggio di JAM-A dalle giunzioni (e la sua successiva 

ridistribuzione sulla superficie cellulare), ma anche la sua dispersione alla superficie in modo 

tale che JAM-A diviene più facilmente accessibile agli anticorpi utilizzati per l’analisi in 

citometria. Queste osservazioni sono importanti per evidenziare potenziali meccanismi di 

regolazione della permeabilità cellulare durante le risposte infiammatorie che potrebbero essere 

modulate da interventi farmacologici. 

168 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA 

PERSONALE 


Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. 

LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE 


Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. 

Unità di Epidemiologia dei Tumori 

Capo Unità 

Cristina BOSETTI, Dr.Mat. 

Unità di Stili di Vita e Prevenzione 

Capo Unità 

Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol. 

Unità Epidemiologia per la Ricerca Clinica 

Capo Unità 

Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz. 

LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI 


Eva NEGRI, Dr.Mat. 

LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE 


Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol. 

LABORATORIO INFORMATICA MEDICA 


Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz. 

169 


IRFMN 

CURRICULA 

Carlo La Vecchia è laureato in Medicina presso l’Università di Milano, ha ricevuto un Master in 

Medicina Clinica (Epidemiologia) dall’Università di Oxford e un diploma in Ricerca Farmacologica 

dall’Istituto “Mario Negri” di Milano. 

Esperienze lavorative: Il Prof. Carlo La Vecchia è Capo del Dipartimento di Epidemiologia dell’Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano, Professore Associato di Epidemiologia all’Università 

di Milano. E’ inoltre Professore Straordinario di Epidemiologia, Istituto di Medicina Sociale e Preventiva, 

Università di Losanna, Svizzera (dal 2002) e Adjunct Professor of Medicine, School of Medicine, 

Vanderbilt University, Nashville, TN (2002-2005). 

Il Prof. La Vecchia è stato Professore Associato Aggiunto di Epidemiologia alla Harvard School of Public 

Health (1996-2001), Honorary and Senior Lecturer in Medicina Stomatologica alla Eastman Dental 

Institute, University College London (1996-2003). E’ consulente temporaneo alla International Agency 

for Research on Cancer, IARC/OMS di Lione e all’OMS a Ginevra; è iscritto all’Ordine dei Medici e dei 

Giornalisti di Milano e Editor Associato di: European J. of Cancer Prevention. E’ membro dell’Editorial 

Board di: American J. of Epidemiology, Asian Pacific J. of Cancer Prevention, Cancer Causes and 

Control, Current Cancer Therapy Reviews, Digestive and Liver Disease, Economia Politica del Farmaco, 

European J. of Cancer, European J. of Cancer Prevention, European J. of Clinical Nutrition, European J. 

of Nutrition, Scope Oncology & Haematology, Int. J. Cancer, J. of Nephrology, Nutrition and Cancer, 

Oncology, Oral Oncology, Revisiones en Ginecología y Obstetricia, Revista Española de Nutrición 

Comunitaria, Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique, Sozial und Praeventivmedizin, The Lancet 

(edizione italiana), Tumori, Alimentazione e Prevenzione. Nel 1993 ha ricevuto il premio Glaxo per le 

pubblicazioni mediche. 

E’ autore/coautore di oltre 1360 pubblicazioni, che hanno ricevuto oltre 35.000 citazioni. 

Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985. 

Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro 

e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti 

temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e 

altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di 

modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi 

epidemiologici. 

Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988) 

Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento 

di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di 

Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore 

presso il Laboratorio di Epidemiologia. 

Pubblicazioni selezionate 

• Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med 

2005; 40: 725-728 

• Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer 

and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652 

• Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus 

infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8 

• Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid 

carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372 

• Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality 

Lancet 2001; 357: 1853-1854 

170 


IRFMN 

Alessandra Tavani: laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in 

Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (luglio 1979). 

Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive 

Drugs” (direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo 

dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” 

1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche 

“Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Laboratorio di 

Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo del Laboratorio di 

Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”. 

Premi: "Rafaelsen Scholar Award" dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum 

(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988. 

Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. 


• Tavani A, Zucchetto A, Dal Maso L, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C. Lifetime 

physical activity and the risk of renal cell cancer. Int J Cancer 2007 ; 120 : 1977-1980 

• Dal Maso L, Zucchetto A, Tavani A, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Canzonieri V, Garbeglio A, Negri E, 

Tonini A, La Vecchia C, Franceschi S . Renal cell cancer and body size at different ages: An Italian multicentre casecontrol 

study. Am J Epidemiol 2007 ; 166 : 582-591 

• Tavani A, Bravi F, Bosetti C, Franceschi S, Levi F, Talamini R, La Vecchia C. Diabetes mellitus and subsite-specific 

colorectal cancer risks in the Iowa Women’s Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2277 

• Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos 

J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The 

International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783 

• Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute 

myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 2269-2272 

Eugenio Santoro si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso 

l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di 

Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e 

Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al 

Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal 

2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata 

prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali 

quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e 

per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, e delle loro 

applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico e sfruttandone le 

potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di più di 140 articoli e di 70 

relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di cardiologia, ha pubblicato per 

il Pensiero Scientifico di Roma due volumi dai titoli “Guida alla medicina in rete” e “Internet in 

medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione 

dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura della voce 

“Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2007) e del 

dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato dalla 

Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di 

diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane 

rubriche sull’uso di Internet. 


• Santoro E. Podcast, wiki e blog: il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico. Recenti Prog 

Med 2007;98:484-494. 

• Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical 

trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375 

• Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data 

management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250 

• Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431 

171 


IRFMN 

• Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin 

Trials 1999; 20: 194-201 

• Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in 

the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in 

randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212 

• Franzosi M G, Santoro E, De Vita C, Geraci E, Lotto A, Maggioni A P, Mauri F, Rovelli F, Santoro L, Tavazzi 

L, Tognoni G, GISSI. 

Ten-year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. 

Results of Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto-1 study. Circulation 1998; 98: 2659-2665 

• Franzosi M G, Latini R, Maggioni A P, Barlera S, Negri E, Nicolis E, Santoro E, Santoro L, Tognoni G, Garattini 

S, GISSI-3. 

GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and 

ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122 

• Maggioni A P, Maseri A, Fresco C, Franzosi M G, Mauri F, Santoro E, Tognoni G, GISSI-2. Age-related increase in 

mortality among patients with first myocardial infarctions treated with thrombolysis. N Engl J Med 1993; 11: 1442- 

1448 

Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è 

specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, 

Milano (1999). 

Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche. Analisi 

dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni 

occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati. 

E’ autore/ coautore di oltre 130 pubblicazioni su questi argomenti su riviste scientifiche indicizzate. 

Esperienze lavorative: Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia (sett. 

2005-); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1998-2005); Ricercatrice presso il 

Laboratorio di Salute Materno Infantile (1996-1997). 


• Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking 

Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007 Dec 4; [Epub ahead of 

print] 

• Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 1970- 

2000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511. 

• Bosetti C, Spertini L, Parpinel M T, Gnagnarella P, Lagiou P, Negri E, et al. Flavonoids and breast cancer risk in Italy. 

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 805-808. 

• Bosetti C, Micelotta S, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Negri E, et al. Food groups and risk of prostate cancer in 

Italy. Int J Cancer 2004; 110: 424-428. 

• Bosetti C, Negri E, Kolonel L, Ron E, Franceschi S, Preston-Martin S, et al. A pooled analysis of case-control studies of 

thyroid cancer. VII. Cruciferous and other vegetables (International). Cancer Causes Control 2002; 13: 765-775. 

• Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study 

Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl 

Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613. 

Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987); 

ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano 

(1995). 

Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli 

andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni. 

Coautore/autore di oltre 100 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi. 

Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia 

(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la 

Bracco S.p.A. (1988-1990). 


• Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on 

self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33. 

• Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, 

and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol. 

2005;125:61-7. 

• Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 1970- 

2000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511. 

172 


IRFMN 

• Chatenoud L, Tavani A, La Vecchia C, Jacobs D R, Negri E, Levi F, Franceschi S. Whole grain food intake and 

cancerrisk. Int J Cancer 1998; 77: 24-28. 

• Chatenoud L, Parazzini F, Di Cintio E, Zanconato G, Benzi G, Bortolus R, La Vecchia C. Paternal and maternal smoking 

habits before conception and during the first trimester: Relation to spontaneous abortion. Ann Epidemiol 1998; 8: 520- 

526. 

Silvano Gallus è nato il 20/11/1970 a Milano. Si è laureato in Scienze dell’Informazione presso 

l’Università degli Studi di Milano (1999). 

Aree di interesse: Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore. 

Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in particolare fumo, alcol e dieta. 

Analisi di studi di coorte occupazionali. Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di 

tabacco e obesità in Italia e del relativo impatto sulla salute. Autore/coautore di oltre 130 pubblicazioni su 

riviste scientifiche internazionali dal 1998 ad oggi. 

Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di 

Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca 

ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997); 

Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (1999- 

2002). 


• Gallus S, Foschi R, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Ramazzotti V, Tavani A, Dal Maso L, La Vecchia 

C. Dietary zinc and prostate cancer risk: a case-control study from Italy. Eur Urol. 2007 Oct;52(4):1052-6. 

• Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus 

count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J 

Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8. 

• Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial 

sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4. 

• Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob 

Control. 2006 Apr;15(2):114-9. 

• Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations 

in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7. 

• Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, 

Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi 

S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically 

normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis.Lancet. 

2005 Sep 17-23;366(9490):991-8. 

173 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO 

Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra 

cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente, 

della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie 

cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di 

epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione 

geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in 

Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella 

popolazione italiana e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e la mortalità per tumore del 

polmone e altre neoplasie tabacco-relate. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il 

Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o 

patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti 

genetici e vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all’utilizzo di ormoni 

esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati 

dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del 

fumo di tabacco, consumo di alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi 

del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in 

menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella 

prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre di: conduzione di revisioni 

sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi 

epidemiologici pubblicati sui tumori della tiroide, dell’ovaio, della mammella e del collo 

dell’utero; studi di epidemiologia osservazionale e clinica in dermatologia in collaborazione con 

il “Gruppo Italiano per gli Studi Epidemiologici in Dermatologia” (GISED); analisi di coorti 

storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri 

cancerogeni; monitoraggio e prevenzione degli incidenti. Altre attività del Dipartimento 

riguardano lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio della qualità delle informazioni 

mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti legati all’informatica medica e 

all’uso in medicina di Internet e delle applicazioni web 2.0. 


Nella popolazione maschile italiana, smettere di fumare attorno a 40 anni di età permette di 

evitare circa l’80% dell’eccesso di rischio di sviluppare un tumore delle alte vie aeree e 

digerenti di coloro che continuano a fumare, e smettere di fumare a 30 anni permette di evitare 

oltre il 90% di rischio. Anche negli ex-fumatori che hanno smesso di fumare attorno ai 50 anni 

di età, l’eccesso di rischio a 75 anni è circa dimezzato. 

I flavonoidi, in particolare i flavanoni, sono inversamente associati al rischio di tumore delle alte 

vie digerenti e respiratorie, ovvero cavo orale e faringe, esofago e laringe. 

Una storia familiare di tumore del cavo orale, faringe e laringe è un forte determinante del 

rischio di tumore del cavo orale e faringe, indipendentemente dal consumo di tabacco e alcool. 

Negli astemi, il fumo di tabacco è associato ad un rischio aumentato di tumori di testa e collo, 

mentre nei non fumatori soltanto un’elevata frequenza di consumo di alcool appare aumentare il 

rischio. 

Rispetto ai non fumatori, i fumatori esclusivi di pipa hanno un rischio di circa 9 volte superiore 

di sviluppare un tumore del tratto digerente superiore. Inoltre, il fumo di pipa e il consumo di 

alcool sembrano interagire almeno a livello moltiplicativo. 

174 


IRFMN 

Precedenti patologie della tiroide non sembrano essere causa rilevante di tumore dello stomaco 

in Italia. 

Non vi è un ruolo rilevante del consumo di alimenti fritti sul rischio di tumore del colonretto, 

mentre si osserva un possibile effetto favorevole dell’uso di olio di oliva, anche per la frittura, 

sul tumore del colon ma non del retto. 

Il consumo di caffè ha un effetto protettivo sul carcinoma epatocellulare. 

Esiste una relazione inversa tra una dieta ricca di acido linoleico e beta-carotene e carcinoma 

epatocellulare. 

Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è direttamente associato al rischio di tumore 

dell’ovaio. Le gravidanze e l’uso di contraccettivi orali hanno un effetto protettivo più forte sul 

tumore dell’ovaio rispetto ad altri fattori anovulatori. 

Un modello dietetico con elevato consumo di amidi è un indicatore sfavorevole del rischio di 

tumore sia della mammella che dell’ovaio, mentre i soggetti con elevato consumo di prodotti 

animali e di vitamine e fibre potrebbero essere associati ad un rischio ridotto di tumore della 

mammella e dell’ovaio, rispettivamente. 

Il consumo di vino e di altre bevande alcoliche non influenza il rischio di carcinoma dell’ovaio 

nella popolazione italiana. 

Un’elevata assunzione di energia e colesterolo può aumentare il rischio di tumore 

dell’endometrio. 

Il rischio di tumore della prostata è aumentato per i soggetti con il livello massimo di 

assunzione di zinco nella dieta, rispetto al minimo. L’associazione diretta è più forte per i 

tumori di stadio avanzato rispetto a quelli in fase iniziale. 

I principali fattori di rischio per il tumore della prostata negli uomini di mezza età (

IRFMN 

Vi è un’associazione inversa fra consumo di alcool e tumore del rene. I rischi diminuiscono 

anche per un consumo superiore a 100 g/die di alcool. 

Si esclude una forte associazione tra diabete e linfoma non-Hodgkin. Il limitato numero di casi 

di linfoma non-Hodgkin con diabete analizzati lascia tuttavia aperta la possibilità di una 

moderata relazione diretta. 

Non vi sono relazioni significative tra assunzione di folati nella dieta, né di altri micronutrienti 

coinvolti nel metabolismo del carbonio, e il rischio di linfoma non-Hodgkin. Tuttavia, 

un’associazione inversa significativa è stata osservata per tutti i nutrienti esaminati negli astemi 

e negli ex-bevitori, supportando un possibile effetto antagonista dell’alcool sul metabolismo del 

carbonio nell’eziologia del linfoma non-Hodgkin. 

Il rischio di linfoma non-Hodgkin è aumentato nei soggetti con parenti di primo grado con 

linfomi e leucemie. I modelli di ereditabilità di linfoma non-Hodgkin appaiono omogenei nei 

diversi sottotipi di linfoma non-Hodgkin, mentre i rischi differiscono a seconda dello specifico 

tipo di tumore ematopoietico e del sesso del parente, rivelando indizi importanti sull’eziologia 

della malattia. 

Non esistono prove a supporto dell’ipotesi che l’obesità sia un determinante di tutti i sottotipi di 

linfoma non-Hodgkin combinati, mentre l’associazione osservata tra obesità severa e linfoma 

non-Hodgkin di tipo B diffuso a larghe cellule richiede ulteriori ricerche. 

Non è emersa alcuna associazione diretta fra uso di saccarina, aspartame ed altri dolcificanti 

artificiali e rischio di varie comuni neoplasie. 

Livelli elevati dell’indice e del carico glicemico aumentano il rischio di cancro della tiroide. 

I soggetti con almeno un parente di primo grado con tumore della vescica, del rene o della 

prostata hanno, rispettivamente, rischi 6 volte maggiori di tumore della vescica, 2 volte 

maggiori di tumore del rene e 2 volte maggiori di tumore della prostata. 

L’affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore nei parenti di primo grado nei 

nostri studi caso-controllo ospedalieri sulle neoplasie dell’apparato digerente è risultata 

soddisfacente. 

Nessuna riduzione sostanziale del rischio di infarto miocardico acuto si osserva riducendo il 

contenuto di catrame delle sigarette. 

La parità e l’irregolarità mestruale aumentano leggermente il rischio di infarto miocardico, 

soprattutto nelle fumatrici. 

La mortalità per tumore del polmone nelle donne europee sta livellandosi in Germania, Italia e 

Polonia, mentre sta ancora considerevolmente crescendo in Francia e Spagna. 

La mortalità per cirrosi mostra una tendenza favorevole nella maggior parte dei paesi del 

mondo, ma è ancora in costante aumento nel Regno Unito e nei paesi dell’Europa centrale e 

orientale a causa del persistente aumento nella prevalenza del consumo di alcol. 

La mortalità per tumore del testicolo nei giovani uomini rimane eccessivamente elevata nella 

maggior parte dei paesi latino-americani. 

176 


IRFMN 

L’indice di massa corporea influenza la risposta al trattamento sistemico per la psoriasi, 

indipendentemente dal farmaco somministrato. 

Il solo esame degli arti superiori, in particolare della zona laterale degli arti superiori, è un 

pratico e idoneo strumento per la previsione del numero totale di nevi nei bambini. 

E’ stato sviluppato il sito web BPCO.CARE (www.bpcocare.it, Indice di risorse essenziali sul 

web dedicate alla broncopneumopatia cronica ostruttiva) con particolare riferimento alla 

segnalazione e catalogazione dei servizi e degli strumenti web 2.0 disponibili in Internet in 

questa area medica. 


Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) 

Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia, Aviano (PN) 

Fondazione LuVI 

Fondazione SmithKline, Milano 

Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) 

Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo 

International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano 

Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB) 

Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE), 

IRCCS, Milano 

Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino 

Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano 

Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano 

Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma 

Istituto Nazionale Neurologico "Carlo Besta", Milano 

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Oncologia Sperimentale, Unità di Eredità 

Poligenica, Milano 

Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli 

Novartis Vaccines SpA, Siena 

Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Dipartimento Trapianti di Fegato, Milano 

Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano 

Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MI) 

Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano 

Società Italiana Attività Regolatorie 

Università degli Studi di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano 

Università degli Studi di Milano, Milano 

Università degli Studi di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza 

Università di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano 

Università di Milano, Istituto di Statistica Medica e Biometria “G.A. Maccacaro”, Milano 

Università di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano 

Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona 

177 


IRFMN 


Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), 

Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna 

Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia 

Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of 

Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna 

Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA 

Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes 

diseases, Parigi, Francia 

International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia 

International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA 

International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio 

National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA 

National Cancer Institute, Radiation Epidemiology Branch, Bethesda, USA 

National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia 

Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive, 

Losanna, Svizzera 

Senologic International Society 

Society for Internet in Medicine 

Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona, 

Spagna 

University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia 

University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de 

Gran Canaria, Spagna 

Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, USA 


Advances in Therapy (Eva Negri) 

Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia) 

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia) 

Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia) 

European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor) 

European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia) 

Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud) 

International Journal of Cancer (Carlo La Vecchia) 

Journal of Nephrology (Carlo La Vecchia) 

Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia) 

Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro) 

Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia) 

Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia) 

Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia) 

Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro) 

The Lancet, edizione italiana (Carlo La Vecchia) 

Tumori (Carlo La Vecchia) 

178 


IRFMN 

ATTIVITA’ DI REVISIONE 

Acta Psychiatrica Scandinavica, American Journal of Clinical Nutrition, American Journal of 

Epidemiology, Annals of Epidemiology, Annals of Oncology, Archives of Internal Medicine, 

BMC-Public Health, British Journal of Cancer, British Journal of Nutrition, British Medical 

Journal, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Cancer, Cancer Causes and 

Control, Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, Computer Methods and Programs in 

Biomedicine, Diabetes/Metabolism Research and Reviews, Digestive Liver Disease, 

Epidemiologia & Prevenzione, Epidemiology, Epidemiology & Biostatistic, European Heart 

Journal, European Journal of Cancer, European Journal of Cancer Prevention, European Journal 

of Clinical Nutrition, European Journal of Epidemiology, European Journal of Public Health, 

Evidence-Based Healthcare & Public Health, Gynecological Endocrinology, Gut, Hepatology, 

Human Reproduction, International Journal of Cancer, International Journal of Epidemiology, 

International Journal of Obesity, JAMA, Journal of American College of Nutrition, Journal of 

Clinical Endocrinology and Metabolism, Journal of Clinical Epidemiology, Journal of 

Epidemiology and Community Health, Journal of the National Cancer Institute, Maturitas, 

Nicotine & Tobacco Research, Nutrition and Cancer, Obstetric and Gynecology, Oncology, 

Preventive Medicine, Radiation Research, Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique, The 

Breast, The Cancer Journal, The Lancet, Tumori. 


Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of 

the Female Genital Tract 

Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia 

Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale 

Consiglio Superiore di Sanità, Gruppo di lavoro sul Metodo Di Bella 

Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized 

nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic 

patients” 

IARC/OMS di Lione e OMS di Ginevra 

Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme 

Società Italiana della Riproduzione 

Ministero della Salute, Sottocomitato fumo. 

Ministero della Salute, Commissione Oncologica Nazionale. 


LABORATORIO 

Workshop on Environment & Health: Air quality research needs and opportunities in the EU 

seventh framework programme of research (FP7). CONCAWE. “European studies on ambient 

particulate matter and health, with a focus on long-term exposure”. Bruxelles, Belgio. 15 

Gennaio 2007 

4th Annual Inhance Meeting. IARC. “Family history of oral cancer”. Lione, Francia. 18-19 


179 


IRFMN 

Press Lunch AIRC. “Le sostanze che fanno bene: ricerca sui flavonoidi e vitamina C per 

difendersi dal cancro”. Milano. 25 Gennaio 2007 

IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 96: Alcoholic 

beverage consumption, acetaldehyde and urethane. Lione, Francia. 6-13 Febbraio 2007 

Hi-wate Kick-Off Meeting. Barcellona, Spagna.13-15 Febbraio 2007 

HEM – Closing the Gap in central Europe. Meeting of country coordinators. Varsavia. Polonia. 

5-6 Marzo 2007 

Incontro Conferenza stampa. Presentazione dell’analisi dei risultati a 5 anni di tre studi, condotti 

da Mayo Clinic, Lee Moffit Center e INT/IEO, eseguita dagli epidemiologi dello Sloan 

Kettering, sull’utilità della diagnosi precoce con TAC spirale come strumento di individuazione 

precoce del tumore al polmone, pubblicata su The Journal of American Medical Association e 

commentata su Nature. Milano. 7 Marzo 2007 

IARC Fellowships Committee Meeting 2007. Lione, Francia. 26-27 Marzo 2007 

IV Convegno Nazionale. La tutela della salute nelle attività sportive e la lotta contro il doping. 

“Un’indagine sulla conoscenza, attitudine e prevalenza del doping nell’opinione degli atleti 

italiani. Roma. 3 Aprile 2007 

ESMO International Symposium. ESMO. “The smoking epidemic and lung cancer”. Ginevra, 

Svizzera. 30 Marzo-1 Aprile 2007. 

Porto Cancer Meeting. XVI Edition. Cancer etiology: Brindging worlds. “Cancer mortality 

trends in the European Union: priorities for cancer control”. Porto, Portogallo. 20-21 Aprile 


Giornata mondiale senza tabacco. IX Convegno nazionale tabagismo e servizio sanitario 

nazionale. “Politiche di controllo del fumo: quali azioni da intraprendere”. Roma. 31 Maggio 


The future of medical sciences. “Infectious diseases: new frontiers and migration pathologies”. 

Milano. 8 Giugno 2007. 

6° National Congress SIB – Italian Biometric Society. “New perspective on parametric 

confidence intervals for the cost-effectiveness ratio”. Pisa. 20-22 Giugno 2007 

Forum dei centri per la disassuefazione dal fumo. “Epidemiologia della disassuefazione e 

stratificazione delle popolazioni che accedono all’ambulatorio specialistico”. Roma. 5 Luglio 


Insediamento della Commissione Oncologica Nazionale. Roma. 12 Luglio 2007. 

1st Meeting of Collaborators. Collaborative Group on epidemiological studies of endometrial 

cancer. St Hilda’s College, Oxford, UK. 13-14 Luglio 2007 

56° International congress ISI - International Statistical Institute. “New perspective on 

confidence intervals for the ratio of means of Normal Variables, jointly distributed as a 

Bivariate Normal”. Lisbona, Portogallo. 22-29 Agosto 2007. 

ERA-net-2007-rtd evaluation. “Evaluation”. Bruxelles, Belgio. 3-4 Settembre 2007 

26 Journèes Internationales Huiles Essentielles & Extraits. “L’Huile d’olive: Santè, bien-être et 

prevention du cancer”. Digne Les Bains, Francia. 13-14 Settembre 2007. 

IV National Congress SISMEC – Italian Society of Medical Statistics and Clinical 

Epidemiology. “Bioequivalence assessment from crossover data: a new approach for the 

180 


IRFMN 

construction of confidence intervals for the ratio of two formulation means”. “Epidemiologia”. 

Monreale (PA). 19-22 Settembre 2007. 

I determinanti della salute: una valutazione quantitativa. Sassari. 5-6 Ottobre 2007. 

Conferenza. Osteonecrosi della mandibola (ONJ) in corso di terapia con bisfosfonati. Milano. 8 


62° Congresso Nazionale FIMMG-METIS. “Caffè e cancro, con riferimento ad altre patologie 

dell’apparato digerente “. Villasimius (CA) 8-14 Ottobre 2007. 

Conferenza Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori. “L’alimentazione nella prevenzione dei 

tumori”. Castelfranco Veneto. 11 Ottobre 2007. 

Le giornate nazionali di nutrizione pratica 2007. “Dieta mediterranea e cancro. Elementi di 

prevenzione”. Milano.18 Ottobre 2007. 

Closing the Gap final conference. The evolution of health following enlargement HEM. 

“Cardiovascular disease”. Bruxelles, Belgio. 23 Ottobre 2007. 

PSONET European registry of psoriasis. “International safety review board”. Roma. 25 Ottobre 


XXXI Congresso Annuale AIE. “Fattori di rischio per le cadute nell’anziano: scopo per una 

revisione sistematica”, “Interventi di prevenzione delle cadute negli anziani con particolare 

attenzione agli aspetti relativi alla partecipazione dei soggetti”. Ostuni (BR) 17-19 Ottobre 


Giornata Nazionale per la Ricerca sul Cancro organizzata Associazione Italiana Ricerca sul 

Cancro. “I danni al nostro DNA provocati dall’ambiente”. 10 Novembre 2007. 

7 th Scientific Meeting of the International Epidemiology Association. EMR: epidemiology 

translating science to health care. “Diet and cancer risk in mediterranean countries” Riyadh, 

Arabia Saudita. 27-29 Novembre 2007. 

Vino e salute. Convegno scientifico divulgativo. “L’aumento della longevità associato al 

corretto consumo di vino” “Perché occorre evitare l’abuso di bevande alcoliche”. Grinzane 

Cavour (CN). 24 Novembre 2007 

XXXXIX Congresso nazionale AIPO. Malattie respiratorie: emergenza sociale. “Epidemiology 

of lung cancer”. Firenze. 4-7 Dicembre 2007. 

Convegno regionale AIOM Lombardia. “Riduzione della mortalità per cancro in Europa: 

illusione o realtà?”. Milano. 14 Dicembre 2007. 

XII World Congress on Internet in Medicine. “GCPBASE: a web-based tool for remote data 

capture in a clinical trial”. Lipsia, Germania.7-10 ottobre 2007. 

XXII Workshop GIDIF, RBM (Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e 

degli Istituti di Ricerca Biomedica), Palazzo delle Stelline. “Tecnologia RSS e aggregatori di 

notizie: un nuovo modo di distribuire l’informazione”. Milano. 4 dicembre 2007 

Master Universitario di II livello in “Informatica medica”, Università di Udine, anno 

accademico 2006-2007. Ruolo di docenza nel modulo “Internet e sanità; strumenti e 

applicazioni al servizio del medico e del cittadino”. Udine. 24 maggio 2007. 

Corso, “Internet e l’aggiornamento professionale in ambito biomedico” promosso da ULSS n.6 

Vicenza. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico”. Vicenza. 6 giugno 2007 

181 


IRFMN 

Corso, “Medicina basata sulle prove di efficacia” promosso dall’Azienda Unità Sanitaria 

Locale n.1 di Sassari. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico: tipologia di 

informazione e modalità di reperimento”. Sassari. 7 maggio 2007. 

Corso, “Medicina basata sulle prove di efficacia” promosso dall’Azienda Unità Sanitaria 

Locale n.1 di Sassari. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico: tipologia di 

informazione e modalità di reperimento”. Sassari. 21 settembre 2007. 


AIFA 

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro 

AstraZeneca Italia 

Comune di Milano 

Lega Italiana Lotta contro i Tumori 

European Commission (FP6) 

GISED 




NELL’ANNO 2007 

La Vecchia C. 

Hormone replacement therapy in menopause and breast, colorectal and lung cancer: an update. 

In: Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects, ed 3, Lobo R.A. ed. 

Academic Press, 2007, pp. 599-608 (2007). 

Gallus S, La Vecchia C. 

Is there a link between diet and esophageal cancer? 

Nature Clin. Practice Gastroenterol. & Hepatol., 4: 2-3 (2007). 

Dal Maso L, La Vecchia C, Augustin LSA, Mantzoros CS, Kendall CWC, Franceschi S. 

Relationship between a wide range of alcohol consumptions, components of the insulin-like growth factor system and 

adiponectin. 

Eur. J. Clin. Nutr., 61: 221-225 (2007). 

Galeone C, Talamini R, Levi F, Pelucchi C, Negri E, Giacosa A, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. 

Fried foods, olive oil and colorectal cancer. 

Ann. Oncol., 18: 38-39 (2007). 

Randi R, Pelucchi C, Gallus S, Parpinel M, Dal Maso L, Talamini R, Augustin LSA, Giacosa A, Montella M, 

Franceschi S, La Vecchia C. 

Lipid, protein and carbohydrate intake in relation to body mass index: an Italian study. 

Publ. Health Nutr., 10: 306-310 (2007). 

La Vecchia C., Bosetti C. 

Diet and cancer risk in Mediterranean countries. 

Hungarian Med. J., 1: 13-23 (2007) 

Colosio C, Fustinoni S, Corsini E, Bosetti C, Birindelli S, Boers D, Campo L, La Vecchia C, Liesivuori J, Pennanen 

S, Pennanen S, Vergieva T, van Amelsvoort L.G.P.M., Steerenberg P, Swaen GMH, Zaikov C, van Loveren H. 

Changes in serum markers indicative of health effects in vineyard workers following exposure to the fungicide 

mancozeb: an Italian study. 

182 


IRFMN 

Biomarkers, 12: 574-588 (2007). 

Bravi F, Bosetti C, Negri E, Lagiou P, La Vecchia C. 

Family history of cancer provided by hospital controls is satisfactorily reliable. 

J. Clin. Epidemiol., 60: 171-175 (2007). 

Chiaffarino F, Parazzini F, Bosetti C, Franceschi S., Talamini R, Canzonieri V, Montella M, Ramazzotti C, La 

Vecchia C. 

Risk factors for ovarian cancer histotypes. 

Eur. J. Cancer., 43: 1208-1213 (2007). 

Scotti L, Tavani A, Bosetti C, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. 

Diabetes and risk of non-Hodgkin lymphoma: a case-control study. 

Tumori, 93: 1-3 (2007). 

Galeone C, Negri E, Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Hu J. 

Dietary intake of fruit and vegetable and lung cancer risk: a case-control study in Harbin, northeast China. 


Bosetti C, Boffetta P, La Vecchia C. 

Occupational exposures to polycyclic aromatic hydrocarbons, and respiratory and urinary tract cancers: a quantitative 

review to 2005. 


Pelucchi C, Galeone C, Talamini R, Bosetti C, Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. 

Lifetime ovulatory cycles and ovarian cancer risk in 2 Italian case-control studies. 

Am. .J Obstet. Gynecol., 196: 83.e1-83.e7 (2007). 

La Vecchia C, Tavani A. 

Coffee and cancer risk: an update. 

Eur. J. Cancer Prev., 16: 385-389 (2007). 

La Vecchia C., Negri E., International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. 

Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 16573 women with 

cervical cancer and 35509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. 

Lancet, 370: 1609-1621 (2007). 

Montella M, Polesel J, La Vecchia C, Dal Maso L, Crispo A, Crovatto M, Casarin P, Izzo G, Tommasi LG, Talamini 

R, Franceschi S. 

Coffee and tea consumption and risk of hepatocellular carcinoma in Italy. 

Int. J. Cancer, 120: 1555-1559 (2007). 

Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. 

Artificial sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. 


Bertuccio P, Tavani A, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. 

Menstrual and reproductive factors and risk of non-fatal acute myocardial infarction in Italy. 

Eur. J. Obst. Gynecol. Repr. Biol., 134: 67-72 (2007). 

Pira E, Pelucchi C, Piolatto PG, Negri E, Discalzi G, La Vecchia C. 

Role of first and subsequent asbestos exposures on mesothelioma and lung cancer. 

Br. J. Cancer, 97: 1300-1304 (2007). 

Polesel J, Dal Maso L, La Vecchia C, Montella M, Spina M, Crispo A, Talamini R, Franceschi S. 

Dietary folate, alcohol consumption, and risk of non-Hodgkin Lymphoma. 

Nutr. Cancer, 57: 146-150 (2007). 

Gallus S., Foschi R, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Ramazzotti V, Tavani A, Dal Maso L, La 

Vecchia C. 

Dietary zinc and prostate cancer risk: a case-control study from Italy. 

Eur. Urol., 52: 1052-1057 (2007). 

183 


IRFMN 

Tavani A, Zucchetto A, Dal Maso L, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C 

Lifetime physical activity and the risk of renal cell cancer. 

Int. J. Cancer, 120: 1977-1980 (2007) 

Pelucchi C, Galeone C, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Ramazzotti V, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. 

Dietary acrylamide and renal cell cancer. 


Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, Bosetti C, La Vecchia C. 

Smoking in Italy 2005-2006: Effects of a comprehensive national tobacco regulation. 

Prev. Med., 45: 198-2001 (2007). 

Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C, and the Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology 

(GISED). 

Nevus count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. 

Am. J. Epidemiol., 166: 472-478 (2007). 

Levi F, Randimbison L, Maspoli M, Te VC, La Vecchia C. 

Second neoplasms after oesophageal cancer. 

Int. J. Cancer, 121, 694-697 (2007). 

Bosetti C. Levi F. Lucchini F, Zatonski WA, Negri E, La Vecchia C. 

Worldwide mortality from cirrhosis: An update to 2002. 

J. Hepatol., 46: 827-839 (2007). 

Fossati R, Apolone G, Negri E, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S for the General 

Practice Tobacco Cessation Investigators Group. 

A double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation in primary care. 

Arch. Intern. Med., 167: 1791-1797 (2007). 

Rossi M, Garavello W, Talamini R, La Vecchia C, Franceschi S, Lagiou P, Zambon P, Dal Maso L, Bosetti C, Negri 

E. 

Flavonoids and risk of squamous cell esophageal cancer. 

Int. J. Cancer, 120: 1560-1564, (2007). 

Bertuccio P, Malvezzi M, Chatenoud L, Bosetti C, Negri E, Levi F, La Vecchia C. 

Testicular cancer mortality in the Americas (1980-2003). 

Cancer, 109: 776-779 (2007). 

Galeone C, Pelucchi C, Talamini R, Negri E, Dal Maso L, Montella M, Ramazzotti V, 

Franceschi S, La Vecchia C. Onion and garlic intake and the odds of benign prostatic hyperplasia. 

Urology, 70: 672-676 (2007). 

Zucchetto A, Dal Maso L, Tavani A, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Canzonieri V, Garbeglio A, Negri E, 

Franceschi S, La Vecchia C. 

History of treated hypertension and diabetes mellitus and risk of renal cell cancer. 


Wang SS, Slager SL, Brennan P, Holly EA, De Sanjose S, Bernstein L, Boffetta P, Cerhan JR, Maynadie M, Spinelli 

JJ, Chiu BCH, Cocco PL, Mensah F, Zhang Y, Nieters A, Dal Maso L, Bracci PM, Seniori Costantini A, Vineis P, 

Severson RK, Roman E, Cozen W, Weisenburger D, Davis S, Franceschi S, La Vecchia C, Foretova L, Becker N, 

Staines A, Vornanen M, Zheng T, Hartge P. 

Family history of hematopoietic malignancies an risk of non-Hodgkin lymphoma (NHL): a pooled analysis of 10 211 

cases and 11 956 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. (InterLymph). 

Blood, 109: 3479-3488 (2007). 

Bosetti C, Rossi M, McLaughlin JK, Negri E, Talamini R, Lagiou P, Montella M, Ramazzotti V, Franceschi S, La 

Vecchia C. 

Flavonoids and the risk of renal cell carcinoma. 

Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 16: 98-11 (2007). 

Garavello W, Rossi M, McLaughlin JK, Bosetti C, Negri E, Lagiou P, Talamini R, Franceschi S, Parpinel M, Dal 

Maso L, La Vecchia C. 

184 


IRFMN 

Flavonoids and laryngeal cancer risk in Italy. 


Bravi F., Bosetti C., Tavani A., Bagnardi V., Gallus S., Negri E., Franceschi S., La Vecchia C. 

Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. 

Hepatology, 46: 430-435 (2007) 

La Vecchia C. 

Alcohol and liver cancer. 

Eur. J. Cancer Prev., 16: 495-497 (2007). 

Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. 

Continuing declines in cancer mortality in the European Union. 


Dal Maso L, Zucchetto A, Tavani A, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Canzonieri V, Garbeglio A, Negri E, 

Tonini A, La Vecchia C, Franceschi S. 

Renal cell cancer and body size at different ages: an Italian multicenter case-control study. 

Am. J. Epidemiol., 166: 582-591 (2007). 

Hashibe M, Brennan P, Benhamou S, Castellsague X, Chen C, Curado MP, Dal Maso L, Daudt AW, Fabianova E, 

Wünsch-Filho V, Franceschi S, Hayes RB, Herrero R, Koifman S, La Vecchia C, Lazarus P, Levi F, Mates D, Matos 

E, Menezes A, Muscat J, Eluf-Neto J, Olshan AF, Rudnai P, Schwartz SM, Smith E, Sturgis EM, Szeszenia- 

Dabrowska N, Talamini R, Wei Q, Winn DM, Zaridze D, Witold Zatonski W, Zhang ZF, Berthiller J, Boffetta P. 

Alcohol drinking in never users of tobacco, cigarette smoking in never drinkers, and the risk of head and neck cancer: 

pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium (Inhance). 

JNCI, 99: 777-789 (2007) 

Gallus S., Foschi R., Talamini R., Altieri A., Negri E., Franceschi S., Montella M., Dal Maso L., Ramazzotti V., La 

Vecchia C. 

Risk factors for prostate cancer in men aged less than 60 years. A case-control study from Italy. 

Urology, 70: 1121-1126 (2007). 

Levi F, Bosetti C, Fernandez E, Hill C, Lucchini F, Negri E, La Vecchia . 

Trends in lung cancer in young European women: the rising epidemic in France and Spain. 


Naldi L, Chatenoud L, Bertuccio P, Zinetti C, Di Landro A, Scotti L, La Vecchia C, and the Oncology Cooperative 

Group of the Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). 

Improving sun protection behavior among children: results of a cluster-randomized trial in Italian elementary schools. 

The "SoleSi SoleNo-GISED" project. 

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Randi G, Scotti L, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, Levi F, La Vecchia C. 

Pipe smoking and cancers of the upper digestive tract. 

Int. J., Cancer, 121: 2049-2051 (2007). 

Rossi M., Garavello W., Talamini R., Negri E., Bosetti C., Dal Maso L., Lagiou P., Tavani A., Polesel J., Barzan L., 

Ramazzotti V., Franceschi S., La Vecchia C. 

Flavonoids and the risk of oral and pharyngeal cancer: a case-control study from Italy. 

Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 16: 1621-1625 (2007). 

Polesel J., Talamini R., Montella M., Dal Maso L., Crovatto M., Parpinel M., Izzo F., Tommasi LG, Serraino D, La 

Vecchia C, Franceschi S. 

Nutrients intake and the risk of hepatocellular carcinoma in Italy. 


La Vecchia C., Fabbri L.M. 

RE: Prevention of death in COPD. 

N Engl J Med. 2007 May 24;356(21):2211-2. 

Galeone C, Pelucchi C, Talamini R, Negri E, Montella M, Ramazzotti V, Zucchetto A, Dal Maso L, Franceschi S, La 

Vecchia C. 

185 


IRFMN 

Fibre intake and renal cell carcinoma: a case-control study from Italy. 


Boffetta P, McLaughlin JK, La Vecchia C, Autier P, Boyle P. 

“Environment” in cancer causation and aetiological fraction: limitations and ambiguities. 

Carcinogenesis, 28:913-5 (2007). 

Gallus S, Scottti L, Talamini R, Franceschi S, Dal Maso L, Negri E, La Vecchia C. 

Re: Alcohol consumption and ovarian cancer risk in a population-based case-control study by Peterson et al. 


Gallus S., La Vecchia C. 

Reply to L.C. Costello, R.B. Franklin’s Letter to the Editor re: Gallus S., Foschi R., Negri E., et al. Dietary zinc and 

prostate cancer risk: a case-control study from Italy. 

Eur. Urol., 52: 1263-1264 (2007) 

Deandrea S, Bertuccio P, Chatenoud L, Franceschi S, Serraino D, La Vecchia C. 

Reply to “Alcohol consumption and risk of Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma: a multicentre case-control 

study” by Gorini et al, 


Ferlay J, Randi G, Bosetti C, Levi F, Negri E, Boyle P, La Vecchia C. 

Declining mortality from bladder cancer in Europe. 

BJU Int., 101: 11-19 (2007). 

Levi F, Te VC, Maspoli M, Randimbison L, Bulliard JL, La Vecchia C 

Trends in breast cancer incidence among women under the age of forty. 


Corrao G, Zambon A, Nicotra F, Fornari C, La Vecchia C, Mezzanzanica M, Nappi RE, Merlino L, Cesana G. 

Persistence with oral and transdermal hormone replacement therapy and hospitalisation for cardiovascular outcomes. 

Maturitas, 57:315-324 (2007). 

Lucenteforte E, Bosetti C, Talamini R, Montella M, Zucchetto A, Pelucchi C, Franceschi S, Negri E, Levi F, La 

Vecchia C. 

Diabetes and endometrial cancer: effect modification by body weight, physical activity and hypertension. 


Bravi F, Bosetti C, La Vecchia C. 

Re: Coffee and hepatocellular carcinoma: cause or confounding? 

Hepatology, 28: 46:2047 (2007). 

Randi G, Pelucchi C, Negri E, Talamini R,Galeone C, Franceschi S, La Vecchia C. 

Family history of urogenital cancers in patients with bladder, renal cell and prostate cancers. 


Levi F, La Vecchia C. 

Epidemiologie et tendances du cancer en Suisse. 

Bull. Cancer, 94: 775-780 (2007). 

Boccardi D, Menni S, Ferraroni M, Stival G, Bernardo L, La Vecchia C, Decarli A. 

Birthmarks and transient skin lesions in newborns and their relationship to maternal factors: a preliminary report from 

Northern Italy. 

Dermatology, 215: 53-58 (2007). 

Santoro E, Clivio L, Mangano S. 

GCPBASE: a web-based tool for remote data capture in a clinical trial. 

Technology and Health Care, 15:355 (2007). 

186 


IRFMN 


NELL’ANNO 2007 

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La Vecchia C, Beghi E. Epidemiologia delle demenze. In: La demenza in Italia. Aggiornamento e casi clinici 

interattivi. UTET, Torino, 2007; 20-24. 

La Vecchia C. Mediterranean diet and cancer. Element of prevention. Rivista Nutrizione Pratica, no. 1: 26-31 (2007). 

La Vecchia C. European studies on ambient particulate matter and health, with a focus on long-term exposure. 

In: Workshop on environment & health: air quality research needs and opportunities in the EU seventh framework. 

Programme of research (FP7). Proc. Symp. Brussels, Jan. 15-17, 2007. Concawe, Brussels; 2007: 13-15. 

Bertuccio P, Foschi R 

La salute del bambino nel primo anno di vita in Italia: che cosa è cambiato? 

NEWS & OPINIONS in Ginecologia 2007 2 : 4-9. 

Santoro E. Podcast, wiki e blog: il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico. Recenti 

Prog Med , 98:484-494 (2007). 

Santoro E. Il sito del British Medical Journal. Ricerca&Pratica, n. 136: 169-170 (2007). 

Santoro E. Strumenti di rating al servizio del pubblico: è vero empowerment? Ricerca&Pratica, n. 137: 189-91 


Santoro E. Il web 2.0: dalla partecipazione alla in-formazione. Ricerca&Pratica, n. 138:266-269 (2007). 

Santoro E. Web 2.0 e medicina. CARE, 6: 33-37 (2007). 

Santoro E. Open access e ricerca biomedica: un nuovo modo di diffondere i risultati della ricerca. SIAR News, 51: 

29-31 (2007). 

Santoro E. My NCBI: uno strumento per l’aggiornamento periodico dei risultati di una ricerca eseguita sul database 

Medline. SIAR News, 50:47-49 (2007). 

Santoro E. Informazione sanitaria: ecco le linee guida. Medici Oggi, n. 6: 8-9 (2007). 

Santoro E. Revolution Health e il coinvolgimento dei cittadini: uno strumento di empowerment? PartecipaSalute, 

2007; http://www.partecipasalute.it/cms/node/621. 

Santoro E. I blog come strumento di condivisione di esperienze tra pazienti. PartecipaSalute 2007; 

http://www.partecipasalute.it/cms/node/652. 

Santoro E. Open source e web 2.0: una guida per gli utenti di Partecipasalute. PartecipaSalute 2007; 

http://www.partecipasalute.it/cms/node/704. 

Santoro E. Meglio Google o PubMed? II puntata. Va’ Pensiero 2007; 

http://www.pensiero.it/attualita/articolo.asp?ID_sezione=31&ID_articolo=553 

Santoro E. “Internet e medicina”. In Enciclopedia Medica Italiana, aggiornamento III, Tomo 1, pp. 1691-1714. UTET 

2007 (a cura di L. Vella). 

Pistotti V, Santoro E. “Navigare sulla rete alla ricerca di informazioni di salute”. In La dispensa di PartecipaSalute, 

pp. 85-89. Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 2007. 

187 


IRFMN 

ATTIVITA’ DI RICERCA 

Raccolta e gestione dati 

La raccolta di dati epidemiologici è continuata come previsto, come anche l’input e la 

correzione dei dati raccolti. Il dataset complessivo ora include 1.250 casi di tumore del cavo 

orale e della faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del 

fegato, 120 della colecisti e dei dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di 

melanoma maligno cutaneo, 7.000 della mammella, 1.000 della cervice e 1.000 dell’endometrio, 

200 della malattia trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della 

prostata, 700 della vescica, 800 del rene e del bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di 

Hodgkin e 500 di altri linfomi, 150 sarcomi, 300 mielomi e circa 18.000 controlli. Si stanno 

inoltre raccogliendo campioni biologici per i tumori delle alte vie digerenti e respiratorie, per il 

cancro della vescica e del colonretto per studiarne i polimorfismi genetici. 

Rischio cumulativo di tumori delle alte vie digerenti e respiratorie in 

relazione alla cessazione del fumo 

Abbiamo stimato l’effetto della cessazione del fumo di tabacco a varie età sul rischio 

cumulativo di tumore delle alte vie respiratorie e digerenti all’età di 75 anni combinando i rischi 

relativi negli uomini derivati da una serie di studi caso-controllo ospedalieri condotti in Italia tra 

il 1984 e il 2000 con i dati di incidenza per gli uomini italiani nel periodo 1993-97. Gli studi 

includevano 961 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 618 con tumore dell’esofago, e 

613 con tumore della laringe, e un totale di 3781 controlli. Per tutti i tumori delle alte vie aeree e 

digerenti il rischio cumulativo a 75 anni di età era di 6,3% per gli uomini che hanno continuato 

a fumare tabacco, 3,1% e 1,2% per coloro che hanno smesso circa a 50 e 30 anni di età e 0,8% 

nei non fumatori. I corrispondenti valori erano 3,3, 1,4, 0,5 e 0,2% per i tumori del cavo orale e 

della faringe; 1,0, 0,5, 0,4 e 0,2% per il tumore dell’esofago e 2,1, 1,1, 0,2 e 0,2% per il tumore 

della laringe. In questa popolazione di uomini italiani, smettere di fumare attorno a 40 di età 

permette di evitare circa l’80% dell’eccesso di rischio di sviluppare il cancro delle alte vie aeree 

e digerenti di chi continua a fumare, e smettere di fumare a 30 anni permette di evitare oltre il 

90% di questo rischio. Anche negli ex-fumatori che hanno smesso di fumare attorno ai 50 anni 

di età, l’eccesso di rischio a 75 anni era circa dimezzato. 

Flavonoidi e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie 

Abbiamo studiato l’effetto di una serie di flavonoidi rispetto al rischio di neoplasie delle alte vie 

digerenti e respiratorie, e abbiamo trovato associazioni inverse con ognuno dei tumori 

considerati. Lo studio sui tumori del cavo orale e della faringe includeva 805 casi e 2081 

controlli ospedalieri. Gli odds ratio (OR) per il quintile più alto di consumo confrontato con il 

livello più basso erano 0,51 per i flavanoni, 0,62 per i flavonoli e 0,56 per i flavonoidi totali. Lo 

studio sul tumore dell’esofago includeva 304 casi e 743 controlli ospedalieri. E’ emersa 

un’associazione inversa fra il consumo di flavanoni ed il rischio di cancro dell’esofago 

(OR=0,38). Questo studio ha suggerito che il consumo di flavanoni può spiegare, insieme alla 

vitamina C, l’effetto protettivo della frutta sul cancro esofageo. Lo studio sul tumore della 

laringe includeva 460 casi e 1088 controlli ospedalieri. Abbiamo trovato relazioni inverse 

significative con il consumo di flavan-3-oli (OR=0,64 per il livello più alto rispetto al più 

basso), flavanoni (OR=0,60), flavonoli (OR=0,32) e flavonoidi totali (OR=0,60), a supporto di 

un effetto benefico di una serie di flavonoidi anche sul cancro della laringe. 

188 


IRFMN 

Storia familiare di tumori e tumore del cavo orale e faringe 

Per quanto riguarda la storia di neoplasie nei parenti di primo grado, l’OR di tumore del cavo 

orale e della faringe era di 3,1 per una storia familiare combinata di tumore di cavo orale, 

faringe e laringe. Aumenti significativi nel rischio di cancro di cavo orale e faringe sono stati 

osservati anche per una storia familiare di melanoma (OR=5,8) e di tumore polmonare 

(OR=1,4). Il nostro studio ha trovato che una storia familiare di tumore di cavo orale, faringe e 

laringe è un forte determinante del rischio di sviluppare un tumore del cavo orale e faringe, 

indipendentemente dal consumo di tabacco e alcool. 

Consumo di alcool nei non fumatori, fumo di sigaretta nei non bevitori, e 

tumori delle alte vie digerenti e respiratorie 

I nostri dati sui tumori di testa e collo sono stati integrati nello studio dell’“International Head 

and Neck Cancer Epidemiology Consortium”, un’analisi combinata di 15 studi caso-controllo 

che includevano un totale di 10.244 casi di tumore e 15.227 soggetti di controllo. Uno degli 

obiettivi dell’analisi combinata era di indagare se, e a che livello, i tumori di testa e collo 

fossero associati con il fumo di sigaretta negli astemi e con il consumo di alcool nei mai 

fumatori. Abbiamo trovato che, negli astemi, il fumo di tabacco è associato con un rischio 

aumentato di cancro di testa e collo (OR=2,13), e nei non fumatori il consumo di alcool è 

associato con un rischio aumentato di tumori di testa e collo soltanto quando la frequenza di 

consumo è elevata (OR=2,04, per tre o più bicchieri di alcolici al giorno rispetto agli astemi). 

Fumo di pipa e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie 

Abbiamo analizzato l’associazione tra fumo esclusivo di pipa e rischio di tumori del tratto 

digerente superiore, utilizzando i dati di una serie di studi caso-controllo condotti in Italia e in 

Svizzera tra il 1984 e il 1999. Il fumo di pipa è stato infatti correlato al rischio di tumore del 

tratto del tratto digerente e respiratorio superiore, ma la quantificazione del rischio per i 

fumatori esclusivi di pipa è ancora limitata. Dopo aver escluso i fumatori di sigari e sigarette, 41 

maschi con tumore del cavo orale e della faringe, 52 con tumore dell’esofago e 1032 controlli 

maschi sono stati inclusi nella presente analisi. Rispetto ai non fumatori, i fumatori esclusivi di 

pipa avevano un OR di 8,7 per tutti i tumori del tratto digerente superiore. L’OR era 12,6 per il 

tumore del cavo orale e della faringe e 7,2 per il tumore dell’esofago. I fumatori di pipa che 

erano anche forti bevitori di alcol avevano un OR di 38,8 rispetto ai non fumatori e non bevitori 

di alcol. Così, il fumo di pipa e il consumo di alcool sembrano interagire a livello almeno 

moltiplicativo. 

Gozzo e malattie autoimmuni della tiroide e tumore dello stomaco 

Abbiamo analizzato i dati degli studi caso-controllo ospedalieri condotti fra il 1985 e il 1997 a 

Milano, che comprendevano un totale di 769 casi di tumore gastrico e 2081 soggetti di 

controllo. Gli OR di tumore dello stomaco erano 0,70 per una storia di gozzo, 0,61 per 

noduli/adenomi della tiroide, 1,10 per ipertiroidismo e 0,71 per altre patologie benigne della 

tiroide. Nessuno dei risultati era statisticamente significativo. Di conseguenza, gozzo ed altre 

patologie della tiroide non sembrano essere causa rilevante di tumore dello stomaco in Italia. 

Alimenti fritti e tumore del colonretto 

Questo studio si basava su 1394 casi di tumore del colon, 886 casi di tumore del retto e 4765 

controlli, arruolati in Italia e Svizzera tra il 1992 e il 2000. I nostri risultati non hanno indicato 

un ruolo rilevante del consumo di alimenti fritti sul rischio di tumore del colonretto, mentre 

abbiamo trovato un possibile effetto favorevole dell’uso di olio di oliva, anche per la frittura, 

verso il tumore del colon ma non del retto. 

189 


IRFMN 

Fattori dietetici e carcinoma epatocellulare 

Abbiamo condotto uno studio caso-controllo sul carcinoma epatocellulare in Italia nel periodo 

1999-2002, comprendente 185 casi confermati istologicamente e 412 soggetti di controllo. I 

risultati dello studio hanno supportato l’ipotesi di un effetto favorevole del consumo di caffè 

(OR=0,4 per un alto consumo), ma non di caffè decaffeinato e tè, sul rischio di carcinoma 

epatocellulare. Utilizzando lo stesso gruppo di dati, abbiamo considerato l’effetto di vari 

nutrienti sul rischio di carcinoma epatocellulare, ed abbiamo riportato una relazione inversa con 

una dieta ricca di acido linoleico (OR=0,35 per il terzile di consumo maggiore rispetto al 

minore) e beta-carotene (OR=0,48). 

Numero di cicli ovulatori e tumore dell’ovaio 

Abbiamo considerato i dati di 2 studi multicentrici sul cancro dell’ovaio, comprendenti un totale 

di 2002 casi e 4914 controlli, rispetto al numero di cicli ovulatori nel corso della vita e a diversi 

fattori anovulatori. Rispetto al quartile più basso, gli OR di cancro dell’ovaio erano 1,60, 1,65 e 

1,81 per i successivi quartili di numero di cicli ovulatori. Per ogni anno ovulatorio evitato, gli 

OR calcolati in continuo erano 0,91 per i periodi anovulatori dovuti alle gravidanze, 0,90 per gli 

aborti, 0,92 per l’uso di contraccettivi orali, 0,99 per l’età al menarca e 0,97 per l’età alla 

menopausa. Questo studio ha suggerito che le gravidanze e l’uso di contraccettivi orali hanno un 

effetto protettivo più forte verso il tumore dell’ovaio rispetto agli altri fattori anovulatori. 

Fattori dietetici e tumori di mammella e ovaio 

Gruppi di soggetti con caratteristiche dietetiche simili sono stati identificati su un insieme 

selezionato di nutrienti tramite un’analisi fattoriale delle componenti principali. Il modello con 

elevato consumo di amidi è un indicatore sfavorevole del rischio di tumore sia della mammella 

che dell’ovaio, mentre i gruppi con elevato consumo di prodotti animali e di vitamine e fibre 

potrebbero essere associati ad un rischio ridotto di tumore della mammella e dell’ovaio, 

rispettivamente. 

Consumo di alcol e tumore dell’ovaio 

In un’analisi separata, abbiamo esaminato la relazione tra consumo di alcool e rischio di 

carcinoma dell’ovaio. In una popolazione caratterizzata da un consumo frequente e regolare di 

vino nelle donne, il vino non è di fatto risultato associato al rischio di tumore ovarico, con un 

OR di 1,02 per un incremento di consumo pari a un bicchiere di vino al giorno. La nostra ricerca 

ha inoltre confermato i risultati degli studi precedenti per quanto riguarda l’assenza di 

associazione tra altri tipi di bevande di alcoliche e tumore dell’ovaio. 

Macronutrienti e colesterolo e tumore dell’endometrio 

Studi precedenti hanno riportato alcune evidenze che le abitudini dietetiche possano influenzare 

il rischio di cancro dell’endometrio indipendentemente dall’indice di massa corporea (BMI) del 

soggetto. Nella nostra ricerca, sono state osservate associazioni dirette significative con 

assunzione totale di energia (OR=1,7 per il quintile più alto rispetto al più basso) e colesterolo 

(OR=2,1), mentre è risultata un’associazione diretta al limite della significatività con 

l’assunzione di acidi grassi saturi (OR=1,3). Al contrario, non vi era alcuna associazione di 

rilievo con proteine, zuccheri, amido, grassi totali e con altri acidi grassi. In conclusione, 

un’elevata assunzione di energia e colesterolo aumentavano il rischio di tumore 

dell’endometrio. 

Assunzione di zinco e tumore della prostata 

In uno studio caso-controllo multicentrico sul cancro della prostata, basato su 1294 casi e 1451 

controlli maschi, abbiamo studiato il rapporto con l’assunzione dietetica di zinco. Questa è stata 

calcolata da un questionario di frequenza alimentare validato e riproducibile, utilizzando un 

190 


IRFMN 

database italiano di composizione degli alimenti. Rispetto al quintile più basso di assunzione di 

zinco, l’OR di cancro della prostata per i soggetti con il livello maggiore di zinco nella dieta era 

1,56, con trend significativo dei rischi. L’associazione diretta era più forte per i tumori di stadio 

avanzato che per quelli in fase iniziale. 

Fattori di rischio per il tumore della prostata negli uomini minori di 60 anni 

Abbiamo esaminato gli stessi dati sul tumore della prostate per indagare quali siano i principali 

fattori di rischio negli uomini minori di 60 anni. Limitando le analisi agli uomini di questa età, 

disponevamo di 219 casi e 431 controlli. I maggiori fattori di rischio osservati negli uomini di 

mezza età comprendevano una storia familiare di tumore della prostata (OR=5,5), un elevato 

livello di istruzione scolastica (OR=3,3), e un basso livello di attività fisica (OR=0,5 per i 

soggetti maggiormente attivi rispetto ai più sedentari). 

Fattori dietetici e tumore del rene 

Abbiamo analizzato il rapporto tra fattori di rischio selezionati e carcinoma a cellule renali 

(RCC) in uno studio italiano caso-controllo che includeva 767 pazienti con RCC e 1534 

controlli. I risultati di questo studio hanno suggerito che una dieta ricca di cereali raffinati e 

povera di verdure può avere un ruolo sfavorevole sul rischio di RCC. Nessuna relazione è stata 

rilevata con il consumo di caffè e tè, uova, carni rosse, pesce, formaggio, frutta, dessert e 

zuccheri. Dopo avere tenuto conto dell’assunzione di energia e di altre covariate, abbiamo 

trovato un’associazione inversa significativa con l’assunzione di vitamina E (OR=0,56 per il 

quintile più alto rispetto al più basso) e di vitamina C (OR=0,72), anche se il trend nei rischi per 

la vitamina C era al limite della significatività statistica. Non abbiamo invece trovato alcuna 

tendenza significativa nei rischi per gli altri micronutrienti considerati. Inoltre, abbiamo 

analizzato in maniera approfondita la relazione tra assunzione di fibre nella dieta e rischio di 

RCC, e abbiamo trovato un’associazione inversa con le fibre provenienti da verdure, che 

possono riflettere un effetto favorevole reale o essere semplicemente un indicatore del ruolo 

favorevole di una dieta ricca di verdure verso il rischio di RCC. 

Misure antropometriche a diverse età e tumore del rene 

Un rischio aumentato di RCC è stato associato a persone di peso elevato in vari studi precedenti. 

Nella nostra ricerca, abbiamo trovato un OR di 1,3 per i soggetti obesi (ovvero, con BMI ≥30) 

rispetto a soggetti normo-peso (BMI

IRFMN 

tabacco, BMI, tipo, avanzamento e grading del tumore. Di conseguenza, abbiamo stimato che il 

rischio attribuibile di RCC per ipertensione in questa popolazione è del 16%. Inoltre, abbiamo 

trovato un rischio di RCC modestamente, non significativamente aumentato per una storia di 

diabete mellito (OR=1,3). 

Consumo di alcool e tumore del rene 

Esistono evidenze incerte che il consumo di alcool sia associato inversamente con il rischio di 

RCC. Poiché il tema non è ancora chiarito, abbiamo studiato la relazione riunendo i dati di due 

studi caso-controllo italiani, che includevano un totale di 1115 casi incidenti, istologicamente 

confermati e 2582 controlli. Rispetto ai non bevitori di alcolici, gli OR di RCC erano 0,87 per 

≤4 bicchieri al giorno, 0,76 per >4 fino a 8 bicchieri al giorno e 0,70 per >8 bicchieri al giorno 

di bevande alcoliche. Quindi, questa analisi combinata ha evidenziato un’associazione inversa 

fra consumo di alcool e RCC. I rischi diminuivano anche per un consumo superiore a 100 g/die 

di alcool, senza alcun apparente livellamento nei rischi. 

Diabete e linfoma non-Hodgkin 

Nel corso dell’anno 2007, abbiamo esaminato il ruolo di alcuni fattori di rischio selezionati per 

il linfoma non-Hodgkin (NHL), considerando i dati provenienti da due studi caso-controllo 

condotti in Italia nei periodi 1985-1997 e 1999-2002, comprendenti 671 casi incidenti, 

istologicamente confermati di NHL e 1799 soggetti di controllo, ospedalizzati per malattie nonneoplastiche 

acute. Abbiamo analizzato i dati combinati dei due studi rispetto alla storia di 

diabete. I risultati epidemiologici su questo tema sono controversi, e il diabete è stato associato 

al rischio di varie neoplasie. Tuttavia, i risultati del nostro studio hanno permesso di escludere 

una forte associazione tra diabete e NHL. Il piccolo numero di casi di NHL con diabete inclusi 

in questo studio lascia tuttavia aperta la possibilità di una moderata relazione diretta. 

Folati, alcool e linfoma non-Hodgkin 

Per quanto riguarda questo argomento, abbiamo esaminato il nostro studio caso-controllo più 

recente, che includeva informazioni dettagliate sulle abitudini dietetiche, e si basava su 190 casi 

di NHL e 484 controlli. Non abbiamo trovato associazioni significative tra rischio di NHL e 

assunzione di folati nella dieta (OR=0,9), né con altri micronutrienti coinvolti nel metabolismo 

del carbonio, ovvero la vitamina B2 (OR=0,9), la vitamina B6 (OR=0,8) e la metionina 

(OR=0,7). Tuttavia, un’associazione inversa significativa è stata osservata per tutti i nutrienti 

esaminati negli astemi e negli ex-bevitori. I nostri risultati supportano un possibile effetto 

antagonista dell’alcool sul metabolismo del carbonio nell’eziologia del NHL. Tuttavia, la 

mancanza di un effetto generale per i nutrienti coinvolti nel metabolismo del carbonio e le 

dimensioni limitate del campione esaminato suggeriscono di considerare con cautela i nostri 

risultati. 

Lo studio combinato InterLymph sul linfoma non-Hodgkin 

I nostri dati sui tumori ematopoietici sono stati inclusi in una ri-analisi combinata di 10.211 casi 

di NHL e 11.905 controlli, condotta dall’International Lymphoma Epidemiology Consortium 

(InterLymph). Durante il 2007, questo gruppo collaborativo ha esaminato la storia familiare di 

tumori ematopoietici e l’obesità come potenziali fattori di rischio per il NHL. I modelli di 

ereditabilità del NHL sono poco noti, benché si stiano accumulando prove su alcune mutazioni 

genetiche comuni che modificherebbero il rischio di NHL. Nella ri-analisi combinata 

InterLymph, il rischio di NHL era aumentato per i soggetti con parenti di primo grado con NHL 

(OR=1,5), linfoma di Hodgkin (OR=1,6) e leucemie (OR=1,4). I modelli di ereditabilità di NHL 

apparivano omogenei nei diversi sottotipi di NHL, mentre i rischi differivano a seconda dello 

specifico tipo di tumore ematopoietico e del sesso del parente, rivelando indizi importanti 

sull’eziologia della malattia. Un’altra ricerca condotta dal consorzio InterLymph ha considerato 

192 


IRFMN 

il ruolo dell’obesità sul rischio di NHL. Questo studio ha concluso che non esistono prove a 

supporto dell’ipotesi che l’obesità sia un determinante di tutti i sottotipi di NHL combinati, 

mentre l’associazione osservata tra obesità severa e NHL-B diffuso a larghe cellule richiede 

ulteriori ricerche. 

Uso di dolcificanti artificiali e rischio di cancro 

Il ruolo dei dolcificanti sul rischio di cancro è stato ampiamente dibattuto durante gli ultimi 

decenni. Per fornire ulteriori informazioni su saccarina e altri dolcificanti (principalmente 

aspartame), abbiamo considerato i dati provenienti dalla nostra rete di studi caso-controllo, 

inclusi i dati sui tumori delle alte vie digerenti e respiratorie, colon, retto, mammella, ovaio, 

prostata e rene. Gli OR per il consumo di saccarina erano 0,83 per i tumori del cavo orale e 

faringe, 1,58 per l’esofago, 0,95 per il colon, 0,93 per il retto, 1,55 per la laringe, 1,01 per la 

mammella, 0,46 per l’ovaio, 0,91 per la prostata e 0,79 per il cancro del rene. Questo lavoro ha 

indicato l’assenza di associazione fra uso di saccarina, aspartame ed altri dolcificanti artificiali e 

il rischio di varie neoplasie. 

Indice e carico glicemico e tumore della tiroide 

Il rischio di cancro della tiroide è stato associato in studi precedenti con il consumo di cereali 

raffinati e di alimenti ricchi di amidi, ma l’associazione non era mai stata studiata in termini di 

indice e carico glicemico. Abbiamo analizzato l’argomento utilizzando i dati di uno studio 

italiano su 399 casi di cancro della tiroide e 616 soggetti di controllo. Il nostro studio ha 

indicato che livelli dietetici elevati dell’indice glicemico (OR=1,73) e del carico glicemico 

(OR=2,17) sono associati al rischio di cancro della tiroide. 

Storia familiare di neoplasie e tumori dell’apparato uro-genitale 

La storia di neoplasie uro-genitali nei parenti di primo grado è stata indagata su un totale di 

1356 soggetti con tumori della vescica, rene e prostata e 1067 controlli. Gli OR di tumore 

dell’apparato uro-genitale per i soggetti con almeno un parente di primo grado con tumore alla 

stessa sede erano 6,1 per la vescica, 2,0 per il rene e 2,0 per il tumore della prostata. 

Affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore 

L’affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore nei parenti di primo grado nei 

nostri studi caso-controllo ospedalieri sulle neoplasie dell’apparato digerente è stata esaminata 

re-intervistando in ambito domestico 294 controlli. Abbiamo riportato un livello di accordo 

soddisfacente tra le due interviste per quanto riguarda le informazioni sulla storia familiare di 

tutti i tumori e di tumori specifici dell’apparato digerente. Abbiamo rilevato una tendenza 

sistematica a riportare più frequentemente una storia familiare di cancro nell’ambiente 

ospedaliero che nell’ambiente domestico. Quindi, i dati sulla storia familiare di tumore forniti 

dai controlli ospedalieri hanno dimostrato una buona affidabilità. 

Catrame nelle sigarette e infarto miocardico acuto 

Studi precedenti hanno fornito informazioni controverse in riferimento al ruolo del tipo di 

sigarette o della quantità di catrame sul rischio di malattie cardiovascolari. Abbiamo analizzato 

il problema in tre studi caso-controllo sull’infarto miocardico acuto (AMI) condotti in Italia tra 

il 1983 e il 2003, includenti 1990 casi con un primo episodio di AMI, e 2521 controlli. Rispetto 

ai non fumatori, l’OR multivariato era 2,70 per i fumatori di sigarette a basso contenuto di 

catrame (

IRFMN 

contenuto. Il nostro studio conferma che nessuna riduzione sostanziale del rischio di AMI è 

dovuto alla riduzione del contenuto di catrame delle sigarette. 

Fattori mestruali e riproduttivi e infarto miocardico acuto 

Abbiamo analizzato l’associazione tra fattori mestruali e riproduttivi e rischio di AMI 

utilizzando i dati provenienti da tre studi caso-controllo italiani che includevano in totale 609 

casi e 1106 controlli. Il rischio di infarto era leggermente aumentato nelle donne che avevano un 

ciclo mestruale irregolare (OR=1,36) e nelle donne che avevano avuto almeno un figlio 

(OR=1,45), ma senza una relazione lineare con il numero di figli. L’associazione era molto più 

forte nelle fumatrici, con un OR di 5,98 per le fumatrici con un ciclo mestruale irregolare 

rispetto alle non fumatrici con ciclo regolare e un OR di 4,77 nelle fumatrici con figli rispetto 

alle non fumatrici senza figli. Non vi era invece associazione con lo stato menopausale, l’età al 

menarca e alla menopausa, l’età al primo e ultimo parto e il numero di aborti. 

Record linkage per analisi di coorte 

Nel corso del’anno 2007, nell’ambito del progetto volto a creare uno studio di coorte italiano 

basato sul record-linkage tra i dati della nostra rete di studi caso-controllo (condotti dal 1982 ad 

oggi) con i dati provenienti dagli archivi storici della ASL 1 di Milano contenenti varie 

informazioni tra cui lo stato vitale e la data di decesso dei soggetti, sono proseguite le attività di 

preparazione dell’archivio informatizzato. Varie fasi del progetto sono state intraprese e 

completate durante l’anno, tra cui: è terminata l’individuazione dei soggetti reclutati negli studi 

caso-controllo presso gli archivi storici della ASL, ed è ora disponibile un database che contiene 

informazioni univoche dei soggetti dalle due fonti, tali da consentire l’unione degli archivi; in 

parallelo, è terminata la riunificazione dei dati di tutti gli studi caso-controllo in un unico 

database (partendo dai dati originali e attraverso la creazione di un codebook per ricodificare 

studi di diverse generazioni e su varie patologie) che contiene le interviste di circa 27.000 

soggetti su numerose informazioni. Nel corso dell’anno sono stati ricercati presso svariati 

archivi sanitari gli individui che non erano stati identificati presso i database dell’ASL Città di 

Milano. Attualmente, su 18.257 soggetti residenti in Lombardia, sono stati individuati 15.860 

(86.9%) soggetti, di cui 7.680 casi (82.2%) e 8.911 controlli (91.8%). 

Mortalità per tumore del polmone nelle giovani donne europee 

L’andamento della mortalità per tumore del polmone nelle giovani donne in 6 principali paesi 

dell’Unione Europea è stato analizzato sulla base dei dati forniti dall’OMS. Nei primi anni 

1970, la mortalità per il tumore del polmone nelle giovani donne (età 20-44 anni) era più elevata 

nel Regno Unito (2,1/100.000). In questo paese, tuttavia, i tassi sono costantemente diminuiti e 

nel 2000-2004 erano i più bassi di tutti i 6 principali paesi dell’Unione europea (1,2/100.000). Il 

secondo paese con i tassi più bassi nel periodo 2000-2002 è stato l’Italia, con valori stabili di 

circa 1,1/100.000 tra il 1970 e il 1994, e di 1,4 successivamente. In Germania e in Polonia, i 

tassi per tumore del polmone nelle giovani donne sono aumentati da 0,8-1,0/100.000 dei primi 

anni 1970 a 1,7-1,9 nella metà degli anni 1990 e si sono livellati durante l’ultimo decennio. 

Incrementi importanti nella mortalità sono stati osservati negli ultimi anni in Francia (da 

0,8/100.000 nel 1985-1989 a 2,2 nel 2000-2003) e in Spagna (da 0,8 a 1,7 nel 1985-1989 e nel 

2000-2004, rispettivamente). Così, in Francia si è osservato il tasso più alto degli ultimi 3 

decenni, e l’aumento maggiore nel corso degli ultimi 2 decenni. Dal momento che le recenti 

tendenze nei giovani danno informazioni importanti per le tendenze nella mezza età, l’epidemia 

di tumore del polmone nelle donne si espanderà probabilmente nel sud Europa dagli attuali tassi 

di 5,0/100.000 in Spagna e 7,7 in Francia a tassi di 20/100.000 nei prossimi 2-3 decenni. 

Interventi urgenti per ridurre il fumo nelle donne sono perciò necessari. 

194 


IRFMN 

Mortalità per cirrosi in vari paesi del mondo 

La mortalità per cirrosi è stata analizzata in 41 paesi di tutto il mondo nel periodo 1980-2002 

utilizzando i dati dell’OMS. Nei primi anni 1980, i tassi più elevati sono stati registrati in 

Messico, Cile (circa 55/100.000 uomini e oltre 14/100.000 donne), Francia, Italia, Portogallo, 

Austria, Ungheria e Romania (circa 30-35/100.000 uomini e 10-15/100.000 donne). La 

mortalità per cirrosi è in costante declino nella maggior parte dei paesi del mondo sin dalla 

metà/fine degli anni 1970. Nel sud Europa, nei primi anni 2000 i tassi erano di circa la metà 

rispetto a quelli dei decenni precedenti. Al contrario, i tassi erano in aumento nei paesi 

dell’Europa dell’est, dove sono stati raggiunti valori molto elevati nella seconda metà degli anni 

1990, e dove i tassi hanno iniziato a scendere solo successivamente. Inoltre, nel Regno Unito i 

tassi erano ancora in costante aumento. La mortalità per cirrosi mostra una tendenza favorevole 

nella maggior parte dei paesi del mondo, in seguito alla riduzione del consumo di alcol e 

dell’infezione da virus dell’epatite B e C. Il costante aumento della mortalità negli anni più 

recenti nel Regno Unito e nei paesi dell’Europa centrale e orientale è attribuibile al persistente 

aumento nella prevalenza del consumo di alcol. 

La mortalità per cancro del testicolo nelle Americhe 

I tassi e gli andamenti della mortalità per tumore del testicolo nel periodo 1980-2003 sono stati 

confrontati in tutti i paesi americani che disponevano di dati. Nei primi anni 1980, i tassi più 

elevati di mortalità per tumore del testicolo sono stati osservati in Cile (1,7/100.000 a tutte le 

età, 3,6/100.000 a 20-44 anni) e in Argentina (0,9/100.000 a tutte le età, 1,7/100.000 a 20-44 

anni). I tassi erano 0,4/100.000 a tutte le età e 0,6/100.000 a 20-44 anni in Canada, e 

0,3/100.000 a tutte le età e 0,7/100.000 a 20-44 anni negli Stati Uniti. Nel 2001-2003, la 

mortalità per cancro del testicolo è scesa allo 0,2/100.000 negli uomini di età compresa tra 20- 

44 anni in Canada, e a 0,4/100.000 negli Stati Uniti. Viceversa, i tassi erano 1,6/100.000 in 

Argentina, 2,2/100.000 in Cile, 1,2/100.000 in Messico, e attorno a 0,5-0,6/100.000 nella 

maggior parte degli altri paesi latino-americani. La mortalità per tumore del testicolo nei giovani 

uomini rimane eccessivamente elevata nella maggior parte dei paesi latino-americani. Un 

intervento urgente è necessario per garantire il trattamento nei giovani uomini (essenzialmente, 

moderne chemioterapie integrate a base di platino) per questa neoplasia ampiamente curabile. 

Prevalenza del fumo in Italia 

Il 10 Gennaio 2005, l’Italia è stato il primo grande Paese europeo ad adottare una completa e 

rigorosa regolamentazione per le aree libere dal fumo. Per valutare gli effetti della legge sulla 

prevalenza e il consumo del fumo, abbiamo comparato i risultati di un’indagine condotta nel 

2006 con le precedenti indagini annuali. L’indagine, condotta tra marzo e aprile 2006 in 

collaborazione con la DOXA e il Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità, era 

basata su un campione di 3.039 soggetti (1.461 uomini e 1.578 donne) di età ≥15 anni 

rappresentativo in termini di sesso, età, residenza e vari fattori socio-economici della 

popolazione adulta italiana. La percentuale della popolazione adulta italiana che riferiva di 

essere fumatore è scesa dal 26,2% (30,0% degli uomini, 22,5% delle donne) nel 2004, al 25,6% 

(29,3% degli uomini, 22,2% delle donne) nel 2005, al 24,3% (28,6% degli uomini, 20,3% nelle 

donne) nel 2006. Mentre non erano state notate differenze significative comparando la 

prevalenza di fumo tra il 2003-2004 e il 2001-2002, abbiamo trovato una differenza 

statisticamente significativa tra il 2005-2006 e il 2003-2004 nel totale della popolazione, negli 

uomini, e nei soggetti più giovani (15-44 anni). I fumatori inoltre consumavano una media di 

15,4 sigarette al giorno nel 2004, di 14,6 nel 2005 e di 13,9 nel 2006. La riduzione della 

prevalenza e del consumo di sigarette può essere dovuta, particolarmente per le generazioni più 

giovani, alla rigorosa legge adottata in Italia. 

195 


IRFMN 

Monitoraggio e prevenzione degli incidenti 

Dal Giugno 2006, il nostro Dipartimento è coinvolto nel Progetto Apollo, un progetto europeo 

che mira ad identificare strategie e best practices per la riduzione degli incidenti. All’interno di 

questo progetto, il nostro dipartimento coordina il Workpackage 4 che riguarda lo sviluppo e 

l’implementazione di raccomandazioni per la prevenzione delle cadute negli anziani 

nell’Unione Europea. Sono stati individuati alcuni interventi considerati sufficientemente 

promettenti per prevenire le cadute negli anziani nella popolazione generale ed è stata effettuata 

una ricerca della letteratura scientifica pubblicata su questi interventi, e sono state individuate 

diverse pubblicazioni pertinenti. E’ stato creato un database contenente le informazioni estratte 

dalle pubblicazioni individuate, per classificare gli interventi rispetto all’efficacia, le 

caratteristiche della popolazione bersaglio, la partecipazione e l’adesione dei soggetti 

all’intervento, e le risorse necessarie per l’implementazione. Le informazioni ottenute sono state 

analizzate con particolare riferimento all’efficacia degli interventi e alla partecipazione dei 

soggetti. A completamento delle informazioni raccolte, i responsabili di ogni studio sono stati 

contattati e invitati a compilare un questionario relativo alle barriere e alle facilitazioni che 

hanno incontrato nell’implementazione dei loro interventi. E’ stato poi sviluppato un altro 

questionario, per condurre un’indagine sull’atteggiamento degli anziani nei confronti degli 

interventi di prevenzione delle cadute. Questa indagine sarà condotta in Italia, Polonia e Grecia. 

Parallelamente è stata condotta una ricerca bibliografica sui fattori che influenzano il rischio di 

caduta negli anziani, e sono stati individuati e classificati circa 200 fattori di rischio. 

Relativamente ad essi, sono stati raccolti tutti gli studi pubblicati. Su una trentina di questi 

fattori di rischio, saranno condotte revisioni sistematiche e meta-analisi degli studi pubblicati. 

Progetto HI-WATE sul tumore del colon-retto e sottoprodotti del processo 

di disinfezione delle acque potabili 

Nel 2007, il Dipartimento è stato coinvolto in un progetto del 6-FP sull’impatto sulla salute 

dell’esposizione a lungo termine ai sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP) 

(Studio HI-Wate). Nell’ambito di questo progetto, il Dipartimento condurrà uno studio casocontrollo 

sul tumore del colon-retto per studiare la relazione con vari DBP, tra cui in particolare 

i trialometani (THM). Lo studio sarà condotto a Milano, Pordenone e province, e includerà circa 

500 casi incidenti, istologicamente confermati, arruolati nei principali ospedali generali e 

universitari nelle aree di studio, e 500 controlli appaiati ai casi, ammessi agli stessi ospedali dei 

casi per patologie acute, non neoplastiche. Casi e controlli saranno intervistati utilizzando un 

ampio questionario. Verranno raccolte informazioni dettagliate sull’utilizzo e il consumo di 

acqua per periodi di tempo eziologicamente pertinenti, e anche sulle attività connesse 

all’utilizzo di acqua, come la doccia, il bagno e il nuotare in piscina, che possono influenzare 

l’esposizione a DBP. Inoltre, al fine di valutare l’esposizione a vari DBP e THM, i livelli attuali 

e storici di THM nelle acque, le sorgenti di acqua e l’anno di inizio del processo di clorinazione 

nelle aree di studio verranno raccolti da società di gestione delle acque, comuni e autorità locali. 

Il rischio relativo e attribuibile di tumore del colon-retto, per l’esposizione a THMs (ed 

eventualmente altri DBPs), verranno stimati. Dato l’elevato numero di persone esposte al cloro 

nell’acqua potabile e ai suoi sottoprodotti, lo studio ha potenziali importanti implicazioni in 

termini di salute pubblica. Anche un modesto eccesso di rischio in relazione all’esposizione a 

DBP può avere un impatto rilevante a livello di popolazione, e può essere responsabile di un 

numero considerevole di casi di tumore del colonretto nella popolazione italiana. 

Storia medica, esposizione a farmaci e rischio di psoriasi 

Nel corso del 2007 sono stati analizzati i dati di uno studio caso-controllo multicentrico allo 

scopo di valutare l’associazione tra la storia medica, il consumo di farmaci e il rischio di 

psoriasi. Lo studio ha coinvolto i servizi ambulatoriali di 20 ospedali, ed è stato condotto in 

collaborazione con il “Gruppo Italiano per gli Studi Epidemiologici in Dermatologia” (GISED). 

196 


IRFMN 

I criteri di inclusione dei casi sono stati una prima diagnosi di psoriasi effettuata da un 

dermatologo corrispondente a una storia di manifestazioni cutanee di non più di 2 anni dopo 

l’esordio riferito della malattia. I controlli sono stati selezionati casualmente nello stesso giorno, 

negli stessi centri, con patologie non associate né alla psoriasi né ai fattori di rischio analizzati. 

Sono stati reclutati in totale 560 casi e 690 controlli. L’OR di psoriasi è stato stimato 0,8 per i 

soggetti ipertesi, 1,1 per i diabetici e 1,1 per i soggetti con iperlipidemia. L’assunzione di 

antagonisti dei recettori dell’istamina è stata associata negativamente alla psoriasi (OR=0,3). 

Questo studio esclude una forte associazione della psoriasi alla prima diagnosi con condizioni 

croniche comuni. Le associazioni riscontrate in passato tra psoriasi e alcune condizioni 

relativamente comuni come il diabete mellito, l’ipertensione e l’iperlipidemia possono 

rappresentare un ritardato effetto di ben noti fattori di rischio per la psoriasi, come il fumo e il 

sovrappeso, o riflettere fattori legati ai casi per i quali la diagnosi di psoriasi risalga a ben più di 

due anni. 

Impatto dell’indice di massa corporea e dell’obesità sulla risposta clinica 

al trattamento sistemico per la psoriasi. Evidenze dal progetto PSOCARE 

Allo scopo di valutare il ruolo del BMI sulla risposta clinica al trattamento sistemico per la 

psoriasi, sono stati analizzati i dati di un registro nazionale seguito da uno studio di coorte. Lo 

studio ha coinvolto pazienti che ricevevano per la prima volta nella loro vita un nuovo 

trattamento sistemico per la psoriasi, afferenti a centri di riferimento per la patologia in Italia. 

Le informazioni sono state raccolte direttamente dai dermatologi che seguivano i casi con 

l’ausilio di una scheda-web. I pazienti inclusi erano soggetti con una diagnosi clinica di psoriasi 

a placche cronica, e 8 e 16 settimane di follow-up completato entro il mese di marzo 2007. E’ 

stata valutata, quale indice di miglioramento della patologia, una riduzione di almeno il 75% 

dell’area interessata dalla psoriasi valutata con l’indice PASI (Psoriasis Area Severity Index) al 

follow-up, rispetto al basale (PASI-75). Un totale di 2368 pazienti sono stati analizzati a 8 

settimane e 2042 a 16 settimane. Il PASI-75 è stato raggiunto da 819 (34,5%) pazienti a 8 

settimane e 1034 (50,6%) pazienti a 16 settimane. La proporzione di miglioramento diminuiva 

all’aumentare dei valori di BMI, dal 41,7% nei pazienti con BMI

IRFMN 

arti superiori, in particolare della zona laterale degli arti superiori, è un pratico e idoneo 

strumento per la previsione del numero totale di nevi nei bambini. 

Fattori di rischio per tipi istologici e sedi anatomiche di carcinoma 

cutaneo baso-cellulare 

Poiché i diversi sottotipi clinico-patologici e sedi anatomiche di carcinoma baso-cellulare 

(BCC) possono avere caratteristiche e meccanismi di sviluppo differenti, abbiamo analizzato i 

dati di uno studio caso-controllo italiano che includeva 528 soggetti con BCC, e 512 controlli. Il 

rischio di BCC nodulare (OR=1,53), ma non superficiale (OR=0,71), era aumentato per i 

soggetti con esposizione occupazionale al sole. Per quanto riguarda la sede anatomica del BCC, 

i rischi corrispondenti erano 1,46 per testa/collo e 0,74 per il tronco. Sono emerse associazioni 

dirette con esposizione solare nel tempo libero, colore degli occhi, capelli rossi, numero di 

ustioni solari e giovane età al loro primo episodio, con alcune differenze nei rischi tra diversi 

istotipi e sedi anatomiche. Di conseguenza, questo studio ha confermato il ruolo delle 

esposizioni solari (intermittenti) e delle caratteristiche fenotipiche come fattori di rischio per il 

BCC, e ha suggerito alcune differenze eziologiche tra gli istotipi nodulare e superficiale e tra 

sedi anatomiche testa/collo e tronco. 

Fattori antropometrici e melanoma maligno 

Parecchi studi hanno analizzato l’effetto di vari fattori antropometrici sul rischio di melanoma 

maligno. Poiché i risultati sono controversi, abbiamo analizzato uno studio caso-controllo 

condotto in Italia fra il 1992 e il 1994 su 542 pazienti con melanoma e 538 controlli. Gli OR per 

il quartile più alto verso il più basso erano 2,06 per il peso, 1,16 per l’altezza, 1,90 per il BMI e 

1,87 per la superficie corporea. Aggiustando mutuamente per BMI e superficie corporea nel 

modello, gli OR erano 1,55 per BMI e 1,41 per superficie corporea. I risultati confermano che 

l’obesità aumenta il rischio di melanoma. Inoltre, la superficie corporea è associata con il rischio 

di melanoma. In termini di rischio attribuibile della popolazione, il sovrappeso e l’obesità 

spiegherebbero il 31% dei casi di melanoma in questa popolazione italiana. 

Numero di nevi e melanoma maligno 

Nello stesso studio caso-controllo, abbiamo analizzato l’associazione fra il numero di nevi in 

una specifica sede anatomica e il rischio di melanoma nella stessa sede. I casi ed i controlli sono 

stati esaminati da dermatologi addestrati che hanno contato il numero di nevi melanocitici. Gli 

OR di melanoma per il terzile più alto rispetto al più basso del numero di nevi nella 

corrispondente sede era 1,4 per la faccia e il collo, 2,3 per il tronco anteriore, 4,9 per il tronco 

posteriore, 2,9 per gli arti superiori e 5,0 per gli arti inferiori. In un’analisi “caso-caso”, 

confrontando i casi di melanoma in una specifica sede e i casi di melanoma in tutte le altre sedi, 

un eccesso di rischio è stato trovato solo per il tronco posteriore, con un RR di 2,1 per il terzile 

più alto di numero di nevi rispetto al più basso. I nostri dati non sostengono l’ipotesi di un 

effetto specifico dei nevi in ogni singola sede anatomica. 

Sviluppo del sito web BPCO.CARE, 

Questo indice è stato realizzato dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere, 

classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete sulla broncopneumopatia 

cronica ostruttiva (BPCO). Oltre a indicare le specifiche peculiarità in termini di contenuti 

offerti, per ciascun sito web è segnalato l’eventuale uso di strumenti web 2.0 come i podcast, i 

feed RSS, i blog, i webcats, i webinar. Una sezione del sito è dedicata poi alla segnalazione (e 

alla possibile attivazione) di servizi di podcasting tra quelli disponibili in rete nell’area della 

BPCO e della pneumologia. Lo sviluppo del sito web (disponibile all’indirizzo 

http://www.bpcocare.it) ha visto la collaborazione del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare 

dell’Istituto Mario Negri. 

198 


IRFMN 

Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE, 

NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE e DERMA.CARE 

Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere, 

classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di 

Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra 

cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it), 

l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la 

pneumologia (http://www.pneumocare.it), il trattamento del dolore (http://www.paincare.it) e la 

dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la collaborazione di alcuni dipartimenti 

dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Dipartimento di 

Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di ricerca esterni (Gruppo Italiano 

Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Un’indagine in Internet condotta dal 

Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di applicazioni web 2.0 esistenti in rete in 

ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare) su alcuni di questi indici (per esempio 

CARDIO.CARE) i principali servizi di podcasting a cui l’utente può registrarsi. 

Studi sulla tipologia di applicazioni web 2.0 in ambito medico 

Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e 

di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti 

dalla comunità medica. 

Internet come strumento di ricerca e formazione sul dolore cronico nel 

paziente con cancro 

Nato nell’ambito del progetto «Dolore nel paziente con cancro» - ideato per mettere a 

disposizione di medici, pazienti e famiglie informazioni corrette sulle terapie del dolore per 

malati di cancro e produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di 

farmaci analgesici - il progetto sviluppa l’area “informazione-educazione” e si articola in due 

attività principali: 

- creazione e messa on line di un meta sito che seleziona e cataloga siti che trattano di dolore e 

relativo periodico aggiornamento http://www.paincare.it; 

- adattamento dei metodi e degli strumenti della EBM alle risorse disponibili in internet sul tema 

del dolore cronico nel paziente con cancro, attraverso una griglia di valutazione definita ad hoc, 

e successiva revisione delle risorse su internet su alcuni temi chiave, per testare gli eventuali 

risultati ottenuti. E’ inoltre in corso la discussione dell’opportunità di mettere a punto un nuovo 

sito in lingua italiana sul dolore. Il progetto è svolto in collaborazione con il Laboratorio di 

Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità e con il Laboratorio di Ricerca 

Translazionale e di Outcome in Oncologia. 

Studi sulla qualità delle informazioni mediche in Internet 

Partendo dai siti web catalogati nell’indice PAIN.CARE, è in corso un’analisi sulla qualità e 

sull’affidabilità delle informazioni presenti in Internet dedicate alla gestione del dolore in 

pazienti oncologici, in collaborazione con il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei 

Cittadini in Sanità. Attraverso un apposito modulo di valutazione dei siti basato su criteri e 

principi applicati a livello internazionale, un gruppo di revisori è stato chiamato a valutare (in 

modo indipendente) la qualità delle informazioni, l’affidabilità dei siti, e le eventuali differenze 

esistenti tra i siti divulgativi e quelli professionali. Lo studio è tuttora in corso e i risultati 

saranno disponibili nel corso del 2008. 

199 


IRFMN 

Attività di formazione 

Nel corso del 2007 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito 

medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è 

avvenuta attraverso lo svolgimento di corsi, workshop e master universitari (sia interni 

all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza. 

Prevenzione e informazione a livello di salute pubblica 

E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica 

generale, in particolare in merito a dieta, fumo e alcool, onde diffondere informazione 

quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio, attraverso articoli 

scientifici e altre pubblicazioni divulgative. 

200 


IRFMN 

201 


IRFMN 

202 


IRFMN 

LABORATORIO POLITICHE 

REGOLATORIE DEL FARMACO 

PERSONALE 


Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir. 

203 


IRFMN 

CURRICULUM 

Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli 

Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard 

Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche “Mario Negri”. 

Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul 

sistema cardiovascolare, l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di 

efficacia e di utilizzazione dei farmaci. 

E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine 

Evaluation Agency (Emea) e membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il 

Ministero della Salute. 

Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie presso l’Istituto “Mario Negri” di Milano, e 

membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa). 

Selected publications 

• Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet thromboxane synthetase inhibitors 

with low doses of aspirin: Possible resolution of the "aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519 

• Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G. Pharmacological inhibition of 

thromboxane synthetase and platelet aggregation: Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 1460- 

1466 (1984). 

• Bertele' V, Mussoni L, Pintucci G, Del Rosso G, Romano G, de Gaetano G, Libretti A. The inhibitory effect of aspirin on 

fibrinolysis is reversed by iloprost, a prostacyclin analogue. Thromb Haemost 1989; 61: 286-288 

• The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori). Prostanoids for chronic critical leg 

ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin E 1 . Ann Int Med 1999; 130: 412-421 

• Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at 

cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95 

• Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 64-67 

• Garattini S, Bertele' V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269-271 

• Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better? BMJ 2003; 326:1199– 

201 

• Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Disappointing biotech. BMJ 2005; 331: 895-897 

• Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests. Lancet 2007; 370 : 

1875-1877 

204 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO 

Valutazione critica della metodologia clinica 

Ottimizzazione dell’uso dei farmaci e delle risorse in campo sanitario 

Valutazione critica dei sistemi per stabilire prezzi e rimborsabilità dei farmaci in Europa 

Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai 

fini della salute pubblica. 

Valutazione di dossier registrativi di farmaci sottoposti all’autorità regolatoria centrale europea 

(EMEA) o a quella italiana (AIFA) per l’autorizzazione al commercio e successive variazioni 

dei termini dell’autorizzazione originale. 

Cooperazione allo sviluppo e alla soluzione di problematiche regolatorie in Paesi in via di 

sviluppo. 


Valutazione critica di aspetti metodologici della ricerca clinica come l’adozione del disegno di 

equivalenza o di non-inferiorità, l’uso di endpoint surrogati, etc negli studi clinici controllati. 

Sviluppo di strategie europee per l’uso razionale dei farmaci 

Suggerimenti per politiche europee per l’attribuzione dei prezzi dei farmaci generici e dei 

farmaci di marca corrispondenti 

Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per 

adeguarle alle esigenze di salute pubblica. 

Valutazione critica della documentazione alla base delle autorizzazioni al commercio dei 

medicinali. 

Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della 

loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale. 

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 


Assessorato alla Sanità Regione Lombardia 

Italian Horizon Scanning Project 


205 


IRFMN 


European Medicine Agency (EMEA) 

Karolinska Institute, Farmacologia Clinica, Dipartimento di Laboratory Medicine, SE 

Università di Liverpool, Management School, Prescribing Research Group, UK 

Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica 

Farmaceutica) 

Association of South East Asian Nations (ASEAN) 

Ricerca & Pratica 

Dialogo sui Farmaci 



Commissione Tecnico Scientifica presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 

Sottocommissione Procedure Comunitarie presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 

Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Project 



Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests. Lancet 2007; 

370: 1875-1877 

Garattini S, Bertele' V. How can we regulate medicines better? BMJ 2007; 335: 803-805 

Barbui C, Cipriani A, Lintas C, Bertele' V, Garattini S. CNS drugs approved by the centralised European procedure: 

true innovation or dangerous stagnation? Psychopharmacology (Berl) 2007; 190: 265-268 

Bertele' V, Buonocore C, Michelacci F, Vitocolonna M, Garattini S. Efficacy and safety of immunosuppressive drugs 

approved in EU through the centralised procedure. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 707-712 

Bertele' V, Banzi R, Capasso F, Tafuri G, Trotta F, Apolone G, Garattini S. Haematological anticancer drugs in 

Europe: any added value at the time of approval? Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 713-719 

Bertele' V, Assisi A, Di Muzio V, Renzo D, Garattini S. New antirheumatic drugs: any real added value? A critical 

overview of regulatory criteria for their marketing approval. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 879-889 

Godman B, Haycox A, Bertele' V, Schwabe U. UK OFT pricing proposal - a necessity to fund new 

drugs or new indications. BMJ online 9 May 2007. Available in URL from: 

http://www.bmj.com/cgi/eletters/334/7600/936#165136 

206 


IRFMN 


Valutazione critica della metodologia clinica 

Sensibilizzazione nel’ambito della comunità scientifica e dell’opinione pubblica dei potenziali 

condizionamenti e dei fattori di confondimento nella ricerca clinica 

Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali 

Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per 

adeguarle alle esigenze di salute pubblica. 

Valutazione critica delle riforme in corso in ambito sanitario nei vari paesi 

europei, in particolare quelle rivolte al controllo della spesa farmaceutica 

Valutazione delle riforme atte ad aumentare la prescrizione dei farmaci generici, ad abbassare il 

costo di questi, dei corrispondenti prodotti di marchio e dei farmaci della classe corrispondente. 

Sviluppo di strategie europee per l’uso razionale dei farmaci 

Accrescere l’uso razionale dei farmaci adottando l’approccio noto come le “5E” ovvero: 

evaluation, economics, enforcement, education, and engineering 

Valutazione della documentazione alla base della domanda di ammissione 

al commercio di nuovi farmaci 

Supporto alla valutazione delle domande per l’ammissione al commercio di nuovi farmaci e per 

le successive variazioni alle condizioni dell’autorizzazione originale 

Attività per la Commissione Tecnico-scientifica dell'AIFA 

Attività di consulenza per le funzioni dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in campo 

regolatorio per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza, all'efficacia e al costo dei farmaci. 

Attività per la Sottocommissione per le Procedure Europee presso l'AIFA 

Valutazione dei dossier in appoggio alle richieste di autorizzazione al commercio attraverso 

procedure di mutuo riconoscimento con l'Italia come Reference o Concerned Member State. 

207 


IRFMN 

208 


IRFMN 

LABORATORIO PER LA SALUTE 

MATERNO INFANTILE 

PERSONALE 


Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir. 

209 


IRFMN 

CURRICULUM 

Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano. 

Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei 

vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e 

delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità; 

epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali. 

Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN, 

Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di 

Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; referente OMS per il 

Gruppo di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento); 1987-92 coordinatore 

dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio della OMS ed 

il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro Europeo degli 

Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul Farmaco e la 

Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 1997 docente 

ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello Stage annuale in 

Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo dell’Università 

degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 2003 docente 

titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; docente al corso 

annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e Eudipharm. 


• Impicciatore P, Pandolfini C, Casella N, Bonati M. Reliability of public-oriented health care resources on the World 

Wide Web the home management of fever in children. BMJ 1997;314: 1875-1881. 

• Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H, Rane A, Knoeppel C, Seyberth H, Pandolfini C, Raffaelli MP, 

Rocchi F, Bonati M, Jong G, de Hoog M, van den Anker J. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric 

wards in European countries. BMJ 2000;320: 79-82. 

• Cazzato T, Pandolfini C, Campi R, Bonati M, and the ACP Puglia-Basilicata Working Group. Drug prescribing in outpatient 

children in Southern Italy. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:611-616. 

• Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Incidence of adverse drug reactions in 

pediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol 2001;52: 77- 

83. 

• Clavenna A, Pandolfini C, Bonati M. Public disclosure of clinical trials in children. Curr Ther Res 2002;63:707-716. 

• Pandolfini C, Bonati M. A literature review on off-label drug use in children. Eur J Ped 2005;164: 552-558. 

• Bonati M, Clavenna A. The epidemiology of psychotropic drug use in children and adolescents. International Review of 

Psychiatry 2005;17: 181-188. 

• Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on 

Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375. 

210 


IRFMN 


La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza 

l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, 

bambini e genitori. 

Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile è 

quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un 

lavoro interdisciplinare e collettivo nell'ambito della Salute Pubblica. 

Quattro sono le aree di ricerca: 

- il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini; 

- la ricerca nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie; 

- lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei bambini; 

- il trasferimento dell’informazione alla comunità. 

Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del 

Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura e valutazione di progetti di cooperazione in 

ambito di Salute Pubblica e della ricerca epidemiologica. 

Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione 

di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali 

che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino. 

Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e 

quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge. 

Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, la cui attività principale è finalizzata all’uso 

razionale dei farmaci durante l’allattamento e in età pediatrica, è parte del Laboratorio. Nato 

negli anni ‘70 con lo scopo di promuovere l’attività dei prontuari terapeutici ospedalieri, si è 

sempre più caratterizzato per l'interesse verso i pazienti/utenti e tutti gli operatori sanitari. 


Agenzia Italiana del Farmaco, (AIFA) 

Associazione Culturale Pediatri, (ACP) 

Centro Antiveleni-Unità di Tossicologia Clinica-Ospedali Riuniti di Bergamo 

Centro per la Salute del Bambino, (CSB) 

Consorzio Interuniversitario, (CINECA) 

Federfarma Lombardia 

Istituto Superiore di Sanità (ISS) 

Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG) 

Il Pensiero Scientifico Editore 

Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione Policlinico di 

Milano, (UONPIA) 

Università degli Studi di Milano- Facoltà di Scienze Politiche 

Università degli Studi di Milano, Bicocca-Facoltà di Medicina-Clinica Pediatrica 

211 


IRFMN 


Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) 

Centro de Epidemiologia Comunitaria y Medicina Tropical (CECOMET), Ecuador 

Clinica Infantil Colsubsidio, Bogotà, Colombia 

European Network Drug Investigation Children (ENDIC) 

European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP) 

Fundacio Institut Catala de Farmacologia, Barcellona, Spagna 

Hôpital Robert Debré, Parigi, Francia 

Hospital Pediatrico Provincial Docente Dr. Eduardo Agramonte Pina, Camaguey, Cuba 

International Society of Drug Bulletins (ISDB) 

Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 

Unione Europea (UE) 

Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, Derby, UK 


Il Responsabile di Laboratorio, dott. Maurizio Bonati, è presente nei seguenti Comitati 

Editoriali: Dialogo sui Farmaci, Disturbi d’Attenzione e Iperattività, European Journal of 

Clinical Pharmacology, Paediatric & Perinatal Drug Therapy, Pediatria (Sao Paulo), Quaderni 

ACP, Quaderni di Farmacoeconomia, Ricerca & Pratica, Saludarte. 


American Journal of Epidemiology, Acta Paediatrica, BMC Pregnancy and Childbirth, British 

Medical Journal, Dialogo sui Farmaci, Epidemilogia & Prevenzione, European Journal of 

Clinical Pharmacology, Giornale Italiano di Farmacia Clinica, Journal of Antimicrobial 

Chemotherapy, Medico e Bambino, Paediatric and Perinatal Drug Therapy, Pediatric Drugs, 

Pediatric Health, Pediatrics, Prescrire, Quaderni ACP, The Italian Journal of Pediatrics, 

Vaccine. 


Comitato scientifico ADHD – ISS 

Commissione Nazionale per le Vaccinazioni – Ministero della Salute 

Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle vaccinazioni - Regione 

Lombardia 

Comitato Scientifico del Gruppo di Lavoro “Farmaci e Bambini” – AIFA 

Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico 

Regionale (P.T.R.) - Regione Autonoma Valle d'Aosta 

Gruppo di lavoro Network Italiano Promozione Acido Folico – ISS 

Gruppo di Lavoro Pediatrico – AIFA 

Gruppo di Lavoro "Promozione allattamento al seno" - Regione Lombardia 

Paediatric Expert Group (P.E.G.)- EMEA 

212 


IRFMN 


LABORATORIO 

Gennaio 

- NECESSITA’ TERAPEUTICHE INSODDISFATE IN PEDIATRIA. 48° Seminario 

SIAR “Attualità Regolatorie: il progetto AIFA per la farmaceutica; l’informazione scientifica 

nel Codice comunitario; esperienze e suggerimenti per le procedure AIFA: il sistema 

trasparenza; il Regolamento pediatrico. Società Italiana Attività Regolatorie (SIAR); Segrate 

(MI). 

- EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE PSICHIATRICHE DELL’ETA’ 

EVOLUTIVA E DEI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI. Congresso “Bambini e 

Farmaci”: tra incertezza scientifica e diritto alla salute”. Istituto Superiore di Sanità (ISS) e 

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN); Roma. 

Febbraio 

- LA FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Y EL USO DE LAS MEDICINAS EN EL NIÑO. 

2 do Taller International Salud Infanto Juvenil Camagüey 2007. Hospital Pediatrico Provincial 

Docente Dr. Eduardo Agramonte Pina; Camagüey, Cuba. 

- LETTURA CRITICA DELLA LETTERATURA SCIENTIFICA. BANCHE DATI 

BIBLIOGRAFICHE - PERCORSI DI RICERCA. I DATABASE DELLE AGENZIE 

INTERNAZIONALI: IL GIOCO DEGLI INDICATORI. Corso di perfezionamento in 

Medicina Tropicale e Salute Internazionale. Università degli Studi di Brescia; Brescia. 

Marzo 

- PERCORSO PER LA GESTIONE PSICOMOTORIA IN AREA CRITICA. Congresso 

“Linee guida tra EBM e pratica clinica. Il trattamento del disturbo bipolare e dell’agitazione 

psicomotoria nell’adulto e in età evolutiva”. Azienda Ospedaliera Ospedale Riguarda Ca’ 

Granda; Milano. 

- FARMACI GENERICI IN PEDIATRIA: RISPARMIARE CONVIENE? IV Congresso 

interregionale della società italiana di pediatria “OSTIA 24”. Società italiana di pediatria 

(SIP); Ostia (Roma). 

- LA SALUTE IN UN MONDO GLOBALE, TRA PROGRAMMI E DIRITTI NEGATI. 

Incontro “Pochi più ricchi, tanti sempre più poveri. E’ questo il mondo che vogliamo?”. 

Centro Socio Culturale COOP; Novate Milanese (MI). 

Aprile 

- PSICOFARMACI NEI BAMBINI. Corso “Orientarsi in salute & sanità per fare scelte 

consapevoli”. @Partecipasalute, IRFMN; Milano. 

- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA MENTALE. Seminario 

“Seminario di avvio della rete ADHD”. Istituto Superiore di Sanità (ISS); Roma. 

- TRATTAMENTI PSICOFARMACOLOGICI IN GRAVIDANZA. Corso “Patologie e 

terapie psicofarmacologiche in gravidanza”. Azienda Ospedaliera di Melegnano; Vizzolo 

Predibassi (MI). 

- TRATTAMENTI PSICOFARMACOLOGICI IN GRAVIDANZA. Corso “Patologie e 

terapie psicofarmacologiche in gravidanza”. Azienda Ospedaliera di Melegnano; Zizzolo 

Predibassi (MI). 

- LA FARMACIA COME SEDE DI RICERCA E FONTE DI INFORMAZIONE. 

Congresso “Tra commercio e salute. Le farmacie pubbliche, un servizio a tutela del cittadino”. 

Comune di Alessandria, ASPAL spa (Azienda Pluriservizi Alessandria) e Federazione delle 

Farmacie Comunali; Alessandria (AL). 

Maggio 

- BAMBINI E FARMACI. Corso. “Gli Argonauti VIII. In viaggio per Itaca” Associazione 

Culturale Pediatri (ACP); Messina. 

213 


IRFMN 

- EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE PSICHIATRICHE DELL’ETA’ 

EVOLUTIVA E DEI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI. . Corso “I percorsi 

diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini e adolescenti con disturbi psichici nella 

azienda ULSS 20 di Verona”. Azienda ULSS 20 di Verona; Marzana (VR). 

- USO DI FARMACI OFF-LABEL IN ETA’ PEDIATRICA. Conferenza. Ospedale dei 

Bambini “V. Buzzi” Istituti Clinici di Perfezionamento; Milano. 

- FARMACI E ALLATTAMENTO. Corso di aggiornamento PLS (Pediatri di Libera Scelta) 

Udine. 

- REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA. 

Master Farmacovigilanza. SEFAP, Milano. 

Giugno 

- CLINICAL TRIALS OF ANTIDEPRESSANTS IN CHILDREN, WHAT HAVE WE 

LEARNT? - WHAT IS THE EVIDENCE OF EFFICACY? - WHAT IS THE 

EVIDENCE OF TOXICITY? WHY TRANSPARENCY IS ESSENTIAL. Corso “5th 

International Workshop on Paediatric Clinical Trial”. The Medical School, Derby City 

General Hospital; Derby, UK. 

- PRESCRIZIONE FARMACOLOGICA IN PEDIATRIA DI FAMIGLIA E PERCORSI 

DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI. Corso di aggiornamento per Pediatri di Famiglia. 

Formazione pediatrica ASL Pavia; Strabella (PV). 

Luglio 

- L’IMPORTANZA DEI DATI EPIDEMIOLOGICI NEI PROCESSI DECISIONALI E 

DI RICERCA IN SANITA’. (Tavola Rotonda). Convegno “Vent’anni di storia 

dell’epidemiologia del farmaco”. Osservatorio ARNO, Consorzio Interuniversitario CINECA; 

Bologna . 

Settembre 

- IL MONITORAGGIO CRITICO DELLE PRESCRIZIONI FARMACOLOHICHE 

PER MIGLIORARE LA QUALITA’ E L’APPROPRIATEZZA DELLA TERAPIA. 63° 

Congresso Nazionale della Società Italiana di Pediatria “Difendiamo i diritti dell’infanzia e 

dell’adolescenza”. Società Italiana di Pediatria (SIP); Pisa. 

- DISUGUAGLIANZE NELLA SALUTE MATERNO-INFANTILE. Corso “Health and 

Health care services, as indicators of Human Rights”. Istituto Italiano per gli Studi Filosofici, 

Fondazione Lelio Basso-Sezione Internazionale; Napoli. 

- Tavola Rotonda: l’in-formazione presente e futura. “Vaccinare per obbligo o per scelta?”. 

Associazione Culturale Pediatri (ACP); Senato della Repubblica, Roma. 

Ottobre 

- PSICOFARMACI & BAMBINI. Seminario “Psicofarmaci e bambini”. Gruppo 

Parlamentare Forza Italia; Milano. 

- ADHD E SALUTE DEL BAMBINO IN ITALIA. Corso: “Lo sviluppo delle Linee Guida 

Europee per le Terapie Farmacologiche dell’ADHD: Implementazione nel Mondo Reale ed 

effetti sulla qualità della vita”. Università degli Studi di Cagliari Dipartimento di 

Neuroscienze, Clinica di Neuropsichiatria Infantile; Cagliari. 

- EPIDEMIOLOGIA. RICONOSCIMENTO DI UNA REAZIONE AVVERSA. 

REAZIONI AVVERSE PIU’ FREQUENTI IN ETA’ PEDIATRICA. Corso “la reazione 

avversa da farmaco: come riconoscerla. L’importanza della segnalazione spontanea”. Istituti 

Clinici di Perfezionamento (ICO) Ospedale dei bambini V. Buzzi, Milano. 

- ACCESSO AI FARMACI NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO. XXVIII Congresso 

Nazionale SIFO “Innovazione e Salute Pubblica. Efficacia a confronto con: Equità, 

Economia, Etica”. Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO); Rimini, (RN). 

- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DEI DISTURBI PSICHICI DELL’ETA’ 

EVOLUTIVA. 19° Congresso Nazionale ACP “Relazioni per crescere. Il bambino nel 

contesto relazionale: basi biologiche ed implicazioni cliniche e sociali”. Associazione 

Culturale Pediatri (ACP); Trani (BA). 

214 


IRFMN 

- FARMACI E ALLATTAMENTO. Corso di aggiornamento PLS (Pediatri di Libera Scelta) 

Udine. 

Novembre 

- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DELLA SALUTE MENTALE IN ETA’ 

EVOLUTIVA. Corso. UMANA_MENTE, Milano. 

- INFORMAZIONE E DISINFORMAZIONE NELL’ERA DELLA COMUNICAZIONE. 

Seminario “Dialoghi di Bioetica e biodiritto 2007. Sintonie e interferenze: le dimensioni della 

comunicazione in ambito sanitario”. Provincia autonoma di Trento, Ordine dei Medici 

Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Trento, Federazione Nazionale Colleghi 

Infermieri IPASVI, Ordine dei farmacisti della Provincia di Trento; Trento. 

Dicembre 

- METILFENIDATO E ATOMOXETINA. Congresso “Confronti in pediatria 2007. La 

Pediatria attraverso i farmaci. Quelli facili e quelli difficili”.IRCCS Burlo Garofano; Trieste. 

- IL REGISTRO NAZIONALE: UNO STRUMENTO DI SALUTE PUBBLICA. 

Convegno “Il Registro Nazionale dell’ADHD”. SINPIA, Milano. 


AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco 

Boehringer Ingelheim 

CINECA, Consorzio Interuniversitario 

Unione Europea 

Fondazione Monzino 

Il Pensiero Scientifico Editore 

Provincia di Milano 

Regione Lombardia - Assessorato alla Sanità 

Regione Valle d'Aosta - Assessorato alla Sanità, Salute e Politiche Sociali 



Arias G, Palau M, Perez M, Bonati M. Philanthropic prize to remember that Latin American Children’s health is a 

priority. Pan American Journal of Public Health (Revista Panamericana de Salud Publica) 2007;22:294. 

Campi R, Bonati M. Italian child health statistic review: births and deaths. Ital J Ped 2007;33:67-73. 

Campi R, Bonati M. Italian child health statistic review: morbidity and social habits. Ital J Ped 2007;33:144-149. 

Choonara I, Bonati M. European legislation to improve medicines for children. Paedat Perin Drug Ther 2007;8:2-3. 

Clavenna A, Bonati M. Antidepressant prescriptions in paediatric outpatients in Europe. Paediatr Perin Drug Ther 

2007;8:103-8. 

Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and Adolescents. 

Eur J Pediatr 2007;166:339-47. 

Marchetti F, Bua J, Ventura A, Notarangelo LDE, Di Maio S, Migliore G, Bonati M. The awareness among 

paediatricians of off-label prescribing in children: a survey in Italian Hospitals. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:81-85. 

Rossignoli A, Clavenna A, Bonati M. Antibiotic prescription and prevalence rate in the outpatient paediatric 

population: analysis of surveys published during 2000-2005. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:1099-106. 

215 


IRFMN 



Bianchi M, Clavenna A, Labate L, Bortolotti A, Fortino I, Locatelli GW, Giuliani G, Bonati M. Profilo prescrittivo 

dei farmaci antiasmatici nella popolazione pediatrica della ASL di Lecco. Medico e Bambino 2007;26:653-659 

Bonaccorsi A. All’origine delle disuguaglianze nella salute (traduzione). R&P 2007;23: 216-17. 

Bonati M. 2007: l’anno dei farmaci per i bambini? Quaderni ACP 2007;14:241. 

Bonati M. Dalla lettura ... Pillole di buona pratica prescrittiva. Lutilizzo dei famaci nell’infanzia: il programma del 

Ministero della Salute. Newsletter 2007;n.7:3. 

Bonati M. Disturbi mentali e farmaci: il caso dell’ADHD e degli psicostimolanti. Medico e Bambino 2007;XXVI:75- 

76. 

Bonati M. I disturbi mentali dell’età evolutiva: una distorsione tra richiesta e offerta di aiuto. Informazione sui 

farmaci 2007;3:57-59. 

Bonati M. I farmaci: una delle aree di intervento. R&P 2007;22:270. 

Bonati M. L’anestesia non fa la rete e neppure l’equità. Il Sole 24 Ore Sanità 2007;17-23 aprile:3. 

Bonati M. L’utilizzo dei farmaci nell’infanzia. Bollettino SIFO 53: 109; 2007. 

Bonati M. Quando è l’evidenza erariale a sopravanzare quella scientifica. R&P 2007;23:97-99. 

Bonati M. Una distorsione tra richiesta e offerta di aiuto. SocialNews 2007; http://www.socialnews.it/ 

ARTICOLIAPRILE2007/ Aprile2007Bonati_1.htm. 

Bonati M, Campi R. Le disuguaglianze tra Nazioni nella salute infantile. Quaderni acp 2007;14:15-18. 

Bonati M, Campi R. La promozione della salute nei Paesi del Sud del mondo. Quaderni acp 2007;14: 95-96. 

Bonati M, Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici (Istituito presso AIFA) Decongestionanti nasali: nei bambini i 

rischi superano i benefici. Medico e Bambino 2007;5: 309-315 . 

Briantea Paediatric Surveillance Unit. (Bonati M, Calati MG, Clavenna A). Il monitoraggio epidemiologico delle 

malattie: l’esperienza pilota di otto ospedali sentinella. Quaderni ACP 2007;14:242-244 . 

Campi R, Bonati M. Bambini poveri e disuguali in Italia. R&P 2007;119:232-233. 

Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute. Otite media acuta: meglio attendere prima dell’antibiotico. Quaderni 

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Centro di informazione sul Farmaco e la Salute. Decongestionanti nasali: attenzione, pericolo di morte. Quaderni acp 

2007;14: 86. 

Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L. Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia 

sull’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei in medicina generale. Quaderni di Farmacoeconomia 2007; 3:17- 

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Clavenna A. In viaggio tra le evidenze. R&P 2007;119:119. 

Clavenna A. Società Italiana di Medicina delle Migrazioni. R&P 2007;23:74. 

Clavenna A, Bonati M. Dieta, Integratori, antibiotici e autismo. Medico e Bambino 2007;26:422-21. 

Clavenna A, Bonati M, Campi R, Labate L, Nobili A, Pasina L,Tettamanti M, Monesi L, Marzona I, Roncaglioni C, 

Bortolotti A, Fortino I, Locatelli GW, Giuliani G. La prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani nella ASL di 

Lecco. R&P 2007;23:100-112. 

Clavenna A, Fortinguerra F. Antibiotici: usare con cautela. Quaderni acp 2007;14:125. 

Clavenna A, Fortinguerra F. Desmopressina nel trattamento dell’enuresi: evitare gli spray. Quaderni acp 

2007;14:226. 

Clavenna A, Fortinguerra F. Farmaci antiraffreddore ancora nella bufera. Quaderni ACP 2007;14:272. 

Clavenna A, partecipanti al corso “La risoluzione di scenari clinici con il supporto della EBM come strumento di 

formazione continua per il pediatra”. Esiste una terapia farmacologica per la sindrome delle apnee notturne? 

Quaderni acp 2007;14:73-74. 

Conti Nibali S, Bonati M, Font M, Toffol G. La prescrizione per DCI in Pediatria ambulatoriale Studio di fattibilità. 

Quaderni acp 2007;14:46-47. 

Conti Nibali S, Bonati M. DCI nella medicina generale: studio di fattibilità. Dialogo sui Farmaci 2007;2:78-80. 

De Rosa M, Rossi E, Bonati M, Clavenna A. L’85% sono antibiotici, antiasmatici e corticosteroidi. Il sole 24 ore 

Sanità 2007; 30gen-5feb:3. 

Grandori L, Bonati M, Gangemi M. 8 passi di prevenzione a tutela della salute dei bambini. Medico e Bambino 

2007;25:643-644. 

Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Miselli M, Baviera M, Scurti V, Cattaneo A, Zanfi D, Conti Nibali S, 

Zermiani G, Labate L, Bonati M. Le inserzioni pubblicitarie pubblicate sulle riviste del medico di famiglia. R&P 

2007;23:236-251. 

Labate L. Dimensione campionaria. R&P 2007;22:256-261. 

Maschi S, Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Levotiroxina in età pediatrica. Dialogo sui farmaci 2007;5:133- 

135. 

216 


IRFMN 

ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL 2007 

Cirillo B, Bonati M, Campi R, De Campora E, Siani P. Disuguguaglianze nella salute nell’infanzia e nell’adolescenza 

in Campagna. Phoebus Edizioni, Casalnuovo, Napoli 2007. [libro] 

Schiavetti B, Clavenna A, Fortinguerra F, Miglio D, Bonati M. Psicofarmaci in allattamento. Il Pensiero Scientifico 

Ed., Roma 2007. [libro] 

Bonati M, Campi R. Le disuguaglianze fra nazioni nella salute infantile. In: Oltre il DNA Scienza, società e 

cittadinanza. IBIS, Como; Pavia 2007:69-76. [capitolo di libro] 

Clavenna A, Bonati M. Farmacologia e tossicologia in gravidanza e allattamento. In: Ostetrica e Ginecologia. Zanoio, 

Masson spa, Milano, 2007;Cap.23:497-512. [capitolo di libro] 

Bonati M, Campi R e Gruppo di Lavoro per la Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza. I diritti 

dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia. 3° rapporto di aggiornamento sul monitoraggio della Convenzione sui diritti 

dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia 2006-2007. Gruppo di lavoro per la CRC c7o Save the Children, Roma, 

2007;7-118. [capitolo di libro] 

Bianchi M, Clavenna A, Labate L, Bonati M. Anti-asthmatic drug prescriptions in Italian children and adolescents.. 

Paediatr Perinat Drug Ther 8:72;2007. [abstract] 

Bonati M, Clavenna A. Il monitoraggio critico delle prescrizioni farmacologiche per migliorare la qualità e 

l’appropriatezza della terapia. In: Atti 63° Congresso Nazionale Società Italiana di Pediatria. Pisa, 26-29 Settembre 

2007. 59:542;2007. [abstract] 

Pandolfini C, Bonati M, Rossi V, Santoro E, Naylor C, Sammons H, Choonara I, Zarrabian S, Jacqz-Aigrain E, 

Castel JM, Danés I, Fuentes I, Arnau J. The DEC-net European register of paediatric drug therapy trials: its contents 

and their context. Paediatr Perinat Drug Ther 8:72; 2007. [abstract] 

Colombo C, Mosconi P, Bassi C, Bernardi F, Bosisio M, Copelli P, Crotti C, Erroi A, Magri M, Pandolfini C, Pistotti 

V, Santoro E, Zucchetti E. Evaluating cancer pain websites. MedNet 2007 - 12 th World Congress on the Internet in 

Medicine, 7-10 October 2007, Leipzig, Germany 306;2007. [abstract] 


Progetto ARNO-Pediatria 

Da oltre cinque anni un milione di bambini e adolescenti, e le rispettive famiglie, costituiscono 

la popolazione del Progetto ARNO-Pediatria (unico, per dimensioni e durata, a livello nazionale 

e internazionale), nato grazie alla collaborazione tra l’Istituto “Mario Negri” di Milano e il 

CINECA di Bologna. 

L’iniziativa rientra nel più ampio Progetto ARNO di monitoraggio delle prescrizioni 

farmaceutiche extraospedaliere, attivo presso il CINECA dal 1986 a cui partecipano alcune 

decine di ASL del territorio nazionale. 

Nel corso dell’anno 2006 a 561.237 bambini < 14 anni di età (61% del totale) sono stati 

prescritti 620 differenti farmaci (principi attivi), utilizzando 1.805.521 ricette, per un totale di 

2.697.979 confezioni. Mediamente ogni assistito ha ricevuto 3 prescrizioni e 5 confezioni di 

farmaci. 

La prevalenza della prescrizione ha il suo picco nei bambini di età 1-4 anni (76%), diminuendo 

poi progressivamente al crescere dell’età, fino a 43% nei bambini di 13 anni. La prevalenza 

delle prescrizioni è risultata, inoltre, maggiore nei maschi rispetto alle femmine (62% versus 

59%). 

Gli antibiotici (52%), gli antiasmatici (26%) e i corticosteroidi sistemici (8%) sono state le 

classi di farmaci più frequentemente prescritte e corrispondono all’84% delle prescrizioni. 

L’associazione amoxicillina+acido clavulanico è risultata il principio attivo più prescritto in 

assoluto (461.755 confezioni a 217.720 bambini), seguita dall’amoxicillina (256.892 confezioni 

a 129.788 bambini) e dal beclometasone (195.443 confezioni a 137.031 bambini). 

217 


IRFMN 

Il beclometasone è risultato il principio attivo più prescritto ai bambini con età < 1 anno (1/5 dei 

bambini di questa fascia di età ha ricevuto almeno una confezione di questo medicinale). Nei 

bambini ≥ 1 anno l’associazione amoxicillina + clavulanico è il farmaco più prescritto. Un 

totale di 15 farmaci è in grado di coprire i bisogni più frequenti, indipendentemente dall’età; 6 

di questi compaiono tra i 10 più prescritti in tutte le età. 

Il profilo qualitativo e quantitativo della prescrizione farmaceutica si discosta ampliamente dalle 

attitudini descritte in altri Paesi Europei, suggerendo la necessità di iniziative formative (di 

ricerca) e informative partecipate volte al miglioramento di un uso razionale dei farmaci per i 

bambini. 

Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e 

dell’Adolescenza” 

Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile è parte del Gruppo di Lavoro per la Convenzione 

sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza (CRC) in Italia. 

Costituitosi nel dicembre 2000 con l’obiettivo prioritario di preparare un rapporto sulla 

condizione dell’infanzia in Italia, supplementare (non alternativo), a quello presentato dal 

governo italiano e da sottoporre al Comitato ONU sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza. 

Documento presentato a Roma nel 2001 e sottoscritto da 42 associazioni e organizzazioni non 

governative. Il 31 gennaio 2003 a seguito di un incontro pubblico tenutosi a Ginevra tra il 

Comitato ONU e una numerosa delegazione governativa che ha portato alla creazione di un 

documento nel quale sono evidenziati i progressi compiuti nel nostro Paese per dare attuazione 

alla Convenzione, ma si esprimono anche preoccupazioni per l’inottemperanza ad alcuni 

principi, e si avanzano precise raccomandazioni su cui il Governo sarà chiamato a render conto 

nel prossimo rapporto al Comitato ONU, previsto per il 2008 (CRC/C/15/Add.198). 

In preparazione del rapporto al Comitato ONU è stato deciso di creare un aggiornamento 

annuale sull’attuazione dei diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia e delle relative 

Raccomandazioni del Comitato ONU, focalizzato su tematiche selezionate ritenute prioritarie. Il 

Rapporto di aggiornamento rappresenta la sintesi del monitoraggio compiuto dal Gruppo; non 

vuole essere una denuncia sulle carenze del nostro sistema, ma un confronto puntuale e 

costruttivo, uno stimolo all’implementazione dei diritti garantiti dalla Convenzione da parte 

delle istituzioni che nel nostro Paese sono responsabili delle politiche per l’infanzia e 

l’adolescenza. 

Il 3°Rapporto oltre che aggiornare il monitoraggio rispetto alle tematiche già trattate nel 

precedente, sviluppando ulteriori approfondimenti, arricchisce l’analisi con due nuovi capitoli: il 

secondo dedicato ai principi generali della CRC, iniziando con il monitoraggio del “principio di 

partecipazione” (art.12 CRC), e il terzo dedicato ad ambiente familiare e misure alternative. 

L’obiettivo del Gruppo di Lavoro infatti è quello di allargare il proprio ambito di osservazioni 

fino a coprire tutti gli otto raggruppamenti, in cui il Comitato ONU ha suddiviso gli articoli 

della CRC, nel prossimo rapporto supplementare alle Nazioni Unite. 

L’auspicio è quello di poter sollecitare e contribuire allo sviluppo di politiche, prassi e riforme 

legislative che portino a un reale miglioramento della condizione di tutti i minori presenti in 

Italia. 

Registro Nazionale ADHD 

L’autorizzazione all’immissione in commercio in Italia del Metilfenidato e dell’Atomoxetina 

dispensabili da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), ha reso necessario il monitoraggio 

dell’uso di questi farmaci nella popolazione pediatrica affetta dalla Sindrome da iperattività con 

deficit d’attenzione in trattamento farmacologico in associazione con terapie psicologiche. Per 

soddisfare questa necessità è stato istituito un Registro Nazionale coordinato dal Dipartimento 

del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità in collaborazione con l’Agenzia Italiana del 

Farmaco e la Conferenza permanente degli Assessori alla Sanità delle Regioni e delle Province 

autonome di Trento e Bolzano che è divenuto operativo il 18 giugno 2007. Il Laboratorio per la 

218 


IRFMN 

Salute Materno Infantile in quanto parte del Comitato Scientifico, ha partecipato alla stesura del 

protocollo che definisce la struttura e l'attività del Registro Nazionale ADHD e al suo 

monitoraggio. 

Obiettivi del registro: 

monitorare l’uso del metilfenidato e dell’atomoxetina; 

valutare la sicurezza e la compliance alla terapia farmacologia in associazione ad altri interventi 

terapeutici non farmacologici, a medio e lungo termine, in soggetti affetti da ADHD; 

definire nella popolazione in età scolare qual è la probabilità di sviluppare ADHD che necessita 

di un trattamento farmacologico; 

definire le modalità di gestione ottimale dell’ADHD mediante standardizzazione delle 

procedure diagnostiche e terapeutiche più appropriate; 

valutare nei bambini in età scolare affetti da ADHD qual è l’efficacia dei farmaci psicotropi e\o 

della terapia comportamentale nell’evoluzione dell’ADHD nella pratica reale; 

stimare nei soggetti in età scolare affetti da ADHD qual è il rischio a lungo termine di 

persistenza della sindrome, di ritardo scolare, di sviluppo di psicosi o altri disturbi psichiatrici. 

La prima valutazione degli outcomes sarà fatta dopo 24 mesi dall’attivazione del registro. 

http://www.farmaco-iss.org/ 


Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario 

Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che raggruppa le 

riviste indipendenti. 

Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle cure 

primarie raccolgono dati producono studi, alimentano confronti e suggeriscono riflessioni con il 

sincero intento di capire e di migliorarsi, lo sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici 

della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior 

parte del proprio tempo e dei propri sforzi. 

Un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di riflessione, valutazione e 

informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza dei dati, l'equilibrio tra 

benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di interesse con l'obiettivo reale 

di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di salute 

della popolazione. 

Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute (CIFS) 

Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, nato con lo scopo di promuovere l’attività dei 

prontuari terapeutici ospedalieri, si è sempre più caratterizzato per l'interesse verso i 

pazienti/utenti e gli operatori sanitari in ambito extra-ospedaliero. 

Il cuore dell’attività del Centro è rappresentato dal servizio quotidiano di consulenza telefonica, 

garantita anche ai non specialisti, per quanto concerne la terapia farmacologica e i bisogni di 

salute durante l’allattamento e l’età pediatrica; mentre l’attività di informazione sull’uso di 

farmaci in gravidanza, dal gennaio 2004, viene svolta dal Centro Antiveleni - Unità di 

Tossicologia Clinica - Ospedali Riuniti di Bergamo che con il Laboratorio contribuisce alle 

attività del Dipartimento di Farmacia Clinica e Farmacologia. 

Nel corso del 2007, hanno contattato il Centro di Informazione sul Farmaco 599 utenti che 

hanno posto 1001 quesiti: l’ 80% sono giunti dai diretti interessati (pazienti o familiari), il 13% 

da pediatri di base/ospedalieri, il 3% da medici generici o altri specialisti non pediatri, il 4% da 

altri operatori sanitari. 817 richieste d’informazione hanno riguardato l’assunzione di farmaci, 

184 l’uso di parafarmaceutici, informazioni generali ed esami diagnostici. 931 (93%) quesiti 

erano inerenti alla sicurezza d’impiego di farmaci durante l’allattamento, mentre 70 (7%) hanno 

interessato la somministrazione di farmaci a bambini. 

219 


IRFMN 

Sebbene le richieste siano pervenute da tutto il territorio nazionale, la maggioranza è giunta dal 

Nord (66%), in particolare dalle province di Milano (228) e Brescia (32). Il 21% delle richieste 

è pervenuto dal Centro e il 13% dal Sud. 

Master Universitario 

Un corso interuniversitario finalizzato alla creazione di specialisti in pianificazione e gestione di 

progetti di cooperazione allo sviluppo (www.eco-dip.unimi.it). Si è svolta presso l’Istituto 

Mario Negri di Milano, e organizzato dal Laboratorio, la sesta edizione dello Stage in 

Cooperazione e Salute Pubblica della durata di 10 giorni. Lo Stage ha costituito un 

approfondimento specifico sulle problematiche inerenti la Salute Pubblica nei Paesi del Sud del 

Mondo, in considerazione della primaria importanza che queste rappresentano per tutta la 

popolazione mondiale agli inizi del Millennio. Le lezioni teoriche indirizzate a varie tematiche, 

fra cui il trattamento delle emergenze, i primi soccorsi a bisogni estremi, il problema 

dell’accesso ai farmaci, le misure di salute e benessere, le analisi delle condizioni di vita e i 

programmi di intervento, oltre a principi di epidemiologia, sono state affiancate da laboratori 

sperimentali di prove pratiche. 

Commissione Tecnica per l’elaborazione del Prontuario Terapeutico 

Regionale 

La Regione Autonoma Valle d’Aosta ha stipulato una convenzione con l’Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri, affidando al Laboratorio per la Salute Materno Infantile, un 

incarico periodico di consulenza per l’espletamento delle seguenti attività: 

- revisione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico Regionale (PTR); 

- predisposizione di pareri sui protocolli di sperimentazione di prodotti farmaceutici e di altri 

rimedi terapeutici; 

- realizzazione di materiale di documentazione sui temi oggetto della collaborazione. 

Commissione Vaccini 

Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile fa parte della Commissione Nazionale per le 

Vaccinazioni e della Commissione Vaccini Regione Lombardia. 

La Commissione Nazionale delle Vaccinazioni, sottogruppo CNV è stata istituita con D.M. 20 

febbraio 2007. 

Il principale mandato di tale Commissione è l’aggiornamento del Piano Nazionale Vaccini, 

documento redatto considerando i seguenti obiettivi generali: 

mantenere elevate le coperture vaccinali per le malattie per le quali sono stati raggiunti gli 

obiettivi previsti dai Piani Sanitari Nazionali 1998-2000 e 2003-2005, nonchè dall’Ufficio 

Regionale Europeo dell’OMS; 

Promuovere appropriati interventi vaccinali di recupero per le malattie per le quali è già stata 

definita una strategia operativa di base, ma per le quali non sono ancora stati raggiunti livelli di 

copertura ottimali; 

Fornire indicazioni sui nuovi obiettivi perseguibili e sull’avvio di iniziative mirate di 

prevenzione vaccinale in seguito alla recente disponibilità di nuovi vaccini, come indicato dal 

PSN 2003-2005; 

Incrementare la sicurezza delle pratiche di immunizzazione; 

Incrementare gli interventi di ordine strutturale, organizzativo, formativo e comunicativo 

necessari per consentire l’evoluzione della politica vaccinale dall’ambito degli interventi 

impositivi a quello della partecipazione consapevole delle famiglie 

A livello Regionale la Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle 

vaccinazioni, chiamata così in virtù dei compiti assegnatale, ha i seguenti obiettivi: 

elaborazione di strategie vaccinali, sulla base dei profili epidemiologici; 

valutazione degli interventi in atto, in termini di efficacia protettiva e di effetti indesiderati; 

220 


IRFMN 

promozione di miglioramento qualitativo delle problematiche di gestione vaccinale, compresa 

l’anagrafe vaccinale. 

Tale Commissione ha elaborato il documento intitolato “Le vaccinazioni dell’età infantile e 

dell’adulto: revisione e riordino della profilassi vaccinale in Regione Lombardia”, approvato 

con DGR VIII/1587 del 22/12/05 con l’obiettivo di adeguare le politiche e strategie vaccinali, 

di carattere europeo e nazionale, alla realtà territoriale ed organizzativa della nostra Regione, 

fornendo le linee guida per migliorare la qualità dell’offerta vaccinale. 

Linee-guida dolore nel bambino 

La Direzione sanitaria del Presidio Ospedaliero degli Spedali Civili di Brescia con l’ufficio 

Formazione e il contributo tecnico del Laboratorio per la Salute Materno Infantile, ha attuato 3 

gruppi di lavoro (composti da medici e infermieri) che hanno stilato linee guida inerenti: 

- la valutazione e il trattamento del dolore in un Pronto Soccorso Pediatrico; 

- somministrazioni antalgiche durante le procedure di venipuntura, posizionamento di 

agocannula venosa e prelievo capillare in neonatologia; 

- applicazioni antalgiche topiche durante le procedure di venipuntura e posizionamento di 

agocannula venosa. 

Gruppo di Lavoro “FARMACI E BAMBINI” 

In data 4 aprile 2006 è stato costituito il Gruppo di Lavoro “Farmaci e Bambini” dell’Agenzia 

Italiana del Farmaco. Del Gruppo fanno parte oltre che il Laboratorio per la Salute Materno 

Infantile anche l’ACP (Associazione Culturale Pediatri) oltre alla SIP (Società Italiana di 

Pediatria), FIMP (Federazione Italiana Farmaci Pediatri), CSB (Centro per la Salute del 

Bambino) ed esperti del settore. 

La finalità del gruppo è di supportare le attività regolatorie, informative, di farmacovigilanza e 

di promozione alla ricerca clinica indipendente dell’Agenzia per quanto concerne l’uso dei 

farmaci nella popolazione pediatrica. 

Le attività di lavoro del Gruppo “Bambini e Farmaci ad oggi si sono sviluppate in tre grandi 

aree: 

1. Ricerca in ambito pediatrico: in questo contesto il ruolo del gruppo è quello di aiutare a 

definire le priorità e le esigenze della popolazione pediatrica nel campo della ricerca. 

Suggerire le tematiche da trasmettere alla Commissione Ricerca e Sviluppo (CRS) nella 

scelta dei nuovi bandi di ricerca indipendente da finanziare a livelli italiano e da trasferire, 

successivamente a livello europeo. 

2. Farmacovigilanza: aiutare ad analizzare i segnali che provengono dalla Rete di raccolta 

delle segnalazioni spontanee contribuendo a sviluppare un sistema di farmacovigilanza 

attivo più efficiente. 

Informazione/formazione: suggerire lo sviluppo di strumenti adeguati per operatori sanitari. 

In particolare, la valutazione dell’utilizzo off-label dei farmaci e delle segnalazioni delle 

reazioni avverse giunte all’attenzione della Rete Nazionale di Farmacovigilanza costituiscono 

due delle attività prioritarie del Gruppo di lavoro. Nel corso del 2007 sono state stilate e diffuse 

3 note informative importanti per la popolazione pediatrica: è stata introdotta una nuova 

controindicazione relativa all’uso di specialità medicinali decongestionanti nasali a base di 

simpaticomimetici per uso topico nei bambini al di sotto di 12 anni; sono state emanate nuove 

informazioni di sicurezza relative all'utilizzo di cefaclor e all’aggiornamento del Riassunto delle 

Caratteristiche del Prodotto; sono state emesse nuove importanti informazioni relative all'uso 

della specialità medicinale desmopressina nella formulazione spray nasale. Il lavoro di 

valutazione dei decongestionanti nasali è stato oggetto di un articolo formale pubblicato su 

alcune riviste nazionali. Inoltre, è stata effettuata una valutazione sistematica delle segnalazioni 

riguardanti l’uso di antiemetici, in particolare la metoclopramide e il domperidone. 

Le note informative importanti sono consultabili sul sito 

http://www.agenziafarmaco.it 

221 


IRFMN 

Offertasociale 

Offertasociale che gestisce numerosi servizi sociali a tutela delle fasce deboli della popolazione 

per conto di 29 comuni consorziati del Vimercatese e del Trezzese, ha affidato al Laboratorio 

per la Salute Materno Infantile la realizzazione di un corso un corso finalizzato alla costruzione 

di indicatori di benessere per la popolazione minorile. E’ infatti necessario, per informare e 

valutare le politiche pubbliche, disporre di indicatori locali con cui misurare il benessere 

comunitario. Le condizioni di vita della popolazione sono sempre più correlate non solo al 

reddito pro-capite, ma ad un insieme di fattori multidimensionali tra i quali la speranza di vita 

alla nascita, il tasso di alfabetizzazione e di scolarizzazione, la dispersione scolastica, ecc. La 

necessità è di imparare a leggere il grado di coesione/disagio sociale anche attraverso l’analisi 

dei dati relativi ai minori in difficoltà, a quelli ospedalizzati, a quelli affidati alle comunità, ecc. 

Tutto ciò presuppone che i territori, e gli operatori che lì lavorano, acquisiscano strumenti e 

metodi specifici che facciano a loro volta riferimento ad una rinnovata dimensione culturale dei 

concetti di “benessere”, “qualità della vita”, “equità di accesso ai servizi” e via dicendo. Il corso 

ha fornito gli strumenti per poter costruire un indice di sviluppo in chiave territoriale, pensando 

a quali indicatori potrebbero essere utilizzati per rappresentare le tre dimensioni dello sviluppo 

umano (reddito, istruzione e salute) per i 29 comuni dell’area “l’indice di sviluppo-benessere in 

chiave territoriale”; Indice di Sviluppo Umano dei 29 comuni a partire dai dati ricevuti e dagli 

indicatori proposti. 

Nel corso del 2007 è stato prodotto un rapporto su alcuni Determinanti dello Sviluppo Umano 

dei minori residenti nei 29 comuni consorziati. 

Nascere in Casa 

L’associazione Nazionale Culturale Ostetriche Parto a Domicilio ha come obiettivi il diffondere 

la nascita a domicilio, garantendone la qualità e la sicurezza, verificando e confrontando le 

esperienze nazionali e internazionali dell'assistenza fuori dall'ospedale, definendo dei criteri 

professionali di selezione e assistenza, sulla base delle evidenze scientifiche, delle 

raccomandazioni dell'OMS e dei desideri delle donne. Il Laboratorio per la Salute Materno 

Infantile collabora con l’associazione fornendo un’analisi dei dati raccolti dalle ostetriche al fine 

di migliorare la qualità della cura che si desidera offrire alla donna e al bambino grazie 

all’esperienza ma anche al continuo studio, aggiornamento e confronto reciproco. Miglioramenti 

che aiutano a tutelare la nascita extraospedaliera e garantire la salvaguardia della specificità 

professionale delle ostetriche stesse. 

La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate 

Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche 

trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e per 

il "Sud del Mondo" anche in collaborazione con l'Organizzazione Mondiale della Sanità. 

Continua il supporto tecnico e organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in 

Paesi a risorse limitate da parte di gruppi locali e organizzazioni non governative internazionali, 

in particolare in Colombia, Ecuador, Brasile, Bolivia, Cuba, Vietnam e nei Balcani. 

Bolivia 

Diminuzione dell’alta mortalità materna nel Municipio di Tinguipaya, 

Dipartimento di Potosì 

Il 20 aprile 2007 presso l’Istituto Mario Negri il Laboratorio ha organizzato una giornata 

incontro intitolata: “Nascere oggi a Potosì: dalla Bolivia alla Lombardia un percorso di 

collaborazione bidirezionale”. 

Nel corso dell’iniziativa sono stati presentati i risultati del progetto sostenuto da Coopi e 

Regione Lombardia per il miglioramento dello stato di salute delle donne durante la gravidanza 

222 


IRFMN 

e delle giovani madri favorendo l'accesso ai centri di salute attraverso azioni che contribuiscano 

a creare un'integrazione tra il sistema medico ufficiale e il sistema medico tradizionale e 

comunitario. 

Cuba 

2do taller international de salud infanto-juvenil - Camagüey 2007 

Il Laboratorio ha sostenuto attivamente la realizzazione del secondo workshop internazionale 

sulla salute del bambino a Cuba, svoltosi a Camagüey, finalizzato all’implementazione 

dell’assistenza pediatrica ospedaliera, alla sua valutazione e informazione. 

Dai temi trattati è emerso che la figura del Medico di Famiglia a Cuba negli ultimi 20 anni ha 

acquistato sempre più importanza. Ogni medico assiste circa 125 famiglie, inoltre il sistema 

sanitario è supportato da una serie di policlinici che si occupano prevalentemente delle urgenze. 

Una trasformazione è in atto anche per quanto riguarda gli Ospedali Pediatrici caratterizzata da 

notevoli e continui miglioramenti. 

Gli studenti in medicina dedicano 15 settimane di studio alla pediatria e altre 6 settimane nel 

corso dell’ultimo anno accademico. A Camagüey ci sono circa 150 studenti che frequentano 

corsi di medicina di cui 80 provenienti dall’America Latina, accuratamente selezionati tra le 

aree più povere dei paesi di provenienza. Lo scopo è formare personale competente a migliorare 

la salute della popolazione dei paesi con scarse risorse. Oggi ci sono 80.000 dottori cubani dei 

quali 20.000 lavorano all’estero, solo in Venezuela 10.000. 

Ecuador 

Il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile in qualità di supervisore scientifico 

epidemiologico con il ruolo di Organizzazione partner, partecipa dal 2005 al progetto 

denominato “Progetto di riduzione della mortalità materna e perinatale nel Canton 

S. Lorenzo-Regione di Esmeraldas-Ecuador”, pluriennale presentato dalla Regione 

Veneto nell’ambito dell’attuazione degli interventi di cooperazione decentrata allo sviluppo e 

solidarietà internazionale, Ente capofila e coordinatore del progetto la ULSS 22 di Bussolengo 

(VR). 

Tale progetto è parte della collaborazione del Laboratorio con il Cecomet (Centro de 

Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) con l’attività nel distretto sanitario di Borbòn, 

localizzato al nord della provincia di Esmeraldas, zona rurale dell’Ecuador per: 

1. “Migliorare la copertura vaccinale lungo i fiumi Rio Santiago e Rio Cayapas” lo scopo del 

progetto è migliorare la copertura delle vaccinazioni nei minori di 5 anni, negli scolari, nelle 

donne in età fertile e nelle donne gravide per evitare la morbi-mortalità immunoprevenibile; 

ottimizzare la vigilanza comunitaria delle malattie immunoprevenibili per poter fare il 

monitoraggio dello stato di avanzamento del programma; migliorare le conoscenze delle 

famiglie sulle vaccinazioni e la loro importanza. 

2. “Ridurre la mortalità infantile mediante supplementazione di vitamine ed elementi 

nutrizionali”. L’integrazione di vitamina A riduce il rischio di mortalità infantile. La 

carenza di tale vitamina rende i bambini particolarmente vulnerabili alle infezioni e ne 

peggiora il decorso ed è inoltre la causa principale di cecità tra i bambini. Secondo 

l’UNICEF solo il 25% dei bambini minori di 5 anni riceve un supporto di vitamina A che è 

essenziale per lo sviluppo e il controllo della malaria. Lo studio inoltre si è occupato e si 

occupa di fornire la supplementazione anche di zinco (la cui carenza nei bambini malnutriti 

concorre a determinare deficit nello sviluppo fisico e ad aumentare la predisposizione alle 

infezioni, mentre la carenza nelle donne in gravidanza concorre ad aumentare il rischio di 

mortalità); di ferro (la cui carenza è causa di grave anemia sia per le donne in gravidanza 

che per i bambini); iodio e vitamina D. 

Colombia 

Il Premio Colsubsidio de Investigatión en Pediatria, è nato in Colombia nel 1992, con 

l’obiettivo di promuovere e sviluppare ricerche nell’area della salute infantile. Di esplicito 

orientamento sociale e comunitario, il Premio è rivolto agli operatori dei paesi del centro e sud 

223 


IRFMN 

America con la finalità di creare una rete di scambio di conoscenze, analisi, studio ed equità per 

la salute dei bambini. Una rete che congiunge il concetto etico di solidarietà e la responsabilità 

sociale e professionale. Il Premio è indetto dal Colsubsidio (Caja Colombiana de Subsidio 

Familiar) una cassa sociale privata che conta oltre 850.000 soci senza fini di lucro, che dal 1957 

svolge la propria attività sociale, sanitaria ed economica con professionalità ed alta qualità in 

diversi settori della società colombiana. Per l’edizione del 2006 sono stati invitati 87 lavori 

provenienti da diverse nazioni, per oltre 200 autori che una giuria internazionale (Maurizio 

Bonati, Italia; Celia Beatriz Gianotti, Brasile; Raúl Mercer, Argentina; Sergio Riestra, Messico; 

Gloria Arias e Mauricio Palau, Colombia) ha valutato e premiato. 

Gli abstract e i testi integrali dei lavori premiati sono pubblicati sulla rivista Saludarte 

224 


IRFMN 

CENTRO DI INGEGNERIA 

INFORMATICA 

PERSONALE 

Capo Centro 

CLIVIO Luca 

225 


IRFMN 

CURRICULUM 

Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica con indirizzo Informatico presso il 

Politecnico di Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1996. 

Le principali aree di interesse sono: 

1. Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica. 

2. Ricerca e sviluppo di metodologie per l’accessibilità all’elaboratore per disabili 

motori gravi ( con particolare enfasi al problema della comunicazione). 

3. Bioinformatica 


e) Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E, “The contribution of information technology: 

Toward a better clinical data management.” Drug Dev Res 2006; 67: 245-250. 

f) Clivio L, Mangano S, “Progetto MAIA”, Ricerca & Pratica 2005; n.124: 151-156. 

g) Clivio L, “Progetto MAIA: Affective Computing. Esprimere emozioni per comunicare con 

un computer.”, Ricerca & Pratica 2005; n.126: 241-243. 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITÀ DEL CENTRO 

Il 2007 è stato per il Centro di Ingegneria Informatica il primo anno di vita e nel 

contempo l'anno più intenso dal punto di vista dei lavori sull'infrastruttura informatica 

dell'Istituto, che in vista del cambio di sede è stata in gran parte riprogettata. 

Relativamente al software dedicato agli studi clinici è stato il primo anno in cui un 

importante numero di studi AIFA è stato implementato dal punto di vista delle schede di 

raccolta dati con software sviluppato internamente, mentre per l'area relativa 

all'automazione aziendale sono stati completati alcuni tra i più importanti software per 

la gestione amministrativa interna. Anche per il settore della comunicazione 

multimediale è stato un anno importante: il nuovo Istituto ha portato alla necessità di 

pubblicazioni elettroniche (DVD multimediali, nuovo sito internet istituzionale ed altro) 

per presentare la nuova realtà. 


SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo) 

IEO (Istituto Europeo di Oncologia) 


Rowett Research Institute, Aberdeen, Scotland, UK 

PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE NELL'ANNO 2007 

Clivio L, Mangano S., “Progetto MAIA: il computer al servizio della disabilità”, 

Partecipa Salute 2007. 

226 


IRFMN 

PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL'ANNO 2007 

Fossati R, Apolone G, Negri Emanuele, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, 

Clivio L, Garattini S, General Practice Tobacco Cessation Investigators Group, “A 

double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation 

in primary care”, Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1791-1797 

Mosca M, Polentarutti N, Mangano G, Apicella C, Doni A, Mancini F, De Bortoli M, Coletta I, 

Polenzani L, Santoni G, Sironi M, Vecchi A, Mantovani A, “Regulation of the microsomal 

prostaglandin E synthase-1 in polarized mononuclear phagocytes and its constitutive 

expression in neutrophils”, J Leukoc Biol 2007 ; 82 : 320-326 

ATTIVITÀ DI RICERCA 

Implementazione di schede di raccolta dati per Studi Clinici (E-CRF) 

− Lab. Malattie Neurologiche (Dip. Neuroscienze): 

• Estensione Registro Europeo SLA 

• Trial L-ACETYLCARNITINE 

• Trial ANTIEPILETTICI 

• Trial EPILESSIA E STROKE 

• Trial EPO VS MP IN SPINAL SHOCK 

• Trial VALPROATO 

• Trial Immunoglobuline 

− Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia) 

• Trial FOLFOX 

• Trial MAPS 

• Trial STARPAN 

• Trial HEAD & NECK 

• Trial TOP 

• Trial TAILOR 

− Dip. Epidemiologia 

• Trial CADASIL 

− Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano (Dip. 

Neuroscienze) 

• Trial GISAS 

• Registro dei Pazienti per lo studio delle Polipatologie e Politerapie – rete SIMI 

− Centro Cochrane Italiano 

• Trial ICEKUBE 

− SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo) 

• DOMUS: Registro Italiano dei Pazienti nutriti per via artificiale 

− IEO (Istituto Europeo di Oncologia) 

• Trial Thaldodex 

• Implementazione presso IEO di una piattaforma software per gestire 

autonomamente studi clinici no-profit 

227 


IRFMN 

Applicativi web based legati a progetti 

− Realizzazione di un software per permettere l'amministrazione utenti per tutti i trial 

clinici 

− Realizzazione del software di analisi delle interazioni tra farmaci e di integrazione 

tra il database delle interazioni e il prontuario dei farmaci (in collaborazione con il 

Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano) 

− Implementazione Questionario PAINCARE-LUVI sulla valutazione delle fonti di 

informazione scientifica su internet (in collaborazione con il Lab. di ricerca sul 

coinvolgimento dei cittadini in sanità e con la fondazione LUVI) 

− Implementazione Questionario “NO-GRAZIE” sulla pubblicità e promozione dei 

farmaci (in collaborazione con il Lab. di salute Materno-Infantile) 

− Modulo di registrazione al workshop SCARLET (in collaborazione con il Lab. di 

Chimica e Tossicologia dell'ambiente) 

− Bacheca elettronica Negri Community 

Altri progetti 

Applicativi web based per l'automazione aziendale 

• Nuova gestione prenotazione aule Istituto 

• Nuovo calendario eventi Istituto 

• Nuovo database Personale Istituto 

• Nuovo database Pubblicazioni Istituto 

• Nuovo database Donatori Istituto 

• Gestione centralizzata medici e progetti coinvolti nell'erogazione dei crediti ECM 

• Gestione centralizzata progetti di ricerca per l'Unità di Animal Care 

Comunicazione multimediale 

− Realizzazione infrastruttura per la gestione delle videoconferenze tra le diverse sedi 

dell'Istituto e per la teleassistenza tra le sedi. 

− Realizzazione di un DVD sul morbo di Parkinson (in collaborazione con il Lab. di 

Neuropsichiatria geriatrica e ufficio fotografico). 

− Montaggio video e realizzazione DVD per presentare il nuovo Istituto (in 

collaborazione con l'ufficio fotografico). 

Siti internet realizzati 

− Nuovo sito Istituto 

− Sito Progetto “GISAS” 

− Sito Fondazione Mattioli 

− Sito Gruppo MANGO 

− Nuovo sito Progetto “Rischio & Prevenzione” 

228 


IRFMN 


− Corso interno sul linguaggio SQL standard per l'interrogazione di database 

finalizzato all'analisi dei dati relativi a tutte le prescrizioni e ricoveri relativi alla 

Regione Lombardia. 

− Corso interno su E-CRF finalizzato alla preparazione di schede di raccolta dati per 

studi clinici. 

229 


IRFMN 

230 


IRFMN 

CENTRO COCHRANE ITALIANO 

PERSONALE 

Direttore del Centro 

Alessandro LIBERATI, Dr. Med. Chir. 

231 


IRFMN 

CURRICULUM 

Alessandro Liberati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università degli Studi di 

Milano e si è specializzato nel 1981 in Igiene e Medicina Preventiva presso la Scuola di Specializzazione 

di Igiene dell’Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: responsabile di numerosi corsi di formazione, universitari e non, sulla metodologia 

della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche/metanalisi. Direttore del Master di II livello “Evidence 

based medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia. 

Aree di interesse scientifico: metodologia della ricerca clinica con particolare riferimento alle 

sperimentazioni controllate; metodi epidemiologici per la sintesi delle informazioni scientifiche (revisioni 

sistematiche e metanalisi); metodi per la produzione e valutazione di impatto delle linee guida cliniche; 

valutazione delle implicazioni etiche della ricerca clinica. 

Ruoli attuali e passati in istituto: 1980-1986 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica; 

1987-1989 Capo dell’Unità di Epidemiologia Clinica e valutazione degli interventi sanitari; 1990-1998 

Capo del Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 1994 Direttore del Centro Cochrane Italiano; dal 

1998 Professore Associato di Statistica Medica ed Epidemiologia, Università di Modena e Reggio Emilia; 

dal 1997 Presidente AREAS-CCI; dal 2005 Presidente del Comitato Etico AUSL Bologna; dal 2004 

Membro della Commissione Nazionale Ricerca Sanitaria; dal 2005 Membro della Commissione Ricerca e 

Sviluppo dell’AIFA. 


• Liberati A, Moja LP, Moschetti I.The future of clinical research: why do we need an ecological approach? Recenti Prog 

Med. 2006; 97:604-10. 

• Vigna-Taglianti F, Vineis P, Liberati A, Faggiano F. Quality of systematic reviews used in guidelines for oncology 

practice. Ann Oncol. 2006 ;17:691-701. 

• Clinical Evidence edizione italiana, IV edizione. 2006 Zadig, Milano. 

• Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Understanding systematic reviews: the meta-analysis graph 

(also called ‘forest plot’). Intern Emerg Med 2007;2:140-142 

• Moja L., Virgili G., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R., Conti A.A. Scale to climb borderline personalities: when 

science goes nowhere. Intern Emerg Med 2007;2:315-317 

• Moja L., Minozzi S., Liberati A., Gusinu R., Gensini G.F. The drama of cancer pain: when the research abandons 

patients and reason. Intern Emerg Med 2007;2:226-228 

• Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Systematic reviews highlight the complex balance between 

good and harm from screening studies. Intern Emerg Med 2007;2(1):57-9 

• Moja L., Moschetti I., Liberati A., Manfrini R., Deligant C., Satolli R., Addis A., Martini N., Dri P. Using Clinical 

Evidence in a national continuing medical education program in Italy. PLoS Medicine 2007 4 (5) 

e113.doi:10.1371/Journal 

• Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients' 

associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expect 2007 Jun;10(2):194-204 

• Clinical Evidence edizione italiana, V edizione. 2007 Zadig, Milano. 

232 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO 

Il Centro Cochrane Italiano (CCI) è attivo dal 1994 ed è affiliato alla Cochrane Collaboration 

(CC), un'organizzazione no-profit che ha lo scopo di produrre, mantenere aggiornati e 

diffondere i risultati di sintesi (revisioni sistematiche) degli effetti degli interventi sanitari. Il 

principale prodotto della Cochrane Collaboration è la Cochrane Library, una pubblicazione 

trimestrale che contiene le revisioni sistematiche prodotte dai gruppi collaborativi della CC e 

altri database relativi a revisioni sistematiche pubblicate su riviste internazionali e prodotte da 

gruppi non Cochrane e la sintesi dei migliori rapporti di Technology Assessment. 

Gli obiettivi del CCI sono centrati sul supporto alle diverse attività della Cochrane 

Collaboration in Italia, con particolare riferimento a: 

a) far crescere la conoscenza delle attività della CC in Italia; 

b) fornire supporto metodologico e pratico a tutti gli individui e gruppi che vogliono collaborare 

alle attività della CC; 

c) collaborazione con l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la messa a punto dei 

programmi di formazione continua degli operatori sanitari; 

d) contribuire all'adozione e disseminazione della pratica della Evidence-based Medicine 

(EBM) ed Evidence based Health Care (EBHC) in Italia, sia a livello accademico sia nella 

pratica dei servizi sanitari; 

e) collaborare con le strutture del Servizio Sanitario Nazionale al miglioramento della qualità e 

rilevanza della ricerca clinica ed epidemiologica. 


Mantenimento e sviluppo di una rete nazionale di ricercatori e operatori sanitari che producono 

revisioni sistematiche di letteratura per la Cochrane Collaboration. 


Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma 

Istituto Superiore di Sanità, Roma 

Ministero della Salute, Roma 

Centro Valutazione Efficacia Assistenza Sanitaria (CeVEAS), Modena 

Dipartimento di Epidemiologia della ASL Roma E 

Istituto Neurologico "Carlo Besta", Milano 

Agenzia Sanitaria Regionale, Regione Emilia Romagna, Bologna 

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia 

Università degli Studi di Milano 

Azienda Sanitaria Locale 20, Alessandria 

233 


IRFMN 


The Cochrane Collaboration, Oxford, UK 

Centre for Reviews and Dissemination, University of York, York, UK 

British Medical Journal Publishing Group, London, UK 

Centre for Statistics in Medicine, Oxford, UK 

Thomas Chalmers Centre for Systematic Reviews, Ottawa, Canada 

The Campbell Collaboration , Philadelphia, USA 


Clinical Evidence (Alessandro Liberati) 

Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati) 

Journal of Clinical Epidemiology (Alessandro Liberati) 

Journal of Health Services Research (Alessandro Liberati) 


Annals of Internal Medicine (Alessandro Liberati) 

British Medical Journal (Alessandro Liberati) 

JAMA (Alessandro Liberati) 

Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati) 

Canadian Medical Association Journal (Alessandro Liberati) 


V Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Marzo 

2007 - Aprile 2008, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia 

1-day Cochrane Workshop in Evidence Based Medicine, Milano 

Focus in: Cardiologia 28 settembre 2007, Oculistica 5 ottobre 2007 

Gastroenterologia 12 ottobre 2007, Medicina Generale 23 e 26 novembre 2007 

Workshop :29 Novembre 2007, Milano: 

- Identifying and publishing uncertainties about the effects of treatments in DUETs - the 

Database of Uncertainties about the Effects of Treatments 

- Transparency in the publication and reporting of research. The Equator project and the 

importance of reporting guidelines 

- Whats' behind the scene of medical journals? 

- Transparency in the production of guidelines and recommendation: the WHO experience. 

XII Riunione annuale Network Cochrane Italiano " La trasparenza nella produzione e 

disseminazione delle informazioni scientifiche" 29-30 Novembre 2007, Milano 

234 


IRFMN 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO 

V Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Marzo 

2007 - Aprile 2008, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia 

“Prove di efficacia e pratica terapeutica: EBM e Cochrane Collaboration”, Master per 

Coordinatori di Unità Operativa e/o di Dipartimento per le professioni infermieristiche e 

ostetriche, Università degli Studi di Milano, anno 2006-2007. 15-22-23 Ottobre 2007. 

Symposium for Centre and Branch Directors, Amsterdam 9-11 Aprile 2007 

Workshop “Evidence-based Medicine e revisioni sistematiche”, Ischia 8-10 Aprile 2007 

Master Universitario di II livello MeS Management e Sanità-II edizione “Elementi di 

epidemiologia per l’analisi dei bisogni sanitari e valutazione sanitaria. Metodi quantitativi e 

elementi di statistica”, Pisa 22 Novembre 2007 

Meeting Centri Cochrane e Gruppi di Revisione Europei " Cochrane Continental European 

Entities" 13-14 Giugno 2007, Oslo, Norvegia 

XV Cochrane Colloquium, 23-27 Ottobre 2007, San Paolo, Brasile 


Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano 

AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco, Roma 



Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Understanding systematic reviews: the meta-analysis 

graph (also called ‘forest plot’). Intern Emerg Med 2007;2:140-142 

Moja L., Virgili G., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R., Conti A.A. Scale to climb borderline personalities: when 

science goes nowhere. Intern Emerg Med 2007;2:315-317 

Moja L., Minozzi S., Liberati A., Gusinu R., Gensini G.F. The drama of cancer pain: when the research abandons 

patients and reason. Intern Emerg Med 2007;2:226-228 

Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Systematic reviews highlight the complex balance 

between good and harm from screening studies. Intern Emerg Med 2007;2(1):57-9 

Moja L., Moschetti I., Liberati A., Manfrini R., Deligant C., Satolli R., Addis A., Martini N., Dri P. Using Clinical 

Evidence in a national continuing medical education program in Italy. PLoS Medicine 2007 4 (5) 

e113.doi:10.1371/Journal 

235 


IRFMN 

Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients' 

associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expect 2007 Jun;10(2):194-204 



Liberati A, Mosconi P, Colombo C. Che cosa vuol dire Informati bene PartecipaSalute 2007 

Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Ricerca & Pratica 

2007;137:192-203 

Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. Il corso di PartecipaSalute 2007 allo specchio: i commenti di chi ha 

organizzato. PartecipaSalute 2007 

Liberati A. Meno ricerca ma di migliore qualità. La dispensa di PartecipaSalute 2007;59-68 

Liberati A, Marsico G. Comitati etici: partecipare alla pari. La dispensa di PartecipaSalute 2007;91-100 


Attività di formazione e disseminazione 

Nell'anno 2007 il Centro Cochrane Italiano ha contribuito all'organizzazione della V Edizione 

del "Master in Evidence-based medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria" presso 

l'Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia . Ha organizzato una serie di workshop 

introduttivi all’EBM, gli Evidence for health care decision making, diretti a medici e 

specializzandi in medicina generale presso l’istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri. 

In collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo scientifico 

Zadig, il Centro ha contribuito alla realizzazione del progetto "ECCE" (Educazione Continua 

Clinical Evidence), che è stato attivato nel 2005 nell'ambito del programma nazionale di 

Educazione Continua in Medicina (ECM) e che ha coinvolto nel primo anno di attività oltre 

17.000 medici italiani. 

Sempre in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo 

scientifico Zadig nel 2006 il CCI ha completato la preparazione della quarta edizione italiana di 

"Clinical Evidence", il compendio delle migliori prove di efficacia prodotto dal BMJ Publishing 

Group, largamente basato sulle revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration. 

Dal 2007 il Centro Cochrane Italiano si occupa di tradurre e diffondere presso giornalisti 

scientifici, cittadini e pazienti le Press Release della Cochrane Collaboration in collaborazione 

con il Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità diretto da Paola Mosconi. 

Attività di ricerca 

Il CCI e i ricercatori ad esso afferenti hanno collaborato alla produzione di sette revisioni 

sistematiche e sette protocolli disponibili nella Cochrane Library 

http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/mrwhome/106568753/HOME?CRETRY=1&SRETRY=0 

Lo staff del CCI è anche attivamente coinvolto in progetti di approfondimento metodologico 

mirati a identificare strumenti validi e riproducibili per misurare la qualità delle revisioni 

sistematiche. 

236 


IRFMN 

Nel 2007 il CCI ha collaborato con il Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in 

Sanità diretto da Paola Mosconi e con l'agenzia di giornalismo scientifico Zadig alla 

realizzazione del progetto “Partecipasalute”, un programma di ricerca che coinvolge i pazienti e 

le loro associazioni. 

Gli obiettivi del progetto sono: 

- orientare pazienti, cittadini e loro associazioni a una partecipazione attiva nell'ambito 

dell'assistenza sanitaria e delle scelte in medicina; 

- orientare le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto di confronto costruttivo 

con pazienti e cittadini; 

- avviare una partnership trasparente tra il paziente e il cittadino e i servizi sanitari. 

Il progetto ha portato alla ideazione e realizzazione del sito web “Partecipasalute” 

(http://www.partecipasalute.it) un portale rivolto a pazienti, cittadini e loro associazioni per 

fornire gli strumenti critici che consentano una più attiva partecipazione e una più corretta 

informazione sui temi della salute e delle scelte in medicina. 

237 


IRFMN 

238 


IRFMN 

CENTRO CATULLO E DANIELA 

BORGOMAINERIO 

Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo 

della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio. 

Si tratta di un centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni dei 

laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello studio di 

nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di leucemia 

acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi studi per 

identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con l’acido transretinoico. 

Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili 

e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti. 

Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in 

collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche 

Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul 

farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile, che hanno entrambi sede a 

Milano. 

239 


IRFMN 

240 


IRFMN 

G.A. PFEIFFER MEMORIAL LIBRARY 

PERSONALE 

Capo Bibliotecaria 

Vanna Pistotti 

241 


IRFMN 

La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata 

fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research 

Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA. 

Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di 

materiale e di abbonamenti a periodici. 

PERSONALE 

Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al 

servizio fotocopie. 

LA COLLEZIONE 

La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 200 

abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of 

Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH). 

Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al 

Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a 

quello del GIDIF, RBM. 

BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE 

Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 2000 riviste elettroniche e a 

cinque tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, La Cochrane Library, Embase. 

PROGETTI 

La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana 

dei Documentalisti GIDIF, RBM. 

Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle 

Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative. 

Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e 

delle riviste elettroniche. 

242 


IRFMN 

Pistotti V, Colombo C 

Navigare sulla rete alla ricerca della buona informazione 

Partecipa Salute 2007 

Pistotti V, Santoro E 

Navigare sulla rete alla ricerca di informazioni di salute 

In ; La dispensa di Partecipasalute , 2007; 85-89 

Pistotti V 

PubMed: ma è davvero difficile usarlo al meglio? 

Ricerca & Pratica 2007 n.138 : 270-271 

PUBBLICAZIONI 2007 

CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI 

Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione 

Lombardia, cui partecipano sedici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre banche 

dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione. 

243 


IRFMN 

244 


IRFMN 

Laboratori Negri Bergamo 

RAPPORTI 


dipartimenti e laboratori 

245 


IRFMN 

246 


IRFMN 

DIPARTIMENTO 

DI MEDICINA MOLECOLARE 

PERSONALE 

Capo Dipartimento Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D. 

Unità di Terapia Genica 

Capo Unità Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph. D. 

Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto 

Capo Laboratorio Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Unità dell’Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare 

Capo Unità 

Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol. 

Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare 

Capo Laboratorio Marina NORIS, Dr. Chim. Farm.. Ph. D. 

Unità di Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto 

Capo Unità 

Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D 

Unità di Genetica delle Malattie Renali 

Capo Unità 

Jessica CAPRIOLI, Biol.Sci.D 

Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto 

Capo Unità 

Federica CASIRAGHI, Chemist 

Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali 

Capo Laboratorio Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph. D. 

Unità di Patologia e Immunopatologia 

Capo Unità 

Mauro ABBATE, Dr. Med. 

247 


IRFMN 

CURRICULA 

Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e 

ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001. 

Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri 

(IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post 

Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della 

Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow, 

Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre 

Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and 

Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston. 

Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con 

particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per 

rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto 

renale in modelli di insufficienza renale acuta; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; 

prevenzione del rigetto acuto del trapianto attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare; 

induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti 

genetici nelle malattie rare. 

Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo 

Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è 

Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori 

Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo 

Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. 1996-1998: Associate Editor, Journal of 

Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International. Da marzo 2007 collabora con 

l’Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici 

come causa di pre-eclampsia. È stata recentemente nominata “Senior Fellow in Obstetric Medicine” 

presso l’Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology. 


• G. Remuzzi, A. Benigni, A. Remuzzi. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic 

nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006;116:288-296. 

• Azzollini, M. Noris, S. Conti, M. Abbate, M. Giacca, G. Remuzzi. Adeno-Associated Virus-mediated CTLA4Ig gene 

transfer protects MHC-mismatched renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol 2006;17:1665-1672. 

• B. Imberti, M. Morigi, S. Tomasoni, C. Rota, D. Corna, L. Longaretti, D. Rottoli, F. Valsecchi, A. Benigni, J. Wang, M. 

Abbate, C. Zoja, G. Remuzzi. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell-mediated renal repair. J Am Soc Nephrol 

2007;18:2921-2928. 

• C. Zoja, F. Casiraghi, S. Conti, D. Corna, D. Rottoli, R.A. Cavinato, G. Remuzzi, A. Benigni. Cyclin-dependent kinase 

inhibition limits glomerulonephritis and extends lifespan of mice with systemic lupus. Arthritis & Rheum 2007;56:1629- 

37. 

• Benigni, C. Caroli, L. Longaretti, E. Gagliardini, C. Zoja, M. Galbusera, D. Moioli, P. Romagnani, A. Tincani, L. 

Andreoli, G. Remuzzi. Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in 

systemic lupus. Arthritis & Rheum 2007;56:1569-78. 

Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano, 

Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005. 

Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1987-1995 Borsista, IRFMN, 

Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, 

Boston. 

248 


IRFMN 

Aree di interesse: ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma 

epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Studio dei mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in 

vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio porcino esposto a siero umano come fonte di 

complemento e xenoanticorpi); tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali 

intracellulari, l’espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo 

prossimale e del glomerulo in vitro; terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della 

capacità delle cellule staminali adulte di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno 

renale acuto e cronico; terapia cellulare con cellule staminali embrionali murine per correggere il difetto 

genetico caratteristico della malattia di Fabry in un modello murino. 

Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula 

Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, IRFMN, 

Bergamo, Italy. 


• M. Morigi, B. Imberti, C. Zoja, D. Corna, S. Tomasoni, M. Abbate, D. Rottoli, S. Angioletti, A. Benigni, N. Perico, M. 

Alison, G. Remuzzi. Mesenchymal Stem Cells Are Renotropic, Helping to Repair the Kidney and Improve Function in 

Acute Renal Failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1794-1804. 

• A. Remuzzi, S. Mantero, M. Colombo, M. Morigi, E. Binda, D. Camozzi, B. Imberti. Vascular smooth muscle cells on 

hyaluronic acid: culture and mechanical characterization of an engineered vascular construct. Tissue Eng 2004;10:699- 

710. 

• M. Morigi, S. Buelli, S. Angioletti, C. Zanchi, L. Longaretti, C. Zoja, M. Galbusera, S. Gastoldi, P. Mundel, G. Remuzzi, 

A. Benigni. In response to protein load podocytes reorganize cytoskeleton and modulate endothelin-1 gene: implication 

for permselective dysfunction of chronic nephropathies. Am J Pathol 2005;166:1309-1320. 

• Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxin-induced 

endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol. 2006 Dec; 

169(6):1965-75. 

• Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate 

M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007 

Nov;18(11):2921-8. 

Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso 

l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di 

Maastricht, Olanda, nel 2005. 

Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università 

di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; 

nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale, 

Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo. 

Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome 

emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale 

e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia. 

Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di 

Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e 

Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo, 

Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina 

Molecolare, IRFMN, Bergamo. 


• Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, 

Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact 

of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006; 108(4):1267-79. 

• Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F, Cattaneo 

D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am Soc Nephrol. 

2007; 18 (3):1007-1018. 

• Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship TH, Remuzzi G; International Registry of Recurrent 

and Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic 

syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Jan;1(1):88-99 

• Noris M, Bucchioni s, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, Caprioli J, Brioschi S, Scheiflinger F, Remuzzi G 

and the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement factor H mutation in familial thrombotic 

thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1177-1183 

• Manuelian T, Hellwage J, Meri S, Caprioli J, Noris M, Heinen S, Jozsi M, Neumann HP, Remuzzi G, Zipfel PF. Mutations in 

factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in haemolytic uremic 

249 


IRFMN 

syndrome. J Clin Invest 2003; 111: 1181-1190. 

• Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G, on behalf of the International 

Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. Lancet 2003; 

362:1542-1547. 

Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979. 

Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001. 

Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il 

Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983 

titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular 

Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985 

Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle 

malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la 

progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella 

Sindrome Emolitico Uremica. 

Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994 

Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio 

Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. 


• C.Zoja, S. Angioletti, R. Donadelli, C. Zanchi, S. Tomasoni, E. Binda, B. Imberti, M. te Loo, L. Monnens, G.Remuzzi, 

M. Morigi. Shiga toxin-2 triggers endothelial leukocyte adhesion and transmigration via NF-kB dependent up-regulation 

of IL-8 and MCP-1. Kidney Int 2002;62:846-856. 

• C. Zoja, D. Corna, D. Camozzi, D. Cattaneo, D. Rottoli, C. Batani, C. Zanchi, M. Abbate, G. Remuzzi. How to fully 

protect the kidney in a severe model of progressive nephropathy: a multidrug approach. J Am Soc Nephrol 

2002;13:2898-2908. 

• A. Benigni, C. Zoja, D. Corna, C. Zatelli, S. Conti, M. Campana, E. Gagliardini, D. Rottoli, C. Zanchi, M. Abbate, 

S. Ledbetter, G. Remuzzi. Add-on anti-TGF-b antibody to ACE inhibitor arrests progressive diabetic nephropathy in the 

rat. J Am Soc Nephrol 2003;14:1816-1824. 

• R. Donadelli, C. Zanchi, M. Morigi, S. Buelli, C. Batani, S. Tomasoni, D. Corna, D. Rottoli, A. Benigni, M. Abbate, G. 

Remuzzi, C. Zoja. Protein overload induces fractalkine upregulation in proximal tubular cells through NF-kB and p38 

MAPK dependent pathways. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2436-2446. 

• C.Zoja, D. Corna, D. Rottoli, C. Zanchi, M. Abbate and G. Remuzzi. Imatinib ameliorates renal diseases and survival 

in murine lupus autoimmune diseases. Kidney International 2006; 70; 97-103. 

• C.Zoja, F.Casiraghi, S.Conti, D.Corna, D.Rottoli, R.A.Cavinato, G.Remuzzi, A.Benigni. Cyclin-Dependent kinase 

inhibition limits glomerulonephritis and extends lifespan of mice with systemic lupus. Arthritis & Rheumatism 2007; 

56; 1629-1637. 

Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia. 

Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN, 

Bergamo. 1992 - 1994: Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, 

USA. 1995-1966, Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: progressione delle nefropatie, ruolo di proteinuria, complemento e mediatori di danno 

nella progressione delle nefropatie; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-GBM; meccanismi di 

danno tubulare; fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa. 

Ruoli: nel 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di Patologia e 

Immunopatologia renale, IRFMN, Bergamo. 


• Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Tomasoni S, Remuzzi G: Proximal tubular cells promote fibrogenesis by TGFβ1-mediated 

induction of peritubular myofibroblasts. Kidney International 2002;61,2066-2077. 

• Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G: 

Transforming Growth Factor-β1 Is Up-Regulated by Podocytes in Response to Excess Intraglomerular Passage of 

Proteins: A Central Pathway in Progressive Glomerulosclerosis. Am J Pathol.2002;161,2179-93. 

• Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, Abbate M, Perna A, Filippi C, Remuzzi G: Rituximab for idiopathic 

membranous nephropathy: a one year prospective study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14,1851-1857. 

• Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M, 

Remuzzi G.: Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal 

failure. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1794-804. 

• Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, 

250 


IRFMN 

Remuzzi G.: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target 

for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85. 

• Abbate M, Zoja C, Remuzzi G.: How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006; 

11:2974-84. 

Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha 

conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996. 

Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN, 

Bergamo. 

Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule 

dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro 

e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da 

ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con 

particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO). 

Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del 

Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del 

Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto 

Crespi”, Ranica. 


• S. Aiello, P. Cassis, L. Cassis, S. Tomasoni, A. Benigni, A. Pezzotta, R.A. Cavinato, D. Cugini, N. Azzollini, M. 

Mister, L. Longaretti, A.W. Thomson, G. Remuzzi, M. Noris. DnIKK2-transfected dendritic cells induce a novel 

population of iNOS-expressing CD4 + CD25 - cells with tolerogenic properties. Transplantation 2007; 83:474-484. 

• S. Tomasoni, S. Aiello, L. Cassis, M. Noris, L. Longaretti, R.A. Cavinato, N. Azzollini, A. Pezzotta, G. Remuzzi, 

A. Benigni. Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of 

potent CD4 + T regulatory cells. Transplantation 2005;79:1056-1061. 

• L. Cassis, S. Aiello, M. Noris. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib Nephrol 2005; 146: 121-131. 

• M. Mister, M. Noris, J. Szymczuk, N. Azzollini, S. Aiello, A. Arduini, L. Trochimowicz, E. Gagliardini, M. 

Abbate, N. Perico, G. Remuzzi. Propionyl-L-carnitine prevents renal function deterioration due to 

ischemia/reperfusion in isolated perfused rat kidney and in kidney graft. Kidney Int 2002; 61:1064-1078. 

• S. Aiello, M. Noris, G. Piccinini, S. Tomasoni, F. Casiraghi, S. Bonazzola, M. Mister, M.H. Sayegh, G. Remuzzi. 

Thymic dendritic cells express inducible nitric oxide synthase and generate nitric oxide in response to self- and 

alloantigens. J Immunol 2000;164:4649-4658. 

Jessica Caprioli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l’Università degli Studi di Pavia e ha 

conseguito la Specializzazione in Genetica Medica nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano, 

facoltà di Medicina e Chirurgia. 

Attività formative: stage al St. John’s College di Cambridge per studi presso il Dipartimento di Genetica 

dell’Università, 1994. Assistente alla ricerca medica, Lundbeck Italia S.p.A (1995). Tirocinio pratico 

teorico per l'abilitazione all'esercizio professionale, svolto presso il laboratorio di biologia cellulare e 

molecolare della risposta immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo, (abilitazione 

conseguita nel 1997). Specializzazione professionale post-laurea in Ricerca Farmacologica, Regione 

Lombardia, 1998. Scuola di specializzazione in Genetica Medica (Facoltà di Medicina e Chirurgia, 

Università di Milano), 2001. Conseguita l'abilitazione all'insegnamento nella Scuola Media Inferiore e in 

quella Superiore (2001). 

Aree di interesse: Ruolo del sistema del complemento nella patogenesi della Sindrome Emolitico 

Uremica-Porpora Trombotica Trombocitopenica. Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della 

glomerulosclerosi focale segmentale. Studio genetico di un modello sperimentale di proteinuria nel ratto. 

Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della nefrolitiasi da acido urico. 

Ruoli: Dal 1995 al 2001 borsista presso il laboratorio di biologia cellulare e molecolare della risposta 

immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo. Dal 2002 al 2006 ricercatore presso il 

Laboratorio di Immunologia e genetica di malattie rare e trapianti, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo. 

Dal 2006 Capo dell’Unità di Genetica della Malattie Renali. 


• M. Galbusera, M. Noris, C. Rossi, S. Orisio, J. Caprioli, Z.M. Ruggeri, B. Amadei, P. Ruggenenti, B. Vasile, G. Casari 

and G. Remuzzi on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Increased fragmentation of von 

Willebrand factor, due to abnormal cleavage of the subunit, parallels disease activity in recurrent hemolytic uremic 

syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) and discloses genetic predisposition in families. Blood, 

1999; 94: 1-12. 

• J. Caprioli, P. Bettinaglio, PF Zipfel, B. Amadei, E. Daina, S. Gamba, C. Skerka, N. Marziliano, G. Remuzzi and M. 

251 


IRFMN 

Noris on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. The molecular basis of familial hemolytic 

uremic syndrome: mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in short consensus repeat 20. Journal of the 

American Society of Nephrology, 2001; 12:297-307. 

• J. Caprioli, F. Castelletti, S. Bucchioni, P. Bettinaglio, E. Bresin, G. Pianetti, S. Gamba, S. Brioschi, E. Daina, G. 

Remuzzi and M. Noris. For the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement Factor H 

mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T 

polymorphisms are strongly associated with the disease Human molecular genetics, 2003; 12:1-11. 

• M. Noris, S. Brioschi, J. Caprioli, M. Todeschini, E. Bresin, F. Porrati, S. Gamba and G. RemuzziFor the International 

Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Mutation in membrane cofactor protein of the complement system in 

familial haemolytic uraemic syndrome. Identification of a second disease-associated gene The Lancet, 2003; 

362:1542-1547. 

• Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, 

Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the 

impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006; 

108(4):1267-79. 

Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico 

per la Chimica “G.Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica 

presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il 

diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia. 

Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e 

farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule 

regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto 

delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori 

vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti 

dell’acido arachidonico. 

Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del 

Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza 

al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, 

Ranica. 

Principali Pubblicazioni: 

• Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F, 

Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am 

Soc Nephrol. 2007; 18 (3):1007-1018. 

• Cavinato RA, Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Cugini D, Mister M, Pezzotta A, Aiello S, Remuzzi G, Noris M. 

Pretransplant donor peripheral blood mononuclear cells infusion induces transplantation tolerance by generating 

regulatory T cells. Transplantation, 2005;79(9):1034-9. 

• Zoja C, Benigni A, Noris M, Corna D, Casiraghi F, Pagnoncelli M, Rottoli D, Abbate M, Remuzzi G. Mycophenolate 

mofetil combined with a cyclooxygenase-2 inhibitor ameliorates murine lupus nephritis. Kidney Int. 2001; 60(2): 653- 

63. 

• Tomasoni S, Noris M, Zappella S, Gotti E, Casiraghi F, Bonazzola S, Benigni A, Remuzzi G. Upregulation of renal and 

systemic cyclooxygenase-2 in patients with active lupus nephritis. 

J Am Soc Nephrol.1998; 9(7): 1202-12. 

• Casiraghi F, Ruggenenti P, Noris M, Locatelli G, Perico N, Perna A, Remuzzi G. Sequential monitoring of urine-soluble 

interleukin 2 receptor and interleukin 6 predicts acute rejection of human renal allografts before clinical or laboratory 

signs of renal dysfunction. Transplantation 1997; 63(10): 1508-14. 

Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 

Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli 

Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and 

Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995 

Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche, biochimica del VWF, 

xenotrapianto, interazione piastrine-endotelio in condizioni di flusso, difetti piastrinici nell’uremia, 

recettori renali e piastrinici. 

Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’InterazionePiastrine- 

Endotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo. 

252 


IRFMN 


• Tripodi, A., Chantarangkul, V., Bohm, M., Budde, U., Dong, J.-F., Friedman, K.D., Galbusera, M., Girma, J.-P., Moake, 

J., Rick, M.E., Studt, J.-D., Turecek, P.L., Mannucci, P.M.: Measurement of von Willebrand factor cleaving protease 

(ADAMTS-13): results of an international collaborative study involving 11 methods testing the same set of coded 

plasmas. J Thromb Haemost 2004; 2:1601-1609. 

• Galbusera, M., Morigi, M., Buelli, S., Gastoldi, S., Macconi, D., Testa, C., Angioletti, S., Remuzzi, G.: Xenogeneic 

serum-induced thrombus formation on porcine endothelium is mediated by vitronectin receptor and P-selectin: role of 

reactive oxygen species. Xenotransplantation 2005;12:110-120. 

• Ruiz-Torres, M.P., Casiraghi, F., Galbusera, M., Macconi, D., Gastoldi, S., Todeschini, M., Porrati, F., Belotti, D., 

Pogliani, E.M., Noris, M., Remuzzi, G.: Complement activation: the missing link between ADAMTS13 deficiency and 

microvascular thrombosis of thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost 2005; 93:443-452. 

• Noris, M., Bucchioni, S., Galbusera, M., Donadelli, R., Bresin, E., Castelletti, F., Caprioli, J., Brioschi, S., Scheiflinger, 

F., Remuzzi, G.: Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 

deficiency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1177-1183. 

• Galbusera, M., Bresin, E., Noris, M., Gastoldi, S., Belotti, D., Capoferri, C., Daina, E., Perseghin, P., Scheiflinger, F., 

Fakhouri, F., Grunfeld, J-P., Pogliani, E., Remuzzi, G.: Rituximab prevents recurrence of thrombotic thrombocytopenic 

purpura: a case report. Blood 2005;106:925-928. 

• Rieger, M., Mannucci, P.M., Kremer Hovinga, J.A., Herzog, A., Gerstenbauer, G., Konetschny, C., Zimmermann, K., 

Scharrer, I., Peyvandi, F., Galbusera, M., Remuzzi, G., Böhm, M., Plaimauer, B., Lämmle, B., Scheiflinger, F.: 

ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood 

2005;106:1262-1267. 

Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di 

Milano. 

Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994 

Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham & 

Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995 Titolo di Dottore in Ricerca in 

Scienze Fisiologiche, Università di Bologna; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo. 

Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; trasferimento genico al rene nel 

contesto del trapianto; trasfezione di cellule dendritiche per terapia cellulare applicata al trapianto; 

progressione delle malattie renali. 

Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di terapia genica, IRFMN, 

Bergamo. 


• Tomasoni S, Azzollini N, Casiraghi F, Capogrossi M C, Remuzzi G, Benigni A. CTLA4Ig gene transfer prolongs 

survival and induces donor-specific tolerance in a rat renal allograft. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 747-752. 

• Tomasoni S, Benigni A. Gene therapy: How to target the kidney. Promises and pitfalls. Curr Gene Ther 2004; 4: 115- 

122. 

• Tomasoni S, Longaretti L, Azzollini N, Gagliardini E, Mister M, Buehler T, Remuzzi G, Benigni A. Favorable effect of 

cotransfection with TGF-beta and CTLA4Ig of the donor kidney on allograft survival. Am J Nephrol 2004; 24: 275-283 

• Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison 

M, Remuzzi G. Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal 

failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804 

• Tomasoni S, Aiello S, Cassis L, Noris M, Longaretti L, Cavinato R, Azzollini N, Pezzotta A, Remuzzi G, Benigni A. 

Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent CD4+ T- 

regulatory cells. Transplantation 2005; 79: 1056-1061. 

• Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S, 

Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched 

renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 1665-72. 

253 


IRFMN 


Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 1999 presso i laboratori del Mario 

Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di tre laboratori e tre unità. 

L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del 

Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e 

Cele Daccò”. 

Questi i principali obiettivi del Dipartimento: 

1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita irreversibile 

di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche volte a rallentare o 

bloccare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale. 

2) Analisi dei processi responsabili del danno della cellula endoteliale nelle microangiopatie 

trombotiche e nel rigetto iperacuto dei trapianti allogenici. 

3) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria 

post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili 

vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato. 

4) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/ 

porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche 

responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che 

predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. 

Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici: 

1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di 

malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci 

che riducano la proteinuria e conferiscano renoprotezione. 

2) Valutazione “in vitro” dell’effetto tossico di un sovraccarico proteico su colture di cellule 

renali. 

3) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con 

leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato. 

4) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici 

responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per 

identificare strategie di induzione della tolleranza. 

5) Trasferimento genico di costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie 

come strategia per impedire il rigetto acuto del trapianto e ridurre o evitare la terapia 

immunosoppressiva. 

6) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i 

geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare. 

254 


IRFMN 


L’insulin growth factor 1 è il fattore prodotto dalle cellule mesenchimali che induce la 

rigenerazione di cellule del tubulo prossimale 

Le cellule staminali mesenchimali umane da midollo osseo curano l’insufficienza renale acuta 

nel topo e ne prolungano la sopravvivenza 

L’endotelina media il danno renale nella Sindrome Emolitico Uremica indotta dalla tossina 

batterica Shigatossina-2 

Il complemento è responsabile della formazione di trombi sulla superficie di cellule endoteliali 

della microcircolazione dopo esposizione a Shigatossina 

Il DNA contenuto negli immunocomplessi circolanti induce l’espressione renale del recettore 

Toll-like 9 che media il danno tubulo-interstiziale nella nefrite lupica 

L’associazione di più farmaci che inibiscono vari meccanismi di danno induce la regressione 

delle lesioni renali nel diabete sperimentale 

Definiti i meccanismi immunologici che si instaurano nell’organo trapiantato e nel timo 

responsabili della tolleranza al trapianto di rene nel ratto 

Il seliciclib, farmaco che inibisce il ciclo cellulare, ha capacità immunosoppressive in vitro e 

prolunga la sopravvivenza del rene trapiantato nel ratto 

La mutazione R1210C del gene del fattore H, che ha un’elevata prevalenza nei pazienti con 

SEU atipica, è presente come polimorfismo raro in diverse popolazioni umane e predispone allo 

sviluppo di SEU atipica 

La caratterizzazione di mutanti del gene fattore I ha permesso di comprendere la patogenesi 

della SEU atipica in pazienti portatori di questo difetto genetico 

Corretta la mancanza di una proteina con un approccio di terapia genica in animali 

geneticamente modificati 

255 


IRFMN 


Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano 

Dipartimento di Scienze Biomediche e Tecnologia, Università di Milano 

Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti 

di Bergamo 

Laboratorio di Tecnologie riproduttive, Istituto Sperimentale Lazzaro Spallanzani, Cremona 

Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano 

Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova 

International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group, 

Trieste 

U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale San Gerardo di Monza 

U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo 

U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia 

I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia 

Azienda Sanitaria Ospedaliera O.I.R.M. - S. Anna, Torino 

Istituto Gaslini, Laboratorio di Nefrologia, Genova 


Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda 

Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA 

Centro de Investigaciones Biologicas and Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades 

Raras, Madrid, Spain 

Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA 

Departements of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA 

Deparment of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of 

Medicine, St. Louis, USA 

Erasmus University of Rotterdam, Olanda 

Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB), University of Lund, 

Svezia 

Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania 

Inselspital, University of Bern, Svizzera 

INSERM, Paris, Francia 

Insitute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne, UK 

Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania 

Molecular Genetics and Rheumatology Section, Division of Medicine, Imperial College, 

Londra, UK 

Monash Medical Center, Melbourne, Australia 

National Institute of Health, Bethesda, USA 

Osaka University School of Medicine, Osaka, Giappone 

Pediatric Nephrology and Hypertension, University of Utah, USA 

Renal Transplant Unit, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spagna 

Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA 

Service d’Immunologie Biologique, Hopital Europeen Georges Pompidou, Paris, Francia 

The Scripps Research Institute, La Jolla, USA 

Universitaet Hamburg, Institut fur Molekulare Neuropathobiologie, Hamburg, Germania 

University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA 

256 


IRFMN 

University of Groningen, Olanda 

University of Iowa, Department of Internal Medicine and Pediatrics, Iowa City, USA 

University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK 

University of Oxford, UK 

University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA 

Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA 

Weizman Institute of Science, Rehovot, Israele 

World Health Organization, Geneva, Svizzera 


Journal of American Society of Nephrology (Carla Zoja, Marina Noris) 


American Journal of Pathology 

American Journal of Physiology 

American Journal of Physiology-Renal Physiology 

Blood 

British Journal of Haematology 

Circulation 

Diabetes 

Febs Letters 

Hypertension 

Kidney International 

Journal of American Society of Nephrology 

Journal of Clinical Investigation 


Journal of Molecular Medicine 

Journal of Nephrology 

Nature Genetics 

Nature Medicine 

Nephrology 

Nephrology, Dialysis and Transplantation 

New England Journal of Medicine 

Pediatric Nephrology 

Plos 

257 


IRFMN 


DIPARTIMENTO 

ISN-Nature Genetics Forefronts Symposium on Nephrogenetics: from development to 

physiology, Danver, MA, (USA), March 8-11 2007 

International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs, Roma, November 5-8 2007 

World Congress of Nephrology, Rio de Janeiro (Brazil), April 22-25 2007 

European Meeting on Complement in human disease, Cardiff (UK), September 8-11 2007 

Workshop on Thrombotic Microangiopathies, Jena (Germany), October 4-6 2007 

VIP meeting, Lovanio (Belgium), December 3, 2007 

Congresso della Società Italiana di Pediatria, Salerno, November 16-17 2007 

GENECURE Meetings, Stoccolma (Sweden), September 18-19 2007; Naarden (Olanda), 

January 26-27, 2007 

Meeting Update Meeting on the Relation of Immunity, its evolution and its effect on Solid, 

Organ Transplantation, Barcelona (Spain), July 6 2007. 

Meeting Proteinuria in Renal Transplantation pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Firenze, 

March 21-22 2007. 

Tenth International Conference on Endothelin (ET-10), Bergamo, September 16-19 2007. 

3rd International Workshop on Thrombotic Microangiopathies, Jena (Germany), October 4-6 


XIV Telethon Scientific Convention. Salsomaggiore Terme, Italy. March 12-14, 2007. 

Annual meeting of the American Society of Nephrology, San Francisco, October 31-November 

5, 2007 

10 th International Symposium of Nephrology at Montecatini, Pistoia, March 22-24, 2007 

33° Congresso SIF, Cagliari, June 6-9, 2007 

Corso Monografico “Cellule staminali in medicina rigenerativa e oncologia”, Collegio Ghisleri, 

Pavia, February 15, 2007 

Annual EuReGene Meeting, Bruxelles, February 1-4, 2007 

WCN 2007, Satellite Symposium, Stem Cells and renal diseases: potential use in kidney injury, 

“Potential of mesenchymal stem cells in the repair of tubular injury”, Foz do Iguaço, Paranà, 

Brazil, April 25-27, 2007 

258 


IRFMN 


Associazione Progetto Alice ONLUS 

Comitato Telethon Fondazione ONLUS 

Commissione Europea FP6 

Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) 

Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS 

Fondazione Cariplo 

Fondazione La Nuova Speranza – Lotta alla Sclerosi focale ONLUS 

Fondazione ROTRF/JDRF 


ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa) 

Encysive 

Farmaceutici Damor Spa 

Genzyme Corporation 

Giuliani Spa 

Novartis Farma Spa 

Sanofi-Aventis Spa 

Speedel Pharma Ltd 



G. Monteferrante, S. Brioschi, J. Caprioli, G. Pianetti, P. Bettinaglio, E. Bresin, G. Remuzzi, M. Noris. Genetic 

analysis of the complement factor H related 5 gene in haemolytic uraemic syndrome. Mol Immunol 2007;44:1704- 

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factor H mutation (E1172Stop) causes defective complement control at the surface of endothelial cells. J Am Soc 

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S. Aiello, P. Cassis, L. Cassis, S. Tomasoni, A. Benigni, A. Pezzotta, R.A. Cavinato, D. Cugini, N. Azzollini, M. 

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259 


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260 


IRFMN 


Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto 

Le cellule staminali mesenchimali inducono rigenerazione del tessuto 

renale dopo un danno acuto attraverso la produzione di IGF-1 

In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali e con l’Unità 

di Terapia Genica 

Recenti studi hanno indicato che le cellule staminali (dette anche stromali) mesenchimali 

(MSC) derivate dal midollo osseo possono contribuire al riparo del tessuto renale. In un modello 

sperimentale di insufficienza renale acuta indotta da cisplatino il nostro gruppo ha recentemente 

documentato che l’infusione di MSC era in grado di migliorare la funzione renale e di ridurre il 

danno tubulare. Per comprendere i meccanismi alla base dell’effetto renoprotettivo delle MSC, 

in questo studio abbiamo messo a punto un sistema in vitro di co-coltura di MSC con cellule 

prossimali tubulari (PTEC) danneggiate da cisplatino, un farmaco antitumorale potenzialmente 

nefrotossico. Il trattamento delle PTEC per 6 ore con cisplatino determinava una significativa 

riduzione della vitalità cellulare a 4 giorni. Le MSC proteggevano le PTEC dal danno indotto 

dal cisplatino promuovendo la proliferazione delle cellule tubulari, come dimostrato da 

esperimenti con 5-bromo-2-deoxyuridina -un marcatore nucleare che si intercala al DNA 

durante la replicazione- e con PKH26 un marcatore di membrana. Questo effetto proliferativo 

era mediato dall’IGF-1, un fattore altamente espresso dalle MSC: infatti il blocco funzionale di 

IGF-1 con un anticorpo specifico inibiva la proliferazione cellulare. Al contrario, TGFβ o IL-10 

non erano coinvolti nella mitosi cellulare. L’inibizione dell’espressione di IGF-1 nelle MSC 

mediante trasfezione con “small interfering (si) RNA “ che bloccavano la traduzione dell’RNA 

messaggero per l’IGF-1, portava ad una significativa diminuzione della proliferazione delle 

PTEC e ad un aumento dell’apoptosi di queste cellule. In animali con insufficienza renale acuta, 

l’infusione di MSC trasfettate con si RNA specifici per IGF-1 limitava il loro effetto protettivo 

sulla funzione renale e sulla struttura tubulare. Questi risultati indicano che le MSC, esercitano 

un effetto rigenerativo sulle cellule tubulari prossimali, maggiore target cellulare 

dell’insufficienza renale acuta, grazie alla loro capacità di produrre IGF-1, un fattore di crescita 

con proprietà mitogeniche ed anti-apoptotiche . 

Il trattamento con cellule staminali mesenchimali da midollo osseo umano 

prolunga la sopravvivenza di topi con insufficienza renale acuta 

In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie renali e con l’Unità 

di terapia genica 

Il trapianto di cellule staminali/stromali mesenchimali ottenute dal midollo osseo (MSC) di 

roditori è stato identificato come una nuova strategia per il riparo renale in modelli sperimentali 

di insufficienza renale acuta (IRA). Il potenziale terapeutico di MSC di origine umana non è 

stato ancora esplorato. Con il presente studio, si è voluto valutare se il trattamento con MSC 

umane potesse prevenire l’IRA indotta da cisplatino -un agente chemoterapico nefrotossico- e 

prolungare la sopravvivenza in un modello di topi immunodeficienti. Due gruppi di animali 

(NOD-SCID) sono stati iniettati sottocute con cisplatino alla dose di 12.7 mg/kg. Ventiquattro 

ore dopo, il primo gruppo di animali ha ricevuto mediante iniezione endovenosa salina, il 

secondo 5x10 5 cellule staminali. I risultati hanno mostrato che l’infusione di MSC umane 

diminuiva il danno a 4 giorni, a livello delle cellule tubulari prossimali renali , migliorava la 

funzione renale e riduceva significativamente la mortalità degli animali. La presenza di MSC, 

pre-marcate con il colorante PKH-26, in prossimità delle aree perivascolari ed extratubulari e in 

bassa percentuale all’interno dei tubuli suggerisce che le MSC rigeneravano il tessuto renale 

probabilmente attraverso un meccanismo paracrino. Le MSC agivano anche riducendo 

261 


IRFMN 

l’apoptosi delle cellule renali e preservando la microcircolazione renale. Infatti all’analisi 

morfometrica si è osservato un aumento del diametro dei capillari peritubulari oltre che della 

densità di volume delle cellule endoteliali e del lume dei capillari peritubulari. Questi dati 

indicano che l’infusione di MSC umane preserva l’integrità del tessuto renale e della 

microcircolazione peritubulare prolungando la sopravvivenza degli animali con IRA. Le cellule 

mesenchimali stromali da midollo osseo rappresentano una popolazione cellulare ideale per 

future terapie cellulari e per una possibile applicazione clinica in pazienti con IRA. 

La Shigatoxin-2 riduce l’espressione di nefrina attraverso l’induzione di 

Endotelina-1 in podociti in coltura 

In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie renali e con l’Unità 

di terapia genica 

La tossina batterica Shigatoxin (Stx), è il principale agente infettivo nella forma tipica della 

Sindrome Emolitica Uremica (SEU), la causa più comune d’insufficienza renale acuta nel 

bambino. Questa malattia è caratterizzata principalmente da microangiopatia trombotica e 

ischemia glomerulare. Per chiarire i meccanismi alla base di tali lesioni, abbiamo studiato gli 

effetti della tossina in cellule epiteliali glomerulari (podociti) che esprimono alti livelli del 

recettore per la Stx e rappresentano un componente cruciale nella barriera di filtrazione 

glomerulare. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che in vitro l’esposizione dei podociti 

murini a Stx-2 induceva alti livelli del trascritto e del peptide vasoattivo endotelina-1 (ET-1) 

attraverso l’attivazione di fattori trascrizionali come AP-1 e NF-kB e delle p38 e p42/44 MAP 

chinasi. Inoltre la Stx-2 promuoveva alterazioni del citoscheletro e determinava un aumento 

della permeabilità alle proteine attraverso un meccanismo dipendente dall’azione di ET-1 sul 

recettore di tipo A per ET-1 (ETAR). Successivamente, abbiamo valutato se la Stx-2 fosse in 

grado di alterare l’espressione della nefrina, una proteina associata al citoscheletro, che unisce 

tra loro i pedicelli dei podociti e cruciale nella filtrazione glomerulare. Il trattamento delle 

cellule per 24 ore con Stx-2 50pM e 1nM riduceva significativamente l’espressione genica della 

nefrina in maniera dose-dipendente rispetto a cellule di controllo. Il blocco farmacologico 

dell’ETAR preveniva la riduzione dell’espressione della nefrina indotta da Stx-2, indicando un 

coinvolgimento di ET-1 attraverso il recettore ETAR. Come osservato per Stx-2, anche 

l’aggiunta di ET-1 (100 nM) esogena ai podociti diminuiva del 58% i livelli di nefrina. 

L’inibizione della Rho chinasi –proteina che regola la formazione di stress fiber di F-actinaproteggeva 

parzialmente dalla perdita di nefrina provocata da Stx-2. L’iniezione di Stx-2 in topi 

Balb/c causava alterazioni strutturali dei podociti caratterizzate da fusione dei pedicelli. Questo 

fenomeno si associava ad un’aumentata espressione glomerulare di ET-1. Inoltre in questi 

animali si riscontrava una riduzione del 30% dell’espressione di nefrina rispetto ad animali di 

controllo. In conclusione, i nostri dati suggeriscono che ET-1 prodotta dai podociti in risposta a 

Stx-2 è un importante mediatore della riduzione dell’espressione di nefrina, e potrebbe giocare 

un ruolo cruciale nella disfunzione della barriera di filtrazione glomerulare tipica della SEU. 

La Shiga toxin induce la deposizione di complemento sulle cellule 

endoteliali umane della microcircolazione 

La Shiga toxin (Stx) prodotta da E.coli è la causa principale della Sindrome Emolitico Uremica 

associata a diarrea (D+ HUS), una malattia caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, 

piastrinopenia e insufficienza renale acuta che colpisce soprattutto i bambini. In uno studio 

precedente avevamo dimostrato che la Stx altera le proprietà antitrombogeniche dell’endotelio 

promuovendo la formazione di trombi sulle cellule attraverso l’aumento di espressione 

dell’integrina beta3 e della P-selettina in condizioni di alto sforzo di taglio. 

Inoltre ci sono evidenze che la P-selettina espressa sulle cellule attivate interagisce con la frazione 

C3 del complemento. 

262 


IRFMN 

In questo studio abbiamo valutato se l’attivazione locale delle cellule endoteliali dovuta alla Stx 

promuove la deposizione del complemento attraverso la P-selettina. 

I nostri risultati mostrano un marcato aumento dei depositi di C3 sulle cellule endoteliali umane 

della microcircolazione (HMEC-1) in coltura incubate con Stx1 e poi perfuse ad alto sforzo di 

taglio con siero umano come fonte di complemento. Sia la Stx1 che la Stx2 alla concentrazione di 

50 pM inducono un marcato deposito granulare di C3 che è uniformemente distribuito sulla 

superficie endoteliale. Per escludere ogni possibile effetto dovuto alla contaminazione di 

lipopolisaccaride della preparazione di Stx abbiamo valutato l’effetto della Stx1 purificata (Stx1p) 

sulla deposizione di C3. I risultati mostrano che sia la Stx1p che la Stx1 non purificata inducono 

aumenti simili nel deposito di C3. 

Poiché la Stx aumenta l’espressione sulla superficie endoteliale di P-selettina, una molecola 

adesiva che può interagire direttamente con il C3, abbiamo studiato il ruolo di questa proteina nel 

mediare la deposizione di C3 sull’endotelio in risposta alla Stx. Il blocco funzionale della P- 

selettina con un anticorpo specifico riduce in modo marcato il deposito di C3 indotto da Stx. 

Questi dati suggeriscono che la Stx induce depositi di C3 sull’endotelio via P-selettina. I depositi 

di C3 indotti da Stx sono completamente aboliti quando il siero umano viene trattato con il 

recettore 1 del complemento solubile (sCR-1) che inibisce sia la via classica che la via alternativa 

del complemento. Il trattamento con l’inibitore della via classica EGTA non modifica il deposito 

di C3 indicando che la Stx induce l’attivazione della via alternativa del C. Studi ulteriori 

serviranno per stabilire se esiste un rapporto di causa-effetto tra l’attivazione della via alternativa 

del complemento e la trombosi della microcircolazione nella D+ HUS. 

Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali 

Ruolo del recettore Toll-like 9 nello sviluppo del danno tubulo-interstiziale 

nella nefrite lupica 

In collaborazione con l’Unità di Terapia Genica 

Il recettore Toll-like 9 (TLR-9), capace di legare brevi sequenze di DNA (CpG DNA), è 

coinvolto nell’attivazione delle cellule del sistema immune nel lupus eritematoso sistemico. Il 

nostro studio ha voluto investigare se, nella nefrite lupica, l’espressione del TLR-9 in cellule 

residenti renali fosse correlata allo sviluppo del danno tubulo-interstiziale. Attraverso 

microdissezione laser combinata a Real Time PCR effettuata sul tessuto renale di topi lupus 

NZBxNZW analizzati a differenti stadi della malattia, abbiamo osservato una marcata 

espressione di TLR9 localizzata soprattutto nelle cellule del tubulo prossimale. I livelli di TLR- 

9 correlavano con la proteinuria e il danno tubulo-interstiziale. Il trattamento dei topi lupus con 

seliciclib, un inibitore delle cicline che riduceva la proteinuria e il danno strutturale del rene 

determinava anche una marcata riduzione di TLR-9 nei tubuli. In accordo con questi risultati, 

esperimenti di immunoistochimica effettuati su biopsie renali di pazienti affetti da nefrite lupica 

hanno evidenziato un forte segnale di TLR-9 nei tubuli che correlava con il danno tubulointerstiziale. 

Per identificare il fattore responsabile dell’attivazione di TLR9, abbiamo esposto cellule del 

tubulo prossimale in coltura al siero di pazienti con lupus ed abbiamo osservato che il DNA 

contenuto negli immunocomplessi purificati dal siero era in grado di indurre l’espressione di 

TLR-9. Questo effetto era inibito in maniera significativa dalla pre-esposizione delle cellule a 

brevi sequenze oligonucleotidiche ricche di CCGG capaci di antagonizzare in modo specifico il 

legame di CpG DNA al recettore, indicando che il DNA contenuto negli immunocomplessi era 

indispensabile per la stimolazione di TLR-9. 

Questi dati indicano che l’attivazione tubulare di TLR-9 ha un ruolo importante nella 

patogenesi dell’infiammazione e del danno tubulo-interstiziale nella nefrite lupica e 

suggeriscono TLR-9 come nuovo target per future terapie. 

263 


IRFMN 

L’associazione di inibitori di angiotensina II e statina determina la 

regressione delle lesioni ai podociti in un modello sperimentale di diabete 

Il grado di renoprotezione ottenuto con gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) nelle 

nefropatie progressive dipende strettamente dal periodo in cui la terapia ha inizio. Evidenze 

hanno dimostrato che nelle fasi più avanzate della malattia questa classe di farmaci può offrire 

una protezione incompleta. In un modello di nefropatia diabetica nel ratto abbiamo valutato 

l'effetto della massima inibizione di RAS, ottenuta associando l’ACE inibitore (ACEi) lisinopril 

e l’antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ATIIra) candesartan, combinata con 

rosuvastatina, una molecola che possiede proprietà pleiotropiche oltre alla capacità di ridurre 

l’ipercolesterolemia. Il diabete è stato indotto nei ratti con una singola iniezione di 

streptozotocina dopo nefrectomia unilaterale, così da accelerare il danno renale. Gli animali 

diabetici hanno ricevuto per via orale: veicolo, lisinopril + candesartan, lisinopril + candesartan 

+ rosuvastatina o rosuvastatina. Sei ratti normali senza trattamento sono stati utilizzati come 

controllo. I trattamenti, iniziati 4 mesi dopo l’induzione della malattia, quando gli animali 

presentavano un aumento della proteinuria, erano continuati fino all’8° mese. La pressione 

sistolica aumentava nel tempo negli animali diabetici ed era normalizzata dalla 

somministrazione dei due inibitori di RAS e dopo la triplice terapia. L’escrezione urinaria di 

proteine aumentata negli animali diabetici che ricevevano veicolo si riduceva significativamente 

dopo il trattamento combinato lisinopril + candesartan (riduzione del 60% rispetto al gruppo 

veicolo). La rosuvastatina aveva un effetto parziale (riduzione del 18%). L’ulteriore aggiunta di 

statina portava alla regressione della proteinuria con valori simili a quelli dei ratti di controllo. 

La glomerulosclerosi era migliorata dalla combinazione di lisinopril e candesartan, ma 

totalmente prevenuta dalla triplice terapia. Il numero di podociti per glomerulo negli animali 

diabetici riceventi veicolo era ridotto in maniera significativa rispetto ai ratti di controllo. Tale 

riduzione era limitata parzialmente dal trattamento con lisinopril + candesartan, mentre era 

normalizzata dalla combinazione dei tre farmaci. La nefrina, proteina espressa dai podociti, 

cruciale per una corretta filtrazione glomerulare, era significativamente ridotta nei ratti diabetici; 

il trattamento con lisinopril + candesartan o con la sola rosuvastatina ne aumentava 

significativamente l’espressione che veniva completamente normalizzata dalla triplice terapia. 

Questi dati suggeriscono che l'associazione di più farmaci potrebbe rappresentare una strategia 

per indurre la diminuzione della proteinuria e la regressione delle lesioni renali nei pazienti 

diabetici che non hanno tratto beneficio completo dal trattamento con inibitori di RAS. 

Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie 

Rare 

Ruolo del timo e dell’organo trapiantato nell’induzione della tolleranza al 

trapianto di rene nel ratto. 

In uno studio precedente abbiamo documentato che la tolleranza al trapianto di rene, indotta 

attraverso l’infusione pre-trapianto di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) del 

donatore, era associata alla presenza di cellule regolatrici (Treg) donatore-specifiche negli 

organi linfoidi secondari degli animali tolleranti (Cavinato R. et al, Transplantation 2005 

79:1034-9). In questo studio abbiamo indagato l’origine ed il meccanismo d’azione di queste 

cellule regolatrici sia durante la fase di induzione che di mantenimento della tolleranza. A 

diversi tempi dopo l’infusione di PBMC sono state isolate cellule dei linfonodi e del timo e i 

leucociti infiltranti il rene trapiantato (GIL). Sono stati valutati il fenotipo e la alloreattività in 

vitro con esperimenti di MLR, co-colture e transwell. Dopo l’infusione di PBMC e prima del 

trapianto, i timociti CD4 + e le cellule dei linfonodi hanno mostrato in MLR una ridotta risposta 

verso il donatore e una normale risposta verso antigeni di terza parte. La risposta verso il 

264 


IRFMN 

donatore viene ripristinata in presenza di IL-2. I timociti CD4 + non hanno mostrato nessuna 

attività di regolazione in una MLR con cellule naive (co-coltura). Esperimenti eseguiti su 

cellule T CD4 + isolate dai GIL a 5 e 60 giorni dal trapianto hanno indicato che queste cellule 

non rispondono verso il donatore in MLR ed hanno una potente attività di regolazione in cocoltura. 

La soppressione è meno evidente quando le cellule sono separate da un filtro 

(transwell) e, in presenza di un anticorpo anti IL-10, la soppressione viene revertita. Queste 

cellule esprimono alti livelli di mRNA per IL-10. I test di co-coltura eseguiti sulle cellule dei 

linfonodi isolate a veri tempi dal trapianto hanno dimostrato che le Treg appaiono negli organi 

linfoidi periferici a partire da 60 giorni dal trapianto. Questi dati suggeriscono che i meccanismi 

di regolazione che operano a livello locale nel rene trapiantato e negli organi linfoidi periferici 

sono diversi. 

Noi abbiamo ipotizzato che in questo modello di tolleranza, l’infusione di cellule del donatore 

provochi nel ricevente la generazione di cellule anergiche che non sono in grado di rigettare 

l’organo trapiantato. Dal canto suo l’organo trapiantato richiama precocemente o genera di per 

se Treg in grado di proteggerlo dal rigetto. Nel lungo termine le Treg compaiono anche nei 

linfonodi dove mantengono lo stato di tolleranza al trapianto. Queste Treg periferiche 

potrebbero derivare dalla migrazione delle Treg dal rene od essere nuove cellule regolatrici 

generate direttamente negli organi linfoidi. 

Effetto del seliciclib (CYC202, R-roscovitine) sulla alloreattività dei 

linfociti e sul rigetto acuto del trapianto di rene nel ratto 

Il rigetto acuto è caratterizzato dall’attivazione e massiccia proliferazione dei linfociti T che, 

rispondendo alla stimolazione, avviano il processo del ciclo cellulare (evento che dipende dal 

lavoro delle chinasi ciclin-dipendenti “CDKs”) e danno così origine alla loro espansione. In 

questo studio si è voluta verificare l’efficacia di un inibitore delle CDKs, il seliciclib, 

sull’attivazione e proliferazione dei linfociti T in vitro. L’aggiunta di seliciclib a linfociti T 

attivati sia dalla presenza di cellule allogeniche (durante una MLR primaria) che da mitogeni 

(Concanavalina A) inibisce completamente l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T. 

Un’uguale inibizione è stata osservata nei confronti del linfociti T CD8 + . L’effetto antiproliferativo 

del farmaco non è dovuto ad un processo di tossicità perchè le cellule T esposte a 

seliciclib sono vitali. I linfociti T trattati con seliciclib durante una MLR primaria non sono 

capaci di proliferare ad un secondo stimolo allogenico (MLR secondaria). Né l’aggiunta di IL- 

2 né l’aggiunta di IL-15 sono in grado di far recuperare capacità proliferative ai linfociti T 

trattati con seliciclib, suggerendo che il meccanismo di azione del seliciclib sia l’induzione di 

uno stato di profonda anergia. L’osservazione che i linfociti T trattati con seliciclib non siano in 

grado di sopprimere la proliferazione di altri linfociti T rivela che l’esposizione al seliciclib non 

trasforma i linfociti T in cellule T regolatrici. Dopo aver valutato l’attività immunosoppressiva 

del selicilib in vitro, abbiamo voluto verificare se tale capacità si traduca in un potenziale 

immunosoppressivo anche in vivo. A tale scopo abbiamo utilizzato un modello sperimentale di 

trapianto allogenico di rene nel ratto. Il farmaco è stato somministrato per sette giorni, partendo 

dal giorno precedente il trapianto, mediante due diverse somministrazioni (intraperitoneale o 

per os). Abbiamo osservato che il trattamento con seliciclib per os prolunga la sopravvivenza 

del rene trapiantato fino a 47 giorni, mentre in assenza di trattamenti immunosoppressivi il 

trapianto viene rigettato entro l’ottavo giorno. Questi dati suggeriscono che il seliciclib 

potrebbe essere considerato come nuovo farmaco immunosoppressore per controllare 

l’attivazione dei linfociti T durante la crisi di rigetto o in malattie. 

265 


IRFMN 

Caratterizzazione funzionale delle mutazioni nel gene per il fattore I del 

complemento associate alla Sindrome Emolitico Uremica 

La sindrome emolitico uremica (SEU) è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica 

microangiopatica e insufficienza renale acuta. La forma tipica nel bambino è causata da alcuni 

ceppi di E.coli che producono shiga tossine che danneggiano l’endotelio renale. Le forme di 

SEU non associate a batteri producenti shiga tossine sono più rare e sono anche descritte come 

SEU atipiche (SEUa). Studi recenti del nostro e di altri gruppi internazionali hanno identificato 

numerose mutazioni in geni che codificano per proteine regolatrici del complemento, quali il 

fattore H (CFH), la proteina cofattore di membrana (MCP) e il fattore I (CFI), che 

predispongono allo sviluppo di aSEU. 

Il CFI è una serin proteasi a doppia catena nella quale la catena leggera contiene il dominio 

catalitico mentre la funzione della catena pesante (55 kDa) non è ancora del tutto nota. Il CFI 

regola sia la via classica che la via alternativa del complemento tagliando la catena alpha del 

C3b e C4b in presenza di cofattori (questa attività è nota come cofactor activity). Molte 

mutazioni di CFI associate a SEUa determinano bassi livelli di CFI nel sangue e un 

conseguente difetto quantitativo nella regolazione del complemento. In altri pazienti, la 

proteina mutata è presente in quantità normali. In questo studio abbiamo voluto caratterizzare le 

alterazioni associate ad alcune mutazioni in CFI trovate in pazienti con SEUa: D501N, D506V, 

delTTCAC(1446-1450), R299W, M120I e G243D. Le proteine mutanti e wild type sono state 

espresse in cellule 293T. Le mutazioni D501N e D506V sono localizzate nel dominio serin 

proteasico di CFI, le corrispondenti proteine sono secrete normalmente ma mancano 

completamente di cofactor activty per C3b e C4b. La mutazione delTTCAC(1446-1450), nel 

dominio serin protesico determina una proteina che non è secreta dalle cellule. La mutazione 

R299W si trova nella catena pesante del CFI e la proteina corrispondente ha una ridotta 

cofactor activity, il che suggerisce che anche questa regione sia importante per tale attività. Per 

le altre due mutazioni nella catena pesante, M120I e G243D, non abbiamo osservato 

alterazioni. 

Questi risultati indicano che, almeno per quanto riguarda le mutazioni D501N, D506V, 

delTTCAC(1446-1450), R299W, le corrispondenti proteine non sono in grado di controllare 

adeguatamente l’attivazione della cascata del complemento e di proteggere le cellule endoteliali 

dall’attacco del complemento, soprattutto in condizioni di infiammazione. L’ attivazione del 

complemento danneggia l’endotelio e può portare a perdita delle proprietà antitrombogeniche 

dell’endotelio stesso e alla SEU. 

R1210C, una frequente mutazione del fattore h del complemento 

associata alla sindrome emolitico uremica atipica 

Mutazioni nel gene che codifica per il fattore H del complemento sono frequentemente 

associate alla sindrome emolitico uremica atipica (aSEU). Le mutazioni che alterano il sito di 

legame al C3b e ai polianioni nella regione C-terminale della proteina alterano la capacità del 

fattore H di proteggere le cellule dell’ospite. La maggioranza di queste mutazioni sono 

“mutazioni uniche” e vengono, generalmente, individuate in un singolo paziente o in una 

singola famiglia. Un’eccezione è quella della mutazione R1210C che è stata individuata in 

diversi pazienti appartenenti a nuclei familiari differenti e di diversa origine geografica. In 

questo studio 5 nuclei famigliari e 7 pazienti (complessivamente 13 pazienti affetti da aSEU e 

16 portatori sani della mutazione R1210C), sono stati analizzati per identificare potenziali 

correlazioni tra questa mutazione e particolari fenotipi clinici e per caratterizzare le origini di 

questa mutazione. Il nostro studio ha evidenziato che i pazienti portatori di questa mutazione 

hanno un fenotipo clinico eterogeneo. E’ interessante notare che 12/13 pazienti oltre alla 

mutazione sono portatori di almeno un altro fattore genetico predisponente alla aSEU. Questi 

dati concordano con la bassa penetranza della malattia (30%) nei portatori della R1210C, ciò 

indica che la presenza di altri fattori di rischio genetici e ambientali contribuiscano alla 

266 


IRFMN 

manifestazione e alla gravità della aSEU nei pazienti portatori della mutazione R1210C. 

L’analisi genetica dei polimorfismi nei geni CFH e CFHR3 in 12 portatori della mutazione 

suggerisce che la R1210C ha un’origine comune. In conclusione, la R1210C è una mutazione 

che si presenta in popolazioni di differente origine geografica e potrebbe essere considerata 

come un polimorfismo raro del gene CFH che predispone allo sviluppo di aSEU. 

Unità di Terapia Genica 

Terapia genica per correggere la malattia Porpora Trombotica 

Trombocitopenica 

La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) é una malattia rara con un’incidenza di 

2:100000 all’anno. E’ una microangiopatia trombotica, caratterizzata da anemia e 

trombocitopenia causate rispettivamente dalla frammentazione degli eritrociti nella 

microcircolazione e dalla formazione di trombi intravascolari costituititi da piastrine aggregate. 

La malattia si manifesta con prevalenti, ma non esclusivi, sintomi neurologici e disfunzione 

renale. I pazienti affetti da PTT presentano l’accumulo nel plasma di multimeri di von 

Willebrand (vWF) di peso molecolare più alto del normale. Questi multimeri di grandi 

dimensioni sono molto più adesivi per le piastrine rispetto ai corrispettivi normali, causandone 

la deposizione e la formazione di trombi. Tale condizione è dovuta alla mancanza di attività, 

congenita o acquisita, di ADAMTS13, una proteina plasmatica che taglia il vWF secreto dalle 

cellule endoteliali. 

Il trattamento della PTT si basa principalmente sulla somministrazione di plasma. Nonostante 

questa terapia abbia portato ad un notevole aumento della sopravvivenza (da meno del 10% a un 

80-90%) presenta numerosi limiti, tra cui il rischio di esporre il paziente a malattie infettive 

trasmesse con il sangue o a complicanze maggiori come emorragie dovute all’inserimento di 

cateteri, trombosi venose e ipotensione. Nei pazienti con PTT sono molto comuni le recidive. 

Da qui l’esigenza di trovare una terapia nuova. In questa ottica la terapia genica potrebbe essere 

d’aiuto considerando che livelli di attività di ADAMTS13 del 5-6% proteggono dalla ricaduta 

della malattia. 

Per trasferire materiale genetico vengono sfruttati dei virus incapaci di replicarsi e indurre 

malattia ma che mantengono la capacità di infettare le cellule dell’ospite. Con tecniche di 

ingegneria genetica abbiamo perciò costruito due diversi vettori virali, uno Adeno-associato 

(AAV) e uno adenovirale (Ad) che contengono il gene che codifica per ADAMTS13. Analisi di 

RT-PCR e Western Blot hanno dimostrato che sono entrambi in grado di infettare le cellule e 

indurre l’espressione di mRNA per ADAMTS13 e della corrispondente proteina. Il vettore 

adenovirale inoltre induce la secrezione della proteina funzionalmente attiva come rivelato da 

un saggio che sfrutta la diversa avidità del collagene nel legare frammenti di VWF di diverso 

peso molecolare. 

Recentemente sono stati ottenuti animali deficienti in ADAMTS13 -/-. Questi topi sono sani ma, 

se incrociati con un ceppo di topi con alti livelli di vWF e e se esposti alla Shiga-toxin prodotta 

da ceppi di E.Coli, manifestano una sindrome simile alla PTT. Sono attualmente in corso studi 

per stabilire il vettore virale in grado di fare esprimere in vivo livelli apprezzabili di 

ADAMTS13 (almeno 5-6%) funzionalmente attiva nel plasma e di correggere la malattia. 

267 


IRFMN 

268 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA 

PERSONALE 


Andrea REMUZZI, Dr.Ing. 

Laboratorio di Biofisica Renale 


Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol. 

Laboratorio di Tecnologie Biomediche 


Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Bio.Ing. 

Unità di Ingegneria dei Tessuti 

Capo Unità 

Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Medical Imaging 

Capo Unità 

Luca ANTIGA, Ph.D. 

269 


IRFMN 

CURRICULA 

Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il 

Politecnico di Milano. 

Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto 

Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of 

Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA. 

Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fisiopatologia renale, 

risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti, tecniche di trapianto di isole 

pancreatiche, basi di dati clinici, fluidodinamica computazionale. 

Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 1986-1989 

Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di 

Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario 

Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007 

professore a contratto, Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano. 


1. Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial 

cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Apr;83(7): 2114-7. PMID: 3457378 

2. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates 

glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 Feb;85(2):541- 

9. PMID: 1688888 

3. Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide 

synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995 Apr;76(4):536-43. PMID: 7534657 

4. Giavazzi R, Foppolo M, Dossi R, Remuzzi A. Rolling and adhesion of human tumor cells on vascular endothelium under 

physiological flow conditions. J Clin Invest. 1993 Dec;92(6):3038-44. PMID: 7504697 

5. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood 

vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003 May;22(5):674-84. PMID: 12846436 

6. Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces 

glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006 

Apr;69(7):1124-30. 

Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’ Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: 1977-81CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare, 

Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di 

Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School, 

Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche 

Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. 

Aree di interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie 

reattive dell’ossigeno. 

Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1994- 

2000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 1985- 

89 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali 

Riuniti di Bergamo 


1. Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi 

G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for 

renoprotective intervention. Am J Pathol.168:1073-85, 2006. 

2. Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi A. 

Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J 

Pathol.168:42-54, 2006. 

3. Ruiz-Torres MP, Casiraghi F, Galbusera M, Macconi D, Gastoldi S, Todeschini M, Porrati F, Belotti D, Pogliani EM, Noris 

M, Remuzzi G: Complement activation: the missing link between ADAMTS-13 deficiency and microvascular thrombosis of 

thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost. 93:443-52, 2005. 

4. Galbusera M, Buelli S, Gastoldi S, Macconi D, Angioletti S, Testa C, Remuzzi G, Morigi M: Activation of porcine 

endothelium in response to xenogeneic serum causes thrombosis independently of platelet activation. Xenotransplantation. 

12:110-20, 2005. 

5. Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB 

activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol. 

13:1179-89, 2002 

270 


IRFMN 

6. Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of angiotensinconverting 

enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula occludens-1 in MWF 

rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000. 

Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Istituto di Petrolio e Gas 

di Ploiesti (Romania). Dopo una breve esperienza in una raffineria di petrolio, in 1992 emigra in Italia. 

Inizia la sua esperienza ai Laboratori NegriBERGAMO nel marzo 1992 come Visiting Scientist nel 

Laboratorio di Bioingegneria condotto da Andrea Remuzzi. 

Le sue principali attività sono nella ricerca renale (modelli teorici della filtrazione delle membrana 

glomerulare e analisi morfometrica del capillare glomerulare, analisi emodinamica e remodeling nelle 

fistole artero-venose per l’accesso vascolare dei pazienti in dialisi) e nell’ambito degli studi clinici 

controllati (data management e analisi per gli studi clinici controllati svolti nel Centro “Aldo e Cele 

Daccò”). Sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica e dei siti web del Centro “Aldo e 

Cele Daccò”. Inoltre, sta collaborando a progetti di informatica applicata all’attività clinica con lo staff 

medico delle Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti. 

Sotto la sua supervisione si sono formati negli anni alcuni giovani studenti del Politecnico di Milano, in 

tesi o in stage, e dal 2003 ha l’incarico di insegnamento per i corsi di Formazione Professionale della 

Regione Lombardia. 

All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche creato all’interno del 

nuovo nato Dipartimento di Bioingegneria. 


1. Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme 

inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994. 

2. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc 

Res 49: 1-11, 1995. 

3. Remuzzi A and Ene-Iordache B. Capillary network structure does not affect theoretical analysis of glomerular size selectivity. 

Am J Physiol 268: F972-F979, 1995. 

4. Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for 

hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001. 

5. Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to 

shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003. 

6. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, 

Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications 

Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 1941-1951, 2004. 

Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’ Università degli Studi di Milano. 

Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. 

Aree di interesse: tecniche di isolamento di isole pancreatiche da pancreas umano, bovino, di maiale e di 

ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole pancreatiche, differenziazione di cellule 

progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, tecniche di immunoistochimica. 

Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1991- 

2000 borsista. 


1. Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and function of 

microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7. 

2. Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of bovine 

pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005. 

3. Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet 

isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000 

4. Morigi M, Micheletti G, Figliuzzi M, Imberti B, Karmali MA, Remuzzi A, Remuzzi G, Zoja C. Verotoxin-1 promotes 

leukocyte adhesion to cultured endothelial cells under physiologic flow conditions. Blood.: 86 4553-58, 1995. 

5. Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Proximal tubular cell synthesis and 

secretion of endothelin-1 on challenge with albumin and other proteins. Am J Kidney Dis.26: 934-41, 1995. 

6. Morigi M, Zoja C, Figliuzzi M, Foppolo M, Micheletti G, Bontempelli M, Saronni M, Remuzzi G, Remuzzi A. Fluid shear 

stress modulates surface expression of adhesion molecules by endothelial cells. Blood. 85:1696-703, 1995. 

Luca Antiga si è laureato in Ingegneria Biomedica nel 1999 presso il Politecnico di Milano e ha 

conseguito il Dottorato di Ricerca in Bioingegneria nel 2003 presso la stessa istituzione, avendo svolto 

271 


IRFMN 

l'attività di ricerca presso il laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto 

Mario Negri. Attività formative: 2003 Post-doctoral fellow presso Imaging Research Laboratories, 

Robarts Research Institute, London, Ontario. 

Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e di microscopia, modellistica 

matematica e numerica di fenomeni di trasporto. 

Ruoli: dal 2000 al 2002 Studente di Dottorato presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, 

Dipartimento di Bioingegneria; dal 2004 al 2006 Ricercatore presso il Laboratorio di Tecnologie 

Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2007 Capo Unità di Medical Imaging, Dipartimento di 

Bioingegneria. 


4. Lee SW, Antiga L, Spence JD and Steinman DA. Geometry of the carotid bifurcation predicts its exposure to disturbed 

flow. Stroke, in press, 2008. 

5. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Computed 

tomography evaluation of ADPKD progression: a progress report. Clinical Journal of the American Society of 

Nephrology (CJASN), 1(4): 754-760, Jul 2006. 

6. Thomas JB, Antiga L, Che S, Milner JS, Hangan Steinman DA, Spence JD, Rutt BK and Steinman DA. Variation in the 

carotid bifurcation geometry of young vs. older adults: Implications for "geometric risk" of atherosclerosis. Stroke, 

36(11): 2450-2456, Nov 2005. 

7. Antiga L, Steinman DA. Robust and objective decomposition and mapping of bifurcating vessels. IEEE Transactions on 

Medical Imaging, 23(6): 704-713, June 2004. 

8. Antiga L, Ene-Iordache B and Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of 

blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Transactions on Medical Imaging, 22(5): 674-684, May 2003. 

9. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G and Remuzzi A. Automatic generation of glomerular capillary topological 

organization. Microvascular Research, 62: 346-354, June 2001. 


L'attività di ricerca del Dipartimento di Bioingegneria si basa sull'impiego di tecniche 

ingegneristiche per lo studio di processi fisiopatologici e lo sviluppo di strategie terapeutiche 

innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento linee di ricerca a livello di base 

e di ricerca applicata. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche consistono in modelli 

teorici, elaborazione di immagini diagnostiche, analisi istologiche, misure di parametri fisicochimici 

sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare e tecnologie 

informatiche per l'archiviazione e l'elaborazione dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a 

quattro settori della ricerca biomedica: lo studio dei meccanismi coinvolti nella progressione del 

danno renale nelle nefropatie croniche, studi sull'emodinamica in campo vascolare, lo sviluppo 

di tecniche di laboratorio per l'ingegneria dei tessuti e lo sviluppo di sistemi informativi dedicati 

alla gestione di dati clinici generati nell'ambito dei trial clinici e nella pratica clinica. 


Sono state prodotte evidenze che dimostrano che la geometria dei vasi arteriosi e le condizioni 

emodinache influenzano la localizzazione degli aneurismi cerebrale. Questi risultati stanno 

aprendo nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi responsabili di questa patologia 

vascolare. 

Dimostrazione di una relazione significativa tra parametri morfometrici del parenchima renale e 

la perdita di funzione renale in pazienti affetti da malattia del rene policistico. 

Dimostrazione che l’utilizzo di cellule mesenchimali migliora la funzionalità di isole trapiantate 

sotto la capsula renale in modelli allo genici di trapianto. 

Dimostrazione che farmaci che inibiscono l’angiotensina II permettono di fare rigenerare il 

272 


IRFMN 

capillare glomerulare con un meccanismo che coinvolge la proliferazione dei podociti ed il 

rimodellamento delle cellule endotheliali glomerulari. 

Abbiamo implementato un sistema per la gestione informatizzata dei dati clinici generati nella 

conduzione di studi clinici controllati. 

Abbiamo sviluppato una nuova case report form elettronico (cartella di dati clinici) per studi 

clinici controllati. 


Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano. 

Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Padova. 

Instituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa. 

Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo. 

STMicroelectronics , Agrate Brianza, Milano 


Massachussetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA. 

National Alliance for Medical Imaging Computing, USA. 

University of Toronto, Ontario, Canada. 

Ghent University, Ghent, Belgium. 

Technical University, Eindhoven, The Netherlands. 

University Hospital, Maastricht, The Netherlands. 

Centre Européen d’Etudes du Diabètes, Strasburg, France 


International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi) 


Journal of the American Society of Nephrology 


American Journal of Kidney Diseases 

Medical & Biological Engineering & Computing 

IEEE Transactions on Medical Imaging 

IEEE Transactions on Biomedical Ingeneering 

Medical Physics 

Journal of Biomechanics 

Medical Engineering and Physics 

Artificial Organs 

273 


IRFMN 

International Journal of Artificial Organs 

Biomaterials 

Contemporary Clinical Trials 

Journal of Biomaterial Application 

Journal of Endocrinological Investigation 

PhysiologicalReviews 

Contemporary Clinical Trials 


Seminario: “Imaging vascular access: a pre- and post- operative approach”, 2 Febbraio, Ranica, 

Bergamo 

Seminario: Bogdan Ene Iordache, “Openclinica: a web-based software platform for managing 

multi-site clinical research” 12 Luglio, Ranica, Bergamo 

Worshop:Fiordaliso, A.Remuzzi, “Worshop nuove tecnologie: La microscopica elettronica a 

trasmissione e a scansione", 26 Novembre, Milano 

Seminario: Bogdan Ene-Iordache - Master di Primo Livello in Ricerca Clinica - Gestione dei 

dati di uno studio clinico: l'informatizzazione. 16 Maggio 2007, Villa Camozzi, Ranica. 


DIPARTIMENTO 

National Alliance for Medical Image Computing, Third All Hands Meeting, Salt Lake City, 


National Alliance for Medical Image Computing, Summer Project Week, MIT, Boston, Giugno 


L'emodinamica nell'evoluzione e nell'instabilità della placca aterotrombotica, Congresso 

Regionale SIAPAV, Crema, Ottobre 2007 

ESAO, European Society for Artificial Organs, Krems, Austria, September 2007. Experimental 

study of patient-specific kink in arterio-venous graft using particle image velocimetry. 

ASME Summer Bioengineering Conference, Keystone, CO, Giugno 2007. Variation in the 

hemodynamics of young adult carotid bifurcations. 

Nefropatie croniche e complicanze cardiovascolari: nuove prospettive di prevenzione e 

trattamento alla luce dei più recenti trials clinici. 30 Novembre 2007. Ranica 

274 


IRFMN 

26 th Workshop of the AIDIPIT Study Group, Montpellier, Francia, Febbraio 2007. 

“Charactrization of the immunereaction in a bioartificial pancreas in a model of xeno-, allo- and 

syngenic transplantation”. 

26 th Workshop of the AIDIPIT Study Group, Montpellier, Francia, Febbraio 2007. “The 

influence of encapsulation on oxygen consumptium rate by bovine pancreatic islets”. 


Research grant PKD foundation - Effect of Long-acting Somatostatin on Disease Progression in 

ADPKD: A Long-term Three Year Follow-up Study. 

Studio clinico DEMAND - studio prospettico, randomizzato, multicentrico mirato a valutare gli 

effetti di Delapril e Manidipina in pazienti normo- o microalbuminurici con diabete mellito di 

tipo 2. 

Progetto di Ricerca – ROTRF/JDRF – “Mesenchymal stem cells to protect islet allograft in 

diabetic rats” Contract n. ID 678864716 

Progetto di Ricerca – FP6 UE - "BARP+ - Development of a bioartificial pancreas for type I 

diabetic patients". PNR 505614-1 

Progetto di Ricerca – FP6 UE-STEPS – "A system approach to tissue engineering products and 

processes". FP6-500465 

Progetto di ricerca: AIFA per studi clinici controllati (VARIETY, VALID, ATHENA). 

Research grant ISN per il KDDC del gruppo COMGAN. 

Contributo Regione Lombardia per organizzazione del “Centro di Coordinamento per le 

Malattie Rare” 



Remuzzi A, Sangalli F, Fassi A, Remuzzi G. Albumin concentration in the Bowman's capsule: multiphoton 

microscopy vs micropuncture technique. Kidney Int. 2007 Dec;72(11):1410-1; 

Corna D, Sangalli F, Cattaneo D, Carrara F, Gaspari F, Remuzzi A, Zoja C, Benigni A, Perico N, Remuzzi G. Effects 

of rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation. Am J Nephrol. 

2007;27(6):630-8. 

Remuzzi A. Vitamin D, insulin resistance, and renal disease. Kidney Int. 2007 Jan;71(2):96-8. 

Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted 

diagnosis: a new expert system for clinical use. Emerg Med J. 2007 Mar;24(3):157-64. 

275 


IRFMN 

Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori 

M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus 

azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up 

randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1973-85. 


Laboratorio di Biofisica Renale 

Ricostruzione tridimensionale della rete capillare glomerulare 

Abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione dell’angiotensina II non solo rallenta la 

progressione della malattia renale, ma può indurre anche parziale regressione delle lesioni 

glomerulari. Per quantificare il grado di regressione delle lesioni sclerotiche e la possibile 

rigenerazione del capillare glomerulare indotta dalla terapia con inibitori dell’enzima di 

conversione dell’angiotensina (ACE), stiamo sviluppando tecniche di ricostruzione 

tridimensionale dei tessuti (3D). La struttura del capillare glomerulare permette di concentrare 

in un piccolo spazio una rete capillare in grado di filtrare efficacemente l'acqua plasmatica e 

trattenere le proteine circolanti. Stiamo mettendo a punto una nuova tecnica per lo studio della 

morfologia del capillare glomerualare e della sua parete. L’obiettivo è quello di studiare 

campioni di tessuto renale mediante una nuova tecnica di microscopia elettronica, basata sulla 

combinazione di un fascio elettronico con uno ionico, per poter sezionare il campione e 

acquisire una serie di immagini dell’ultrastruttura e ricostruirene modelli numerici 

tridimensionali al calcolatore. 

Ruolo dei podociti glomerulari nella regressione del danno glomerulare 

indotta dagli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) 

La proteinuria predice la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale. Studi 

clinici hanno evidenziato che il trattamento con farmaci che riducono la proteinuria ritarda la 

progressione della malattia renale. Rispetto ad altri farmaci anti-ipertensivi quelli che bloccano 

l’angiotensina II (AII), si sono dimostrati molto efficaci nel rallentare la perdita della funzione 

renale e nel ridurre del 50% il rischio di morte, di dialisi o di trapianto in pazienti diabetici e 

non diabetici con nefropatie proteinuriche progressive. Il trattamento prolungato (4-7 anni) con 

questi farmaci può indurre remissione della malattia renale ed in alcuni casi migliorare la 

funzione renale. Il nostro gruppo ha dimostrato, attraverso la ricostruzione tridimensionale della 

matassa del capillare glomerulare in un modello sperimentale di danno glomerulare spontaneo 

(ratti MWF), che il trattamento con un ACE inibitore in una fase avanzata della malattia renale 

non solo induce regressione delle lesioni glomerulari, ma è anche in grado di rigenerare una 

parte cospicua del capillare glomerulare. 

L’effetto terapeutico del blocco dell’AII sulle lesioni sclerotiche è stato attribuito 

principalmente alla sua capacità di controllare il deposito di matrice extracellulare. Tuttavia la 

possibilità che il trattamento possa riparare il glomerulo modificando la composizione delle 

cellule glomerulari non è ancora stata esplorata. Abbiamo recentemente dimostrato che l’ACE 

inibitore induce un selettivo aumento del numero di cellule epiteliali (podociti) glomerulari. 

cellule altamente differenziate con limitata capacità di proliferare. Abbiamo quindi studiato gli 

effetti di un trattamento con lisinopril sulla proliferazione dei podociti e dimostrato che il 

farmaco induce un aumento della stessa. Questi risultati indicano che l’ACE inibitore permette 

al capillare glomerulare di riparere parzialmente il danno in modo coordinato per mantenere il 

numero di podociti necessario al processo di ultrafiltrazione. Stiamo valutando se il 

276 


IRFMN 

ripopolamento del numero dei podociti nel capillare dipende da cellule progenitrici o staminali 

di tipo renale o extrarenale. Abbiamo anche studiato il ruolo delle cellule parietali della capsula 

di Bowman in questo processo di riparazione tissutale e avanzato lipotesi che cellule della 

capsula di Bowman possano, proliferando sostituire o aumentare le cellule epiteliali viscerali. 

Lo studio di questi effetti indotti dall’ACE inibitore sono strumentali per la comprensione dei 

meccanismi responsabili della regressione del danno glomerulare e possono aprire nuobe 

prospettive terapeutiche per queste patologie. 

Applicazione della microscopia confocale per lo studio di cellule e tessuti 

Un sempre crescente numero di applicazioni sperimentali richiedono l’utilizzo di molecole 

fluorescenti per indagare la distribuzione e soprattutto la co-localizzazione di proteine o di altri 

markerspecifici in monostrati cellulari e campioni di tessuto. Le immagini bidimensionali non 

sono sufficienti a dare l’informazioni corrette ed è d’obbligo l’utilizzo della ricostruzione 3D 

del segnale in fluorescenza. Per queste applicazioni l’utilizzo della microscopia a fluorescenza 

classica non permette di risolvere questi problemi. Per ovviare a questi limiti nel nostro 

laboratorio abbiamo sviluppato e utilizzato la tecnica della microscopia confocale, effettuata 

mediante un microscopio LSM510 META (Zeeis, Germania). Il microscopio è dotato di quattro 

linee laser per poter eccitare il campione in tutto lo spettro del visibile ed è equipaggiato con la 

caratteristica della “testa META” che permette di analizzare lo spettro di emissione dei vari 

fluorocromi per poter separare in maniera ottimale le caratteristiche dell’elemento emittente. 

Lo strumento è caratterizzato e impiegato per la sua alta specificità e l’eccllenza del segnale 

rilevato ed elaborato. 

Ruolo dei peptidi derivati dalla degradazione dell’albumina nello sviluppo 

del danno renale? 

Nelle nefropatie proteinuriche la perdita delle proprietà selettive della membrana glomerulare 

causa un’eccessiva filtrazione di proteine, in particolare di albumina , che danneggiano la 

cellula del tubulo prossimale inducendo il rilascio di chemochine nell’interstizio che sono 

responsabili del reclutamento e dell’attivazione di cellule infiammatorie. Gli infiltrati 

interstiziali sono anche caratterizzati dalla presenza di cellule immuno-competenti quali le 

cellule dendritiche e i linfociti T che si accumulano nel parenchima renale anche in assenza di 

un insulto immune. Le cellule dendritiche grazie alla loro capacità di presentare l’antigene al 

complesso maggiore di istocompatibilità determinano una risposta immune o inducono 

tolleranza. Nel rene, le cellule dendritiche sono in stretto contatto con la parete del tubulo 

prossimale e come sentinelle sorvegliano l’interstizio in cerca di antigeni estranei. E’ possibile 

che in condizioni di danno, gli stimoli infiammatori rilasciati dalla cellula tubulare rendano la 

cellula dendritica antigenica e quindi in grado di presentare antigeni del self che lei 

normalmente ignora, scatenando così una risposta immune. Per verificare la nostra ipotesi 

abbiamo compiuto degli studi in vitro esponendo le cellule del tubulo prossimale a 

concentrazioni di albumina paragonabili a quelle presenti nell’ultrafiltrato in condizioni 

proteinuriche. Abbiamo identificato i peptidi derivati dalla degradazione dell’albumina 

mediante la spettrrometria di massa e abbiamo valutato la loro antigenicità, in condizioni 

singeniche, in colture linfocitarie miste utilizzando cellule dendritiche del midollo. 

Laboratorio di Tecnologie Biomediche 

Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici 

controllati 

Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” si svolgono numerosi 

studi clinici controllati in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Gli 

277 


IRFMN 

studi clinici devono essere condotti seguendo le linee guida Good Clinical Practice (GCP ) e 

richiedono un alto standard di qualità nella raccolta e la gestione dei dati clinici. Ogni studio 

clinico richiede dei case report form (CRF) cartacei per la registrazione dei dati che devono poi 

essere archiviati in maniera elettronica in database appositamente predisposti. 

Nel nostro laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per gli studi clinici, utilizzando 

database relazionali (RDBMS) e sviluppato programmi finalizzati all’elaborazione, validazione 

e all’estrazione dei dati per l’analisi statistica. REIN, BENEDICT, MYSS, REIN2, DKG sono 

solo alcuni dei trial conclusi e di cui risultati hanno dato un grosso contributo alla comunità 

scientifica, un successo al quale ha contribuito in parte anche il nostro Laboratorio. Nell’ambito 

dello studio DEMAND abbiamo messo a punto un sistema innovativo di raccolta dati usando un 

case report form elettronico anziché cartaceo. 

Gestione del Registro Regionale per le Malattie Rare in Lombardia 

Insieme ai colleghi del Centro Informazioni Malattie Rare il nostro Laboratorio è impegnato 

attivamente nelle attività del Centro di Coordinamento della Rete Regionale Lombardia per le 

Malattie Rare. Tra i compiti attribuiti al nostro Laboratorio vi è lo sviluppo e la manutenzione 

del sito del centro e la gestione dati del Registro Regionale per le Malattie Rare. Abbiamo 

sviluppato i database e le pagine relative che permettono agli utenti, pazienti, loro parenti o 

medici di famiglia di fare ricerche rapide e mirate sui Presidi che rilasciano esenzioni per le 

malattie rare in Lombardia, sulle Associazione Italiane di Pazienti e sulle malattie rare 

respiratorie congenite. Questi si trovano facilmente sulla homepage del sito del centro 

(http://malattierare.marionegri.it/), nella sezione Consulta i Database. 

Il Registro Regionale per le Malattie Rare, nato nel 2007, è frutto della collaborazione fra il 

nostro Centro di Coordinamento, Lombardia Informatica e la Regione Lombardia. L'idea 

centrale è quella di offrire ai medici dei presidi, laddove i pazienti si rivolgono, la possibilità di 

registrare le informazioni inerente alle malattie ed alle esenzioni in un registro unico della 

Lombardia. L'applicativo, denominato Sistema Malattie Rare (SMR), è stato sviluppato dalla 

Lombardia Informatica ed è attualmente in uso nei Presidi di Rete tramite il sistema della Carta 

Regionale dei Servizi. La gestione del Registro Regionale da parte del nostro Laboratorio 

comprende la manutenzione dell'applicativo SMR, il download dei dati del registro dal server 

Lombardia Informatica, l'analisi dei dati e l'estrazione e l’invio del data set minimo all’Istituto 

Superiore della Sanità (ISS). Il download dei file avviene in maniera sicura perché i file 

contenenti dati sono crittografati con un algoritmo di criptazione assimetrica con chiave 

pubblica / privata a 2048 bit. Anche il trasferimento del data-set minimo sul server centrale 

dell’ISS avviene in modalità sicura, utilizzando il protocollo https (http secured) attraverso la 

rete Internet. 

KDDC - un centro di coordinamento e raccolta dati per i programmi di 

prevenzione delle patologie nefro-vascolari nei paesi in via di sviluppo 

La diffusione e l’incidenza delle malattie renali croniche nei paesi in via di sviluppo non sono 

note. Questo fatto rappresenta un ostacolo all’adozione di misure preventive, l’unica speranza 

per il futuro di nei paesi emergenti, considerando che la dialisi non è accessibile alla maggior 

parte della popolazione per i suoi costi elevati. La Società Internazionale di Nefrologia (ISN) ha 

costituito un gruppo di ricerca (COMGAN) rivolto specificatamente ad affrontare le 

problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi in via di sviluppo. Il 

coordinamento del gruppo e dei programmi di intervento è stato affidato all’Istituto Mario Negri 

presso il Centro di Ricerche Cliniche “Aldo e Cele Daccò” di Ranica. L’obiettivo generale del 

progetto è la definizione di programmi in paesi emergenti per identificare soggetti a rischio di 

sviluppare malattie renali nel corso della loro vita, così da definire una strategia di prevenzione 

su scala nazionale attraverso l’intervento a livello governativo e finanziario dei Ministeri della 

Salute locali. Il centro di raccolta dati - Kidney Disease Data Center (KDDC) - costituito presso 

il nostro Laboratorio, ha messo a punto uno strumento informatico che permetta la raccolta 

278 


IRFMN 

facile dei dati clinici provenienti dai diversi paesi. I dati di tutti centri vengono raccolti su un 

server dedicato all'interno del nostro Laboratorio. Indagini epidemiologiche ed analisi statistiche 

mirate ci permettono di ottenere una overview generale sulla salute della popolazione studiata, 

che condividiamo con il personale medico del posto. Il programma di prevenzione è stato 

avviato e abbiamo raccolto dati dai centri partecipanti in Moldova, Bolivia, Egitto, Nepal, Cina 

e Mongolia. I primi risultati, di screening su miglia di soggetti, sono incoraggianti per la 

fattibilità del progetto e all stesso tempo stanno confermando la necessità di continuare con i 

programmi di prevenzione. Altri centri si stanno attivando per iniziare il programma, come per 

esempio Marocco, Mozambico, India, Messico, Argentina. Tramite il KDDC sarà quindi 

possibile monitorare l’andamento del programma nei paesi coinvolti, mettendo in luce le 

necessità e le peculiarità di ognuno. 

Ricostruzione tridimensionale e simulazione emodinamica di segmenti 

vascolari da indagini CT e MR 

L'evidenza che le placche aterosclerotiche si formano principalmente nelle ramificazioni del 

circolo arterioso ha portato a ipotizzare che condizioni emodinamiche "disturbate" favoriscano 

l'insorgenza dell'aterosclerosi. Inoltre, è stato evidenziato come anche l'iperplasia intimale, 

causa di fallimento di graft e fistole arterovenose, sia localizzata in corrispondenza di zone con 

emodinamica complessa. Analogamente, studi sulla formazione, sulla localizzazione e sulla 

crescita degli aneurismi cerebrali inducono a considerare l'emodinamica come un importante 

fattore nello sviluppo della patologia. Data l'influenza della forma del vaso sull'emodinamica, è 

importante disporre di metodi accurati e veloci di ricostruzione geometrica. Le tecniche 

angiografiche moderne, come la tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza 

magnetica (MR), permettono di ottenere informazioni dettagliate sulla struttura dei vasi. Nel 

nostro laboratorio abbiamo sviluppato tecniche per la ricostruzione tridimensionale, l'analisi 

geometrica, la generazione di griglie computazionali e la simulazione fluidodinamica di tratti 

vascolari da angiografie CT e MR. Le immagini CT e MR, trasferite dalle apparecchiature di 

acquisizione su calcolatore, vengono processate con algoritmi di modellazione per generare 

superfici tridimensionali che riproducono l'interfaccia tra parete vascolare e lume del vaso. 

L'accuratezza della ricostruzione è stata validata sperimentalmente. Sui modelli generati 

vengono poi effettuate misure accurate utilizzando algoritmi di geometria computazionale. I 

segmenti vascolari studiati hanno riguardato principalmente gli aneurismi cerebrali, fistole 

arterovenose e i loop graft per emodialisi. Le patologie indagate sono state l'aterosclerosi, 

l'iperplasia intimale, la formazione di aneurismi cerebrali e l'arterite di Takayasu, una malattia 

rara a carico del sistema vascolare. 

Quantificazione di strutture anatomiche da indagini CT e MR 

L'introduzione nella clinica di tecniche di imaging non invasive e tridimensionali, come la 

tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MR), ha fornito la possibilità 

di analizzare la struttura anatomica di organi con elevato dettaglio. La non-invasività di tali 

tecniche permette di estendere l'osservazione a popolazioni di pazienti seguiti nel tempo. La 

valutazione dell'evolvere di patologie o dell'efficacia di trattamenti richiede spesso una 

quantificazione della morfologia delle strutture indagate che non può essere svolta unicamente a 

livello visivo. Abbiamo quindi sviluppato tecniche di quantificazione basate su immagini dotate 

di alta accuratezza e riproducibilità. Esse sono in corso di applicazione su pazienti affetti da rene 

policistico (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) volto a testare l'efficacia e 

la sicurezza di alcuni trattamenti. I volumi del rene e delle sue principali componenti tessutali 

(cisti e parenchima) sono stati quantificati a partire da immagini CT o RM. 

279 


IRFMN 

Sviluppo di un dispositivo per il trapianto di isole pancreatiche 

immunoisolate 

Il presente progetto ha avuto come obiettivo principale lo sviluppo di una tecnologia innovativa 

per il trapianto delle isole pancreatiche per il controllo della glicemia in pazienti diabetici senza 

l’utilizzo di farmaci immunosoppressori e senza precludere la possibilità al paziente di essere 

sottoposto a successivi trapianti d’organo. Abbiamo svolto uno studio finalizzato a definire il 

tipo di materiale e la geometria più adatti alla realizzazione di un dispositivo di 

immunoisolamento. Il dispositivo che stiamo sviluppando deve contenere molte isole in un 

volume limitato in modo da poter essere impiantato senza gravi traumi. Inoltre deve essere 

facilmente recuperabile. Il sistema di immunoisolamento si basa sull’utilizzo di fibre cave di 

polisulfone. Gli obiettivi che ci proponiamo con questa attività sono quelli di migliorare 

l’attuale funzionalità dei dispositivi testati con la messa a punto di tecniche basate sulle 

nanotecnologie per la caratterizzazione del materiali e del suo funzionamento. Inotre abbiamo 

valutato la possibilità di testare e sviluppare sistemi innovativi. 

Differenziazione di cellule del pancreas precursori delle cellule beta 

Il diabete di tipo I è caratterizzato da distruzione autoimmune delle cellule beta delle isole 

pancreatiche, con conseguente deficit nella produzione di insulina e completa dipendenza del 

paziente dalla somministrazione esogena. Una possibile cura potrebbe arrivare dal trapianto di 

nuove cellule beta, ma questa procedura sarebbe penalizzata dalla scarsità di pancreas 

disponibili rispetto ai potenziali riceventi. Nei nostri laboratori abbiamo studiato la possibilità di 

ottenere beta-cellule sostitutive a partire da cellule progenitrici estratte dal tessuto pancreatico. 

Al momento si riescono ad ottenere cellule che contengono insulina in laboratorio ma sono 

quantitativamente poche rispetto quelle contenute nelle isole pancreatiche. Il nostro interesse si 

è rivolto quindi allo sviluppo di nuove strategie per individuare e selezionare le cellule 

pancreatiche progenitrici delle cellule beta ed aumentare le loro capacità differenziative. Per 

questo scopo abbiamo messo a punto una metodica per l’incorporazione nelle cellule in coltura 

di due analoghi della timidina (IdU e CldU) per valutare le capacità proliferative e identificare 

le cellule staminali nella preparazione. 

Uso di cellule staminali mesenchimali per indurre la tolleranza nel 

trapianto di isole pancreatiche 

Studi recenti hanno dimostrato che il trapianto di isole pancreatiche può essere un’alternativa 

efficace e più sicura al trapianto di pancreas. In quest’anno di attività abbiamo ottimizzato la 

metodica di isolamento di isole pancreatiche di ratto utilizzando il sistema automatico per la 

digestione del pancreas. Le isole così ottenute sono trapiantate sotto la capsula renale di ratti resi 

diabetici con singola iniezione di streptozotocina.Utilizziamo due modelli di trapianto: 

singenico e allogenico. Nel trapianto singenico ratti fratelli vengono utilizzati come donatore e 

ricevente. In questo modello le isole trapiantate inducono nel ricevente una condizione di 

normoglicemia che si mantiene per mesi. Nel trapianto allogenico il donatore e il ricevente 

sono di ceppo differente e il trapianto delle isole sotto la capsula renale induce condizioni di 

normoglicemia, se viene somministrato giornalmente un farmaco immunosoppressore. Con 

l’obiettivo di evitare una terapia immunosoppressiva a lungo termine abbiamo iniziato un 

programma di ricerca volto a valutare la capacità delle cellule staminali mesenchimali di 

sopprimere localmente la risposta immunitaria nel trapianto di isole allogeniche. Esperimenti 

preliminari ci hanno permesso di mettere a punto la tecnica di trapianto di isole pancreatiche 

ottenute da ratti Wistar donatori sotto la capsula renale di ratti Lewis riceventi 

contemporaneamente a cellule mesenchimali del ricevente. 

280 


IRFMN 

Ingegneria del tessuto vascolare 

Le protesi vascolari artificiali sono utilizzate in clinica al fine di ristabilire il flusso ematico in 

una zona a valle di un vaso occluso. Le protesi vascolari tuttavia possono essere impiegate solo 

se di calibro superiore a sei millimetri, a causa dell’elevato rischio trombotico. L’alternativa è 

rappresentata dall’utilizzo di tratti di vasi autologhi, che non sono sempre disponibili nei 

pazienti affetti da patologia vascolare e il loro prelievo può comportare problemi per il paziente 

stesso. L’ingegneria del tessuto vascolare ha come obiettivo la generazione in laboratorio di un 

sostituto biologico del vaso nativo. Nei nostri laboratori sono in corso ricerche basate 

sull'utilizzo di una matrice di acido ialuronico esterificato come supporto biodegradabile per la 

realizzazione di costrutti vascolari. Abbiamo ottimizzato le condizioni di coltura in vitro di 

cellule muscolari lisce sulle matrici di acido ialuronico, mediante la realizzazione di dispositivi 

dinamici per la coltura. Abbiamo confrontato due tipologie di bioreattori, a perfusione e a 

rotazione. La coltivazione del costrutto vascolare nel bioreattore a rotazione ha permesso di 

ottenere una riduzione dell’apoptosi cellulare e un aumento della proliferazione rispetto alla 

coltura statica. Mediante tale dispositivo è stato inoltre possibile ottenere un aumento della 

deposizione di matrice extracellulare, associato ad un miglioramento delle proprietà 

meccaniche. Sempre nell’ambito di questa linea di ricerca, in collaborazione con il Laboratorio 

di biomateriali dell’IFC-CNR di Massa, abbiamo studiato una strategia innovativa per la 

realizzazione di protesi vascolari bioibride, ossia costituite da un materiale elastomerico non 

biodegradabile rivestito da cellule progenitrici dell’endotelio. 

281 


IRFMN 

282 


IRFMN 

LABORATORIO DI BIOLOGIA E 

TERAPIA DELLE METASTASI 

TUMORALI* 

PERSONALE 


Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

Unità di Angiogenesi Tumorale 

Capo Unità 

Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. 

Unità di Terapia Antitumorale Molecolare 

Capo Unità 

Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. 

* Per le attività di ricerca di questo Laboratorio si rimanda al Dipartimento di Oncologia (pag. 7). 

283 


IRFMN 

284 


IRFMN 

Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare 

Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg) 

RAPPORTI 


dipartimenti 

285 


IRFMN 

286 


IRFMN 

DIPARTIMENTO DI 

MEDICINA RENALE 

PERSONALE 


Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir. 

Laboratorio di Biostatistica 


Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat. 

Unità di Monitoraggio dei Farmaci 

Capo Unità 

Giulia GHERARDI, Dipl.Liceo Scientifico 

Laboratorio di Chimica Clinica 


Flavio GASPARI, Dr.Chim. 

Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo 


Norberto PERICO, Dr.Med.Chir. 

Unità di Farmacologia e Farmacogenetica 

Capo Unità 

Dario Cattaneo, Chem. Pharm., PH.D 

Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo 

Capo Unità 

Aneliya PARVANOVA, Dr.Med.Chir. 

287 


IRFMN 

CURRICULA 

Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di 

Milano nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso 

l’Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso 

l’IRFMN (1988). 

Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica 

Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988 

Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas 

Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali 

Riuniti di Bergamo. 

Aree di interesse: Meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del 

diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie 

renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica. 

Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 

1994-1999 Capo Unità di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo " presso Centro di 

Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo 

Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. 


• P. Ruggenenti, A. Perna, L. Mosconi, M. Matalone, G. Garini, M. Salvadori, C. Zoccali, F. Scolari, Q. Maggiore, G. 

Tognoni, G. Remuzzi (for The GISEN Group). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in 

glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 

1997;349:1857-1863 

• P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, F. Gaspari, R. Benini, G. Remuzzi, on behalf of GISEN. Renal function and 

requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet 

1998;352:1252-1256. 

• P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, G. Garini, C. Zoccali, M. Salvadori, F. Scolari, F.P. Schena, G. Remuzzi. 

Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 

1999;354:359-364. 

• G. Remuzzi, C. Chiurchiu, M. Abbate, V. Brusegan, M. Bontempelli, P. Ruggenenti. Rituximab for idiopathic 

membranous nephropathy. Research Letter. Lancet 2002;360:923-924. 

• P. Ruggenenti, A. Fassi, A. Parvanova, S. Bruno, I. Iliev, V. Brusegan, N. Rubis, G. Gherardi, F. Arnoldi, M. Ganeva, B. 

Ene-Iordache, F. Gaspari, A. Perna, A. Bossi, R. Trevisan, A.R. Dodesini, G. Remuzzi for the Bergamo Nephrologic 

Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J 

Med 2004;351:1941-1951 

• G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. Beatini, U. 

Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation 

from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352. 

Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha 

ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università. 

Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 

all’IRFMN di Bergamo. 

Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali; 

farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; 

metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il 

profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della 

funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche 

analitiche per la determinazione di albuminuria. 

Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 

dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991. 


• Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, 

Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood 

cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate 

Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc. 2005 Jun;37(5):2037-40. 

• Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. 

• Am J Transplant. 2005 Jun;5(6):1175-6. 

288 


IRFMN 

• D. Cattaneo, F. Gaspari, S. Zanoni, S. Baldelli, E.Gotti, A. Perna, N. Perico, G. Remuzzi. Two-hour post-dose 

cyclosporine monitoring does not fit all in kidney transplantation. Therapy 2005;2:95-105. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- 

Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes 

Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004 

Nov 4;351(19):1941-51. Epub 2004 Oct 31. 

• Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M, 

Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. 

Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant. 

2004 Nov;4(11):1826-35. 

• Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N. 

Related Articles, Links Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and 

optimization of drug dosing. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8):1345-51. 

Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica 

nel 1989 presso l’Università di Verona. 

Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su 

meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione della 

nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica. 

Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento 

di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso 

l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio. 

Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel 

1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 

1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 

Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina 

Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le 

Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo. 


• E. Gotti, N. Perico, A. Perna, F. Gaspari, D. Cattaneo, R. Caruso, S. Ferrari, N. Stucchi, G. Marchetti, M. Abbate, G. 

Remuzzi. Renal transplantation: can we reduce calcineurin inhibitor/stop steroids? Evidence based on protocol biopsy 

findings. J Am Soc Nephrol 2003;14:755-766. 

• N. Perico, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Losartan in diabetic nephropathy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004; 2(4): 473- 

483. 

• Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, 

Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. mofetil 

versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet. 2004 

Aug 7;364(9433):503-12. 


Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. of different 

prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant. 2004 Nov;4(11):1826-35. 

• Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov 

13;364(9447):1814-27. 

• Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or 

cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2937- 

44. 

Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l’Università di 

Bologna. 

Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di 

Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’. 

Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito 

nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. 

Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale della 

Collaborazione Cochrane. 

Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro 

di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). 

289 


IRFMN 

Pubblicazioni principali 

• G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. 

Beatini, U. Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti. Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of 

renal transplantation from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352. 

• Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN, 

Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G for the REIN-2 Study 

group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): 

multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365:939-946, 2005. 

• Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano AG, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic 

membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. Oct 18(4):CD004293, 2004 

• Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- 

Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G. Preventing microalbuminuria in type 2 

diabetes. N Engl J Med 351(19)1941-51, 2004. 

• The BENEDICT Group. The Bergamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline 

characteristics. Control Clin Trials 24(4): 442-461, 2003. 

• Plata R, Cornejo A, Arratia C, Anabaja A, Perna A, Dimitrov BD, Remuzzi G, Ruggenenti P for the Commission on 

Global Advancement of Nephrology (COMGAN), Research Subcommittee of the International Society of Nephrology. 

Angiotensin-converting-enzyme inhibition therapy in altitude polycythaemia: a prospective randomised trial. Lancet 359: 

663-66, 2002. 

Dario Cattaneo si è laureato in Farmacia nel 1996 presso l’Università degli Studi di Milano e si è 

specializzato in Farmacologia nel 2001 presso la stessa Università. Nel 2000 ha conseguito il diploma di 

“Specialista in Ricerca Farmacologica” presso l’ Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri 

(IRFMN). Nel 2005 ha ottenuto il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, Inghilterra. 

Attività formative: nel 1997 Post Doctoral Fellow, IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica 

Clinica; nel 2000 titolare della borsa di studio “Girola”; dal 2001 al 2005 titolare della borsa di studio 

“Monzino” presso l’IRFMN. 

Aree di interesse: farmacologia (farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenetica) di farmaci 

immunosoppressori, antivirali e ipolipidemizzanti; studio delle dislipidemie secondarie; valutazione di 

approcci polifarmacologici per il trattamento delle nefropatie croniche progressive; valutazione della 

risposta umorale come predittore di rigetto acuto e cronico dell’organo trapiantato. 

Ruoli: nel 1997 Ricercatore IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica; dal 2006 Capo 

Unità di Farmacologia e Farmacogenetica, IRFMN Ranica, Bergamo; dal 2007 Coordinatore dei Progetti 

di Formazione Negri Bergamo e Villa Camozzi. Membro del Comitato Etico Indipendente dell’Ospedale 

“Bolognini” di Seriate (dal 2003) e del Comitato di Bioetica dell’Ospedale “E. Medea” di Lecco (dal 

2006). Dal 2005 è membro dell’editorial board della rivista Current Clinical Pharmacology e 

dell’International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT). Dal 

2006 è membro della Società Italiana di Farmacologia (SIF). 


• Baldelli S, Merlini S, Cattaneo D, Nicastri A, Bartolini B, Perico N, Remuzzi G. “C-440T/T-331C polymorphisms in the 

UGT-1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal transplant recipients”. Pharmacogenomics, 2007, 

8:1127-1141 

• Ripamonti D, Cattaneo D, Airoldi M, Frigerio L, Bertuletti P, Ruggeri M, Suter F, Maggiolo F. Atazanavir plus low-dose 

ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. AIDS 2007; 21:2409-2415 

• Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or 

cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2937-44. 

• Cattaneo D, Gotti E, Perico N, Bertolini G, Kainer G, Remuzzi G. Cyclosporine formulation and Kaposi's sarcoma after renal 

transplantation. Transplantation. 2005 Sep 27;80(6):743-8. 

• Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov 13- 

19;364(9447):1814-27. 

Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di 

Zogno (Bergamo) e il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri 

Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo. 

Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso 

l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò. 

Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito 

nefrologico e diabetologico; organizzazione e monitoraggio dei trial. 

Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri 

Professionali di Ricerca Clinica presso l’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di 

290 


IRFMN 

Ricerca Clinica presso l’IRFMN - Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò); 

dal 2000 è responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. 


• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. 

Renoprotective properties of ACE-inhiition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet. 

1999 Jul 31; 354 (9176): 359 – 64. 

• Ruggenenti P, Perna A, Zoccali C, Gherardi G, Benini R, Testa A, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies. II. 

Outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients: differences between women and men in 

relation to the ACE polymorphism. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia. J Am Soc Nephrol. 2000 

Jan; 11 (1): 88–96. 

• Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response 

to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis. 2000 Jan; 

35 (6): 1155–65. 

• Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, 

Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P, for the 

MY.S.S. Group. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation 

(MYSS): a randomized trial. Lancet. 2004 Aug 7; 364: 503 – 12. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva 

M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic 

Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J 

Med. 2004; 351: 1941-51. 


Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G and Perico N on the behalf of the MY.S.S. study 

investigators. Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. 

American Journal of Transplantation. 2004; 4: 1826-1835. 

Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di 

Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso 

il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. 

Attività formative: 1993: Corso di sperimentazione con isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia. 

1998: Visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia.1998: Professionalità nel metodo di misurazione 

dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico) e nella misurazione della 

filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo). 

Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria e il ruolo del insulino-resistenza e 

iperomocisteinemia delle complicanze croniche del diabete mellito (nefropatia, retinopatia e neuropatia 

diabetiche). 

Ruoli: ha partecipato in qualità di Investigator in studi clinici e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità 

Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. E’ membro dell’Associazione 

Medici Bulgari (1989), dell’Associazione Farmacologi Bulgari (1990)e dell’Associazione Ricercatori 

Bulgari (dal 1991). 


• Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal 

protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2005 Sep; 6 

(11):1931-1942. 

• Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene- 

Iordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 

Diabetes. NEJM 2004;351(19):1941-51. 

• Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin 

resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin 

Endocrinol Metab 2004 Sep; 89(9):4371-6. 

• The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline 

characteristics. Controlled Clinical Trials 2003; 24:442-461. 

• Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and 

increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 

25 (12): 2361. 

291 


IRFMN 


Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche 

Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica per coordinare le 

attività di tre laboratori e due unità. 

Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle 

nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della 

nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del 

trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o 

trapiantato e delle microangiopatie trombotiche. 

Gli obiettivi principali di queste attività sono: 

1. Identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e 

di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso 

2. Definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie 

croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale 

3. Ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto col fine ultimo di ottenere 

la tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per 

aumentare il pool di organi disponibili. 

Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali: 

1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di 

Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento; 

2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per 

verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1. 

3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su 

grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale. 

Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di 

Medicina Molecolare, il Dipartimento di Bioingegneria e il Dipartimento Pubblico-Privato di 

Medicina Specialistica e dei Trapianti col fine ultimo di programmare le attività di ricerca 

clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle 

problematiche che emergono dall’ attività clinica di routine. 


Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in 

pazienti affetti da diabete di tipo 2; 

Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la 

progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non 

diabetiche; 

Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito 

di un Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie 

proteinuriche progressive nella pratica clinica ospedaliera 

Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione 

massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina; 

Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche 

del diabete; 

292 


IRFMN 

Definizione e validazione di trattamenti specifici per la nefropatia membranosa idiopatica e la 

sindrome emolitico uremica associata a deficit genetici di fattori del complemento; 

Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il 

monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto; 

Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori 

marginali per aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto 

Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze 

vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato; 

Finalizzazione e avvio di trials clinicici multicentrici finalizzati alla prevenzione della 

nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche e del rigetto 

acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno 

d’organo; 

Computerizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di 

trials clinici controllati. 


Lombardia 

- Ospedale C. Cantù, Abbiategrasso (MI) 

- Ospedale Civile di Asola, Asola (MN) 

- Ospedale Fenaroli, Alzano Lombardo (BG) 

- Azienda Ospedaliera OO.RR., Bergamo 

- Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI) 

- Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Brescia 

- Ospedale San Biagio, Clusone (BG) 

- Ospedale S. Anna, Como 

- Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri, Cremona 

- Ospedale di Desio (MI) 

- Ospedale Briolini, Gazzaniga (BG) 

- Azienda Ospedaliera di Melegnano, Melegnano – Vizzolo Predabissi (MI) 

- Ospedale San Leopoldo Mandic, Merate (LC) 

- Ospedale Maggiore Policlinico, Milano 

- Ospedale Provinciale San Carlo Borromeo, Milano 

- Azienda Ospedaliera - Polo Universitario L. Sacco, Milano 

- Ospedale Fatebenefratelli, Milano 

- Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano 

- Clinica Pediatrica “G. e D. De Marchi’, Milano 

- Ospedale San Raffaele, Milano 

- Ospedale Pediatrico di Montichiari, Montichiari (BS) 

- Ospedale San Gerardo, Monza (MI) 

- Istituti Clinici Zucchi, Monza (MI) 

- Università degli Studi di Pavia, Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Pavia 

- Centro Antidiabetico, Ponte San Pietro (BG) 

- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Romano di Lombardia (BG) 

293 


IRFMN 

- Istituto clinico Humanitas, Rozzano (MI) 

- Ospedale Bolognini, Seriate (BG) 

- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Treviglio (BG) 

- Ospedale Regionale di Circolo Fondazione Macchi, Varese 

- USL 60, Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Vimercate (LC) 

Piemonte 

- Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carli, Cuneo 

- Ospedale Civile, Ivrea 

- A.S.O. Maggiore della Carità, Novara 

- Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista, Torino 

- Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino 

- Ospedale Regina Margherita, Torino 

- Ospedale Martini, Torino 

- Ospedale Luigi Einaudi, Torino 

Veneto, Trentino Alto-Adige e Friuli Venezia Giulia 

- Casa di Cura Abano Terme, Abano Terme (PD) 

- Ospedale Civile, Belluno 

- Ospedale S. Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto, Treviso 

- Ospedale Provinciale Umberto I, Mestre (VE) 

- Ospedale Giustinianeo, Padova 

- Università degli Studi di Padova, Istituto di Anatomia Patologica, Padova 

- Ospedale Civile, Padova 

- Ospedale S. Camillo dé Lellis, Schio (VI) 

- Ospedale Regionale Santa Maria dei Battuti, Treviso 

- Ospedale Ca’ Fondello, Divisione Nefrologia e Dialisi, Treviso 

- Ospedale Civile Maggiore Borgo Trento, Verona 

- Ospedale Policlinico Borgo Roma, Verona 

- Ospedale Civile San Bortolo, Vicenza 

- Ospedale Santa Chiara, Trento 

- Istituto Scientifico per l'infanzia Burlo Garofalo, Trieste 

- Ospedale S. Antonio, S. Daniele del Friuli, Udine 

- Università degli Studi di Udine, Centro Trapianti Fegato-Rene-Pancreas, Udine 

Liguria, Emilia Romagna e Toscana 

- Azienda Ospedaliera San Martino, Genova 

- Istituto “G. Gaslini”, Genova 

- Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna 

- Ospedale Policlinico, Modena 

- Istituto di Clinica Medica e Nefrologia, Parma 

- Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna 

- Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia 

- Ospedale Santa Maria Annunziata, Bagno a Ripoli, Firenze 

- Azienda Ospedaliera Careggi-Monna Tessa, Firenze 

- Ospedale Nuovo “S. Giovanni di Dio”, Firenze 

- Azienda Ospedaliera Meyer, Firenze 

- Ospedale di S. Miniato, S. Miniato (FI) 

- Azienda Ospedaliera Cisanello, Pisa 

- Ospedale di Pistoia, Pistoia 

294 


IRFMN 

Marche 

- Ospedale Regionale Torrette, Torrette di Ancona, Ancona 

- Ospedale I.N.R.C.A., Ancona 

- Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Pesaro 

Lazio, Basilicata e Campania 

- Ospedale Polispecializzato, Anzio, Roma 

- Ospedale Fatebenefratelli, Roma 

- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma 

- Policlinico Gemelli, Roma 

- Ospedale Policlinico Umberto I, Roma 

- Ospedale San Camillo Forlanini, Roma 

- Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma 

- Dipartimento di Biopatologia Umana, Università La Sapienza, Roma 

- Ospedale Grande degli Infermi, Viterbo 

- Ospedale Riuniti, Matera 

- Azienda Ospedaliera Ospedale Civile, Caserta (NA) 

- Università Federico II di Napoli, Cattedra di Nefrologia, Napoli 

- Università di Napoli, Policlinico Nuovo, Napoli 

- Azienda Ospedaliera “S. G. di Dio e Ruggi d’Aragona”, Salerno 

Abruzzo 

- Ospedale G. Bernabeo, Ortona, Chieti 

- Presidio Ospedaliero “San Massimo”, Penne (PE) 

- Presidio Ospedaliero "G.Mazzini", Teramo 

Puglia, Calabria, Sicilia e Sardegna 

- Ospedale Regionale “Miulli”, Acquaviva delle Fonti, Bari 

- Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Bari 

- Ospedale Policlinico, Bari 

- Azienda Ospedaliera V.Fazzi, Lecce 

- Ospedale Casa Sollievo dalla Sofferenza, S.Giovanni Rotondo (FG) 

- Presidio Ospedaliero di Martina Franca, Martina Franca, Taranto 

- A.U.S.L. TA/1 - Presidio Ospedaliero, Taranto 

- Azienda Ospedaliera Ospedale Pugliese Ciaccio, Catanzaro 

- Ospedale dell'Annunziata, Cosenza 

- Centro di Fisiologia Clinica del CNR, Divisione di Nefrologia, Reggio Calabria 

- Azienda Ospedaliera “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Reggio Calabria 

- Ospedale “N. Giannettasio”, Rossano Calabro, Cosenza 

- Nuovo Presidio Ospedaliero, Acireale, Catania 

- Azienda Ospedaliera "Ferrarotto", Catania 

- Ospedale Zonale Maggiore, Modica (RG) 

- Ospedale Civico, Palermo 

- Ospedale “V. Cervello”, Palermo 

- Azienda Ospedaliera "Umberto I", Siracusa 

- Azienda Sanitaria G. Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari 

- Istituto di Clinica e Biologia dell’Età Evolutiva, Cagliari 

- Ospedale A. Segni, Ozieri, Sassari 

- Ospedale SS. Annunziata, Sassari 

- Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli Studi di Sassari 

- Ospedale Policlinico, Sassari 

295 


IRFMN 

Umbria 

- Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia 


- University Medical Center, Ljubljana Slovenia 

- University Hospital Ziekenhuius, Edegem Antwerpen, Belgio 

- Clinique de Nephrologie-Dialyse Chu Brugmann, Bruxelles, Belgio 

- University Ziekenhuius Gent, Gent, Belgio 

- U.Z. Gasthuisberg, Leuven, Belgio 

- General Hospital Maria Middelares, Sint Niklaas, Belgio 

- University of Groningen, AV Groningen, Olanda 

- Academisch Ziekenhuis, Maastricht, Olanda 

- Thracian University, Stara Zagora, Bulgaria 

- The Birmingham Children's Hospital, Birmingham, Inghilterra 

- Guy’s Hospital, London, Inghilterra 

- Manchester Children's Hospital, Manchester, Inghilterra 

- Nottingham City Hospital, Nottingham, Inghilterra 

- Aalborg Hospital, Aalborg, Denmark 

- Nephrological Department, University of Copenaghen, Copenaghen, Danimarca 

- Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca 

- Department of Nephrology, Odense University Hospital, Odense, Danimarca 

- Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Svezia 

- Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera 

- Department of Nephrology, University of Wien, Wien, Austria 

- Carl Thiem Klinikum, Cottbus, Germania 

- Klinikum der Johann Wolfgang, Frankfurt am Main, Germania 

- Arbeitsgruppe fyr Biomolekulare Medizin, Hamburg, Germania 

- Univeristatklinik Heidelberg, Heidelberg, Germania 

- Medizinische Klinik, Mannheim, Germania 

- Luitpold Krankenhaus Med. Universitatklinik/Dialyse, Wurzburg, Germania 

- Hospital Ntra Sra. de Sonsoles, Avila, Spagna 

- Hospitalet de Llobregat, Institut Català de la Salut, Barcellona, Spagna 

- Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spagna 

- Hospital Clinico Martin Logas, Madrid, Spagna 

- Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spagna 

- Hospital Gregorio Maranon, Madrid, Spagna 

- Hospital La Paz, Madrid, Spagna 

- Hospital Puerta de Hierro, Madrid, Spagna 

- Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Spagna 

- Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spagna 

- Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, Tarragona, Spagna 

- Hospital Garcia de Orta, Almada, Portogallo 

296 


IRFMN 

- Brigham & Women's Hospital, Boston, USA 

- Hennepin County Medical Center, Minneapolis, USA 

- SIU School of Medicine, Springfield, USA 

- The Toronto Hospital, Toronto, Canada 

- INCUCAI, Buenos Aires, Argentina 

- Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina 

- Hospital Regional de Valdivia, Valdivia, Cile 

- Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israele 


Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) 

Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti) 

Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti) 

Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) 

Current Pharmacology Reviews (Dario Cattaneo) 


American Journal of Physiology-Renal Physiology 

American Journal of Kidney Diseases 

American Journal of Transplantation 

British Journal of Haematology 

Journal of the American Society of Nephrology (JASN) 

Clinica Chmica ACTA 

Clinical Biochemistry 

Clinical Chemistry 

Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN) 

Clinical Pharmacology & Therapeutics 

Current Clinical Pharmacology 

Current Diabetes Reviews 

Diabetes 

Diabetic Medicine 

Drugs 

Expert Opinion on Pharmacotherapy 

Future Medicine 

Hypertension 

Journal of Clinical Investigation 

Journal of Chromatographic Sciences 

Journal of Clinical Pharmacology 


Journal of Nephrology 

297 


IRFMN 

Journal of PostGraduate Medicine 


Nature Medicine 

Lancet 

Lupus 

New England Journal of Medicine 

Nephrology Dialysis and Transplantation 

Pediatric Nephrology 

Pediatric Transplantation 

Plos 

Talanta 

Therapy 

Transplant Immunology 

Transplantation 

WHO Bullettin 


DIPARTIMENTO 

C-440T/T-331C polymorphisms in the UGT-1A9 gene affect the pharmacokinetics of 

mycophenolic acid in renal transplant recipients”. All’interno dell’ American Transplant 

Congress, San Francisco, 5-9 Maggio, 2007. 

“Pharmacokinetics of mycophenolic acid after the conversion from mycophenolate sodium to 

the mofetil formulation in kidney transplant recipients”. All’interno dell’ IATDMCT Meeting, 

Nizza, Settembre 2007. 

“Blood cell count and lipid lowering therapy affect sirolimus exposure in kidney transplant 

recipients on calcineurin inhibitor-free regimen”. All’interno dell’IATDMCT Meeting, Nizza, 

Settembre 2007. 

“Farmacocinetica degli immunosoppressori: update su acido micofenolico”. All’interno del 

corso di aggiornamento Roche, Isola di Capo Rizzuto, 19 Settembre 2007. 

“Statine, dislipidemia e nuovi ipolipemizzanti”. All’interno del convegno: Nefropatie croniche e 

complicanze cardiovascolari. Ranica 1 Dicembre 2007. 

Conference “Clinical management of hyperglicemia and metabolic syndrome”, Treviglio, Italia, 

17 Novembre 2007 

Tenth International Conference on Endothelin, Bergamo, Italia, 16-19 Settembre 2007 

International Workshop ”Endocannabinoids in Endocrinology, Metabolism and Cardiovascular 

Disease”, Padua, Italy, 5-7 Luglio, 2007 

Retraining course of BLS-D “BASIC LIFE SUPPORT - EARLY DEFIBRILATION”. 28 Marzo 2007 

Investigator meeting – Clinical trial PLANET, Barcelona, 9-12 Marzo, 2007 

Society for Clinical rials, Montreal Canada, 20-23 Maggio 2007 

“Progression of chronic renal disease – The state of the art and an update” 

298 


IRFMN 

10 th International Symposium of Nephrology at Montecatini – Montecatini Terme, Italia, 22-24 

Marzo , 2007 

Roche Aleglitazar Investigator Meeting, Istanbul, Turkey, 17-20 Aprile , 2007 

“Il laboratorio in nefrologia” - 5° Incontro Nefrologico a Viterbo, 8 giugno 2007 

TRIE Advisory Council Meeting, Bruxelles, 13 giugno , 2007 

WHO Meeting on Priority Medical Devices, Ginevra, 15 Ottobre , 2007 

VAM Almirall 2007. Vascular Disease: A multidisciplinary approach, “Nephroprotection”, 

Barcellona, 26-27 gennaio, 2007. 

Aspreva’s Renal Strategy Meeting, Amsterdam, 23 febbraio, 2007. 

CME Course. Proteinuria in renal transplantation: Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, 

“Post transplant HUS: new ways to prevention and treatment”, Firenze, marzo, 2007. 

XLIV ERA-EDTA Congress, Literature Update “Diabetic and non-diabetic progressive 

nephropathies”, Barcellona, 21-24 giugno, 2007. 

48° Congresso Nazionale SIN, “Il rene policistico dell’adulto: stiamo uscendo dal tunnel?”, 

Fiera del Levante – Bari, 7-10 ottobre , 2007. 

Cardio Kidney Diabetes (CKD) Global Consensus Conference, Chicago, IL, 17-19 Ottobre , 


39° Corso di Aggiornamento in Nefrologia e Metodiche Dialitiche, “Role and Organization of 

Remission Clinics”, 6-9 Milano, 2007 


AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) 

PKD Foundation 

Abbott GmbH & Co. 

Astrazeneca SPA 

ACRAF Spa (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco) 

Chiesi Farmaceutici 

Dompè Spa 

Farmaceutici Damor SpA 

King Pharmaceuticals Inc. 

Novartis Farma 

Roche SpA 

Sanofi-Aventis Spa 

Sigma Tau Spa 

Solvay Pharmaceuticals 

Speedel Pharma Ltd 

299 


IRFMN 



Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F, 

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300 


IRFMN 

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Trials, Montreal, Canada, May 20-23, 2007. 

Laboratorio di Biostatistica 


Estensione del follow-up dello studio Mycophenolate Steroid Sparing 

Study (MYSS): analisi finali 

I risultati dello studio MYSS non avevano evidenziato differenze tra Mofetil Micofenolato 

(MMF) e Azatioprina (AZA), somministrati in aggiunta a ciclosporina Neoral e a steroidi, 

rispetto al numero di rigetti acuti in pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene da 

cadavere. I due farmaci avevano pari efficacia e sicurezza anche considerando i pazienti che, a 

sei mesi dal trapianto, erano riusciti a sospendere lo steroide. Alla luce del fatto che l’AZA costa 

circa 16 volte meno del MMF, questo dato forniva un forte razionale per preferire il secondo 

farmaco al primo. Tuttavia, a causa del periodo di follow-up relativamente breve, lo studio non 

era in grado di valutare l’effetto dei due trattamenti sull’incidenza e sulla velocità di 

progressione della nefropatia cronica del trapianto, una condizione caratterizzata dalla presenza 

di proteinuria e peggioramento della funzione del graft, associato a perdita progressiva di 

nefroni e fibrosi. Questo rappresenta un’informazione di importanza cruciale, in quanto la 

nefropatia cronica del trapianto costituisce, dopo la morte del paziente, la principale causa di 

perdita del graft nel lungo termine. Le analisi dei registri di trapianto americani hanno rilevato 

un effetto protettivo del MMF rispetto all’AZA sul declino della funzione renale a un anno dal 

trapianto ed una migliore sopravvivenza del graft a quattro anni. Nonostante i limiti relativi al 

disegno di analisi retrospettive, questi dati limitano ulteriormente la possibilità di utilizzare i 

risultati dello studio MYSS come razionale per cambiare la pratica clinica attuale. 

Per comparare l’effetto di MMF e AZA sulla funzione e sopravvivenza del graft a lungo 

termine, abbiamo disegnato lo studio MYSS follow-up. Questo è un’estensione dello studio 

MYSS, in cui sono stati raccolti gli outcome a lungo termine delle due coorti di pazienti, 

mantenuti nel trattamento a cui erano stati randomizzati. 

I risultati hanno mostrato che anche gli outcome a lungo termine nei due gruppi di trattamento 

erano simili, sia considerando per i pazienti che erano riusciti a sospendere lo steroide, che per 

quelli ancora in terapia steroidea. Nel trapianto renale, quindi, non esiste alcun vantaggio a 

favore del MMF rispetto all’AZA in regimi immunosoppressivi che includono ciclosporina 

Neoral. Alla luce dei costi, i regimi immunosoppressivi nel trapianto renale dovrebbero 

includere l’AZA piuttosto che il MMF. 

301 


IRFMN 

Programma di Remissione Clinica: analisi finali 

Dal gennaio 1999 a Novembre 2004 pazienti afferenti all’Unità di Nefrologia dell’Azienda 

Ospedaliera ‘Ospedali Riuniti di Bergamo’ con almeno 3 grammi di proteinuria nelle 24 ore per 

almeno sei mesi sono entrati nel Programma di Remissione Clinica. I soggetti inclusi sono stati 

trattati e monitorati secondo un protocollo sequenziale, a gradini e multimodale il cui target si è 

riferito alla proteinuria. Dopo un periodo di ‘up-titration’ della durata di un mese I pazienti 

sono stati mantenuti in Ramipril (dosaggio: 2.5-20 mg al giorno) e Losartan (dosaggio: 50-200 

mg al giorno) secondo un dosaggio appropriato che teneva conto del controllo pressorio e della 

tollerabilità. Tre mesi dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica a coloro che 

manifestavano un battito cardiaco superiore a 60 battiti al minuto e che non ricevevano un betabloccante 

per un’indicazione specifica, veniva prescritta una dose fissa (80 mg al giorno) di un 

calcio antagonista non diidropiridinico (Verapamil), che, se ben tollerato, veniva innalzato ad 

una dose di 120 mg al giorno. Tre mesi più tardi veniva inoltre descritta una dose fissa (10 mg 

al giorno) di statina (Atorvastatin), che, se ben tollerata, veniva innalzata a 20 mg/die. I soggetti 

sono stati visti ogni 3-6 mesi fino alla fine dello studio. Sono stati applicati dei criteri clinici di 

interruzione per sicurezza/tollerabilità. Obiettivo dell’intervento è la riduzione della proteinuria 

delle 24 ore. Si sono definite a priori tre categorie di risposta, basate sulla proteinuria delle 24 

ore raggiunta dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica: 1. proteinuria delle 24 

ore residua, persistentemente superiore a un grammo; 2. riduzione della proteinuria in un 

intervallo sub-clinico (uguale od inferiore a un grammo, ma superiore a 0.3 grammi in due visite 

consecutive); 3. riduzione della proteinuria a valori normali (uguale od inferiore a 0.3 grammi 

in due visite consecutive). La variabile principale di efficacia è la velocità di filtrazione 

glomerulare stimata. (eGFR). Altri endpoint ‘hard’ sono: mortalità per tutte le cause e per 

motivi cardiovascolari, così come il raggiungimento dell’uremia terminale. Tali endpoint sono 

stati considerati sia individualmente, sia in un endpoint composito che li comprendeva tutti. I 

risultati di 56 pazienti consecutivi inclusi nel Programma di Remissione Clinica sono stati 

confrontati con quelli di una coorte di pazienti proteinurici matchati per sesso, età e proteinuria 

in terapia solo con ACE inibitori. Risultati preliminari hanno mostrato che l’approccio della 

Remissione Clinica era più efficace nel ridurre la proteinuria rispetto a quello basato sul solo 

impiego di un ACE inibitore. La riduzione della proteinuria si traduceva poi in un 

miglioramento della funzione renale e in una riduzione degli eventi cardiovascolari. 

Preprocessamento di dati clinici ospedalieri per il confronto di terapie 

immunosoppressive in pazienti con trapianto renale. 

Dall’agosto 2005, l’Unità di Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo ha disegnato uno 

schema immunosoppressivo costituito da basse dosi di timoglobuline (RATG) associate a 

basiliximab. Tale terapia di induzione ha consentito l’adozione di protocolli immunosoppressivi 

senza steroidi e con basse dosi di micofenolato mofetil e ciclosporina. Allo scopo di rendere 

agevole l’analisi statistica dell’incidenza di rigetto acuto, degli effetti collaterali della terapia 

immunosoppressiva e della sopravvivenza dell’organo e del ricevente, sono state preprocessate, 

estratte ed elaborate le informazioni utili tramite software informatico. Per la raccolta dei dati ci 

si è riferiti al database relazionale Microsoft Access ® presente presso nell’Unità di Nefrologia, 

dove vengono raccolti e gestiti i dati relativi a tutti i pazienti assistiti. Dapprima è stato creato 

un programma automatico di codifica per la classificazione delle patologie. Utilizzando i 

linguaggi SQL e Visual Basic sono state create maschere attraverso le quali l’utente è guidato a 

scegliere in modo univoco la descrizione della patologia, all’interno di una lista pre-definita. Per 

i dati precedentemente archiviati, è stati implementato un algoritmo che effettua una ricerca 

automatica delle parole chiave e aggiunge nel database il codice corrispondente alla patologia. 

Sono state poi estratte le informazioni relative all’anagrafica e alle visite di follow-up dei 

pazienti scelti per lo studio. Per queste ultime è stato implementato un algoritmo ad hoc che 

consente di ricercare la visita più vicina all’intervallo di tempo desiderato. I dati così estratti 

sono stati successivamente importati in SAS System ® e sottoposti ad analisi statistica. 

302 


IRFMN 

Gli outcome dei pazienti che avevano ricevuto induzione con basse dosi di RATG associate a 

basiliximab (n=40) sono stati confrontati con quelli di una coorte di pazienti matchati per sesso 

ed età che non avevano ricevuto induzione. La prima coorte di pazienti aveva ricevuto una 

terapia immunosoppressiva di mantenimento con basse dosi di micofenolato mofetil (MMF) e 

ciclosporina (CsA). I pazienti ricevevano anche boli di metilprednisolone il giorno del trapianto 

e nel corso dei due giorni successivi. Da quel momento in poi i pazienti erano liberi da terapia 

steroidea. La coorte di pazienti controllo aveva ricevuto terapia di mantenimento con dosi 

standard di MMF e CsA. In questo gruppo di pazienti gli steroidi venivano somministrati fino al 

sesto mese, quindi si iniziava un progressivo tapering con l’obiettivo di sospenderli a partire dal 

nono mese post-trapianto. 

Risultati preliminari mostrano che la terapia di induzione combinata garantisce un’ottima 

prevenzione del rigetto acuto, senza steroidi e con basse dosi di MMF e CsA. La riduzione della 

terapia di mantenimento è associata a livelli pressori più bassi e ad un migliore profilo lipidico. 

Inoltre, l’impiego di basse dosi di CsA garantisce una funzione renale migliore. 

BENEDICT Fase B: analisi finali 

La Fase B dello studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco denominato 

‘Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial’ (BENEDICT) ha permesso di valutare gli 

effetti della terapia con ACE-inibitore, da solo o in associazione con un calcio-antagonista nondiidropiridinico, 

sulla regressione verso la normoalbuminuria e sulla progressione verso la 

macroalbuminuria in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e microalbuminurici. Ha inoltre 

consentito di esplorare se tali effetti siano regolati dal polimorfismo Inserzione (I)/Delezione(D) 

del gene dell’ ACE. Complessivamente sono stati randomizzati 281 pazienti che hanno ricevuto 

un trattamento con trandolapril (2 mg al giorno) associato a verapamil (180 mg al giorno) 

oppure solo trandolapril (2 mg al giorno) e che sono stati seguiti mediamente per quattro anni e 

mezzo. Il controllo pressorio è stato fissato a 120/80 mmHg. Le variabili principali di efficacia 

sono la regressione verso la normoalbuminuria (albuminuria overnight 135 mg/dL, 

oppure da livelli inferiori se gia in trattamento con statine). Come obiettivi secondari sono stati 

valutati gli effetti delle terapie sopraccitate sui livelli di colesterolo totatale, apolipoproteine A1 

e B, trigliceridi e sui parametri di safety del trattamento. Abbiamo inoltre voluto verificare 

l’ipotesi secondo cui la correzione della dislipidemia potrebbe associarsi ad una riduzione 

dell’escrezione urinaria di albumina, espressa come valori mediani di 3 raccolte urinarie 

303 


IRFMN 

consecutive. Nel 2007 è stata completata la raccolta dei dati e sono state eseguite le analisi 

finali. 

Predizione del rischio individuale di uremia terminale: il Registro di 

Okinawa 

Il monitoraggio, la prevenzione ed il trattamento di soggetti a rischio di sviluppare uremia 

terminale basato su caratteristiche facilmente misurabili può aiutare a prevenire la malattia 

renale anche in popolazioni a basso rischio di svilupparla. Abbiamo esplorato la possibilità di 

definire un indice di rischio di uremia terminale detto ‘ Screening Renal Risk Index’ (SRRI) 

utilizzando sesso ed età del soggetto, indice di massa corporea, proteine urinarie misurate 

mediante dipstick (UP) e pressione arteriosa media (MAP) in 106171 soggetti sottoposti a 

screening dal 1983 al 2000, inclusi nel database di Okinawa (Giappone). Complessivamente 

sono stati identificati 420 soggetti con uremia terminale. Come primo step, nel ‘training set’ 

costituito da 74060 individui (circa il 70% dei soggetti), seguiti per un follow-up di circa 18 

anni, è stato definito il rischio relativo e sono stati individuati dei livelli di cut-off con più 

elevata probabilità di sviluppare uremia terminale rispetto alle variabili predittive considerate 

(per esempio., UP≥1+, MAP≥99.3 mmHg). Come secondo step, nel rimanente ‘test set’ 

costituito da 32111 individui (circa il 30% dei soggetti) l’indice SRRI è stato definito 

separatamente per maschi e femmine, utilizzando alcuni modelli di albero decisionale. Nel 2007 

è stata completata l’analisi dei dati. 

Indagine sulla qualità degli studi clinici randomizzati pubblicati, eseguiti 

in soggetti con malattie rare 

Abbiamo condotto un’indagine descrittiva nell’ambito di 71 patologie rare con termine MESH, 

selezionate da una lista di 1608 indicazioni per farmaci orfani, con l’obiettivo di valutare le 

principali caratteristiche e la qualità degli studi clinici randomizzati eseguiti nell’ambito delle 

malattie rare. Mediante PubMed (1994-2005) abbiamo trovato complessivamente 23459 titoli, 

identificando 351 abstract riferiti a studi clinici randomizzati, dai quali sono stati selezionati 168 

articoli di studi con disegno a gruppi paralleli, pubblicati per esteso. Nel 2007 è stata 

completata la raccolta dei dati e sono state eseguite le analisi finali. 

Laboratorio di Chimica Clinica 

Attendibilità della determinazione dei livelli di NGAL (neutrophil 

gelatinase-associated lipocalin) come marker precoce di insufficienza 

renale acuta in pazienti con tumore solido in terapia antitumorale con 

cisplatino 

Nonostante il miglioramento degli approcci terapeutici nel trattamento dell’insufficienza renale 

acuta, la morbilità e la mortalità associate rimangono ancora molto elevate. Insulti di tipo 

ischemico e nefrotossico al rene sono la causa primaria di insufficienza reale acuta che spesso si 

manifesta come necrosi tubolare acuta. Molti fra i composti antineoplastici risultano essere 

nefrotossici, e fra di essi in particolare lo sono i derivati del platino. Tuttavia, sin dal momento 

della sua introduzione nella pratica clinica, il cisplatino è risultato avere un’importanza 

fondamentale nella terapia antitumorale per il trattamento di neoplasie a carico delle ovaie, dei 

testicoli, del capo e del collo. Purtroppo, circa il 25-35% dei pazienti sviluppa insufficienza 

renale acuta dopo somministrazione di cisplatino, ed è quindi molto importante in questi casi 

predisporre tempestivamente un approccio terapeutico che possa proteggere i reni durante la 

somministrazione di agenti neoplastici. La creatinina non rappresenta un valido indicatore di 

cambiamenti acuti di funzionalità renale, e fra i composti individuati come possibili marker di 

304 


IRFMN 

insorgenza di insufficienza renale acuta, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), è 

stato indicato come uno dei più affidabili ed efficaci. 

In modelli animali di ischemia renale nel ratto e nel topo sono stati evidenziati importanti 

aumenti delle concentrazioni urinarie di NGAL, e studi recenti hanno dimostrato che la misura 

dei livelli di NGAL è un efficace indicatore di insufficienza renale acuta anche nell’uomo. 

Infatti, in uno studio in bambini sottoposti a bypass cardiopolmonare è stato riscontrato un 

marcato aumento di livelli sierici ed urinari di NGAL due ore dopo l’intervento in soggetti che 

avevano sviluppato insufficienza renale. Questi dati indicano che la determinazione dei livelli 

urinari e/o sierici di NGAL può rappresentare un indicatore sensibile, specifico e soprattutto 

precoce di insorgenza di insufficienza reale acuta. Tuttavia, la conferma di questa osservazione 

non si è ancora avuta in pazienti con neoplasie sottoposti a trattamento con cisplatino. 

A tale scopo abbiamo intrapreso uno studio in 46 pazienti con tumore solido per verificare 

l’attendibilità come indicatore precoce di insorgenza di danno renale della misurazione 

dell’aumento delle concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL, valutate con metodo ELISA, 

immediatamente dopo l’inizio della terapia antitumorale con cisplatino. Lo studio, che è tuttora 

in corso, si prefigge di valutare anche, grazie all’utilizzo di analisi statistica con curve ROC, 

l’accuratezza della misura di concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL nel predire il danno 

renale; di definire un livello soglia sia nelle urine che nel siero, che possa predire l’insorgenza 

del danno renale; di studiare la possibile correlazione tra i livelli di NGAL ed il grado di 

insufficienza renale determinati come picco ella concentrazione sierica di creatinina o come 

valore nadir di velocità di filtrazione glomerulare stimato con l’equazione di Calvert. 

Confronto fra metodiche analitiche diverse per la misurazione di albumina 

nelle urine 

La soglia di escrezione urinaria di albumina (UAE) di 20 g/min è stata definita come valore 

limite sopra cui si definisce la presenza di albuminuria perché il 95% dei soggetti ha velocità di 

escrezione al di sotto di questo limite. Tuttavia il rischio di eventi cardiovascolari e di 

progressione verso una nefropatia conclamata è risultato essere elevato anche in soggetti la cui 

escrezione di albumina era al di sotto del valore soglia ma fra i 10 e i 20 g/min, ovvero in 

quello che si definisce come intervallo di valori “high normal”. Inoltre, l’evidenza dell’esistenza 

di una relazione continua tra UAE e fattori di rischio indicata da dati epidemiologici, suggerisce 

l’inadeguatezza del concetto di valore soglia per definire l’albuminuria. 

L’attendibilità e la sensibilità della metodica di dosaggio utilizzata per determinare l’albumina 

urinaria rivestono quindi un ruolo di primaria importanza nel monitoraggio dei pazienti. 

I metodi immunochimici sono le tecniche di dosaggio più comunemente utilizzate per la 

valutazione dell’albumuria e recentemente è stato dimostrato che la molecola intatta di albumina 

non viene rilevata è presente nelle urine in due forme distinte, una definita immunoreattiva e 

l’altra non-immunoreattiva, ma solo la prima può essere rilevata dai metodi immunochimici 

comunemente utilizzati. La valutazione dell’albumina in cromatografia liquida ad alte 

prestazioni è in grado di ovviare a questo problema determinando non solo la forma 

immunoreattiva, ma entrambe le forme contemporaneamente. 

D’altro canto, i metodi cromatografici per la determinazione di albumina non sono 

comunemente disponibili in laboratorio per l’analisi di routine di questa proteina nelle urine. 

Recentemente sono stati ottimizzati altri metodi immunochimici che utilizzano strumenti 

portatili automatizzati molto più facili da usare e che sono in grado di produrre risultati molto 

rapidamente e che, sia a grazie alla semplicità di utilizzo che al costo ridotto per singolo test, 

sono divenuti degli ottimi candidati per essere impiegati nei programmi di prevenzione nei paesi 

in via di sviluppo. 

Abbiamo condotto uno studio per comparare le prestazioni di metodi analitici differenti nel 

determinare la concentrazione urinaria di albumina in pazienti diabetici. Abbiamo confrontato le 

misurazioni di albumina ottenute con tecnica nefelometrica e cromatografica, ed inoltre 

abbiamo valutato la corrispondenza tra i valori di albuminuria determinati in nefelometria con 

305 


IRFMN 

quelli ottenuti con HemoCue 201, uno strumento portatile automatizzato, che determina 

l’albumina mediante metodica turbidimetrica altamente specifica. 

Lo studio di comparazione ha indicato che il metodo nefelometrico sottostima i risultati rispetto 

al metodo cromatografico, in particolare per livelli di escrezione di albumina inferiori a 50 

g/min. L’analisi dei dati ha dimostrato che vi è un’alta correlazione tra i valori misurati con la 

metodica nefelometrica convenzionale e con HemoCue 201. Analizzando i dati con il metodo di 

Bland e Altman si è potuto stabilire che l’accordo tra i risultati ottenuti con le due metodiche 

sussisteva in tutto l’intervallo di linearità dello strumento HemoCue 201 g/mL), che la 

differenza media delle determinazioni effettuate con le due metodiche era di soli 3.2g/mL 

anche se si poteva evidenziare una tendenza alla sovrastima dei valori di albumina da parte di 

Hemocue 201 all’aumentare delle concentrazioni. 

Analisi di Ficoll con metodica HPLC per la determinazione della clearance 

frazionata in modelli animali 

La valutazione della clearance frazionata di Ficoll derivatizzato con FITC è uno strumento 

attendibile ed ottimale per determinare le proprietà di selettività della barriera capillare 

glomerulare in modelli animali. A tal scopo, abbiamo utilizzato per la misurazione di FITC- 

Ficoll una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) sviluppata in 

laboratorio. 

La tecnica cromatografica si è dimostrata semplice ed affidabile e prevede l’iniezione di soli 5 

l di matrice biologica (plasma o urina) in una colonna ad esclusione sterica TSK G4000 

PWXL seguita dalla quantificazione di FITC-Ficoll mediante rivelatore a fluorescenza. 

L’affidabilità, la precisione e la rapidità della metodica cromatografica utilizzata per la 

determinazione della clearance frazionata di FITC-Ficoll permette di valutare in modo accurato 

la clearance frazionata di FITC-Ficoll per raggi fino a circa 80 Angstrom. 

La velocità di manipolazione del campione e la specificità del dosaggio hanno permesso il suo 

utilizzo in uno studio condotto in ratti sottoposti a riduzione chirurgica della massa renale per 

determinare l’effetto di statine a diverse dosi e in associazione con ACE inibitori 

sull’emodinamica renale, sulle proprietà di permselettività della parete capillare glomerulare e 

sulla funzione tubulare. 

I risultati ottenuti hanno dimostrato che il metodo cromatografico sviluppato può essere 

considerato come la tecnica di riferimento per le determinazioni di routine delle proprietà di 

selettività della barriera capillare glomerulare in modelli animali. 

Applicabilità di 13 modelli di predizione della funzione renale (GFR) in 

pazienti con diabete di tipo 2 

Circa il 25% - 40% dei pazienti diabetici è affetta da nefropatia diabetica ed il diabete stesso 

rappresenta la maggiore causa di insufficienza renale cronica. La valutazione velocità di 

filtrazione glomerulare riveste quindi un’importanza cruciale in questi pazienti, tuttavia la 

misurazione del GFR determinando la clearance renale dell’inulina o quella plasmatica di mezzi 

di contrasto risulta essere laboriosa e difficile da attuare nella pratica clinica. Anche la clearance 

della creatinina non rappresenta uno strumento affidabile a causa sia del metabolismo variabile 

che della secrezione tubulare di tale sostanza endogena. Per evitare questi problemi, come 

alternativa sono state sviluppate numerose formule per stimare la funzione renale utilizzando 

semplici parametri biochimici o dati demografici e antropometrici. Nonostante l’utilizzo diffuso 

di queste formule, non è stata ancora valutata la bontà di tali modelli nello stimare la funzione 

renale in pazienti con diabete di tipo 2. In 279 pazienti normoalbuminurici e in 134 soggetti 

microalbuminurici arruolati nello studio BENEDICT e nello studio DEMAND abbiamo 

comparato con il nostro standard di riferimento - la misura della clearance plasmatica dello 

ioexolo - i valori ottenuti con 13 equazioni predittive di GFR. 

306 


IRFMN 

I dati ottenuti hanno dimostrato che le equazioni prese in esame mediamente sottostimano il 

GFR in entrambi i gruppi di pazienti. La formula di Rule e quella di Ibrahim sono 

apparentemente superiori alle altre in quanto circa il 50% dei valori di GFR si stimano con un 

errore che varia tra -10% e 10% rispetto a quanto misurato con lo ioexolo. Un’analisi più 

approfondita dei dati effettuata stratificando i risultati in base ai valori di GFR misurato con lo 

ioexolo compresi tra 60 e 89 ml/min/1.73m 2 , tra 90 e 119 ml/min/1.73m 2 , ed oltre i 120 

ml/min/1.73m 2 , ha evidenziato che per tutte le formule la sottostima del valore di GFR 

aumentava all’aumentare del GFR in modo analogo sia nei pazienti normoalbuminurici che in 

quelli microalbuminurici. Le formule di Rule ed Ibrahim mostravano invece una sovrastima per 

valori di GFR compresi nell’intervallo più basso (60 e 90 ml/min/1.73m 2 ) ed una sottostima a 

valori più elevati (>120 ml/min/1.73m 2 ). L’analisi effettuata ha dimostrato che, 

indipendentemente dal valore di escrezione renale di albumina, nessuna delle 13 equazioni prese 

in esame può rappresentare una valida alternativa alla misura del GFR con metodi quali la 

determinazione della clearance plasmatica dello ioexolo. Per pazienti con diabete di tipo 2 

risulta quindi necessario elaborare e sviluppare una nuova equazione per la stima del GFR. 

Sviluppo di una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni per 

la determinazione selettiva di arginina nel plasma di pazienti in gravidanza 

con pre-eclampsia 

Numerose evidenze sperimentali hanno suggerito che il monossido d’azoto (NO), un potente 

vasodilatatore di origine endoteliale, possa essere implicato nello stato di vasodilatazione 

caratteristico della gravidanza. L’NO viene sintetizzato da una famiglia di enzimi chiamati NO 

sintasi (NOS) a partire dall’aminoacido L-arginina. Nella placenta normale un’adeguata 

concentrazione di L-arginina orienta selettivamente l’isoforma endoteliale di questo enzima 

(ecNOS) a produrre solo NO, che é essenziale sia per il mantenimento di una bassa resistenza 

del tono vascolare placentare sia per una corretta invasione del citotrofoblasto. Nella placenta 

pre-eclamptica invece, la minore disponibilità di L-arginina spinge l’ecNOS a produrre 

perossinitrito a scapito dell’NO, favorendo il danno microvascolare e rallentando il processo 

invasivo dei citotrofoblasti. 

In collaborazione con le Unità di Ostetricia e Ginecologia degli ospedali di Brescia e di 

Bergamo abbiamo intrapreso uno studio pilota con lo scopo di valutare se aumentando la 

disponibilità di L-arginina attraverso somministrazione per via orale di questo composto la 

produzione di NO potesse essere ripristinata a livelli fisiologici nella pre-eclampsia. Al fine 

abbiamo sviluppato una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni che permettesse di 

determinare in modo semplice ed affidabile le concentrazioni di arginina nel plasma di pazienti 

in gravidanza sia con pre-eclampsia che nei controlli sani. 

La metodica si è dimostrata affidabile ed estremamente selettiva e prevede la preparazione del 

campione mediante semplice precipitazione delle proteine plasmatiche con acido tricloroacetico 

e l’iniezione di 10 l di campione in una colonna a fase inversa di 3 cm e successiva 

derivatizzazione post-colonna. L’arginina eluita dalla colonna reagisce con ninidrina presente 

nell’eluente in un ambiente mantenuto ad una temperatura di 75 °C e reso fortemente alcalino 

da idrossido di sodio che viene miscelato mediante l’utilizzo di un’ulteriore pompa 

cromatografica. La reazione, altamente specifica per composti che presentano un residuo 

guadininico, porta ad un addotto determinabile utilizzando un rivelatore a fluorescenza. 

La specificità del dosaggio e la semplicità di manipolazione del campione biologico hanno 

permesso di valutare in modo rapido ed affidabile il profilo farmacocinetico dell’arginina dopo 

somministrazione orale in pazienti in gravidanza con pre-eclampia ed in controlli sani. 

307 


IRFMN 

Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci 

nell'Uomo 

Indicazione per il trattamento con rituximab nella glomerulonefrite 

membranosa idiopatica 

Il rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico in grado di depletare i linfociti B CD20 

positivi si è dimostrato efficace nel ridurre la proteinuria in pazienti affetti da glomerulonefrite 

membranosa idiopatica (IMN), con una risposta che tuttavia è variabile da paziente a paziente. 

Analisi condotte su gruppi eterogenei di pazienti trattati con diversi schemi immunosoppressivi 

hanno in precedenza fallito nell’identificare i predittori di risposta alla terapia. Obiettivo del 

presenta studio è di identificare i possibili predittori di risposta alla terapia con rituximab, al fine 

di conoscere i pazienti con IMN che più di altri potrebbero giovare di questo trattamento. 

A tal fine, abbiamo valutato retrospettivamente con analisi multivariate l’associazione tra le 

caratteristiche cliniche, istologiche e di laboratorio prima del trattamento, e la riduzione della 

proteinuria dopo trattamento con rituximab in pazienti affetti da IMN con proteinuria >=3.5 

g/24h nonostante la terapia con ACE inibitori da almeno 6 mesi. Lo score glomerulare e tubulointerstiziale 

(TI) rilevati alla biopsia basale erano in grado di predire l’outcome. Tra i 

componenti dello score glomerulare e di quello TI, l’atrofia tubulare e la fibrosi interstiziale 

erano significativamente associate con la riduzione della proteinuria a tre mesi. In 8 pazienti con 

score TI

IRFMN 

dei linfociti B con quelli di una coorte di 24 pazienti matchati per sesso, età e proteinuria al 

basale trattati con lo schema standard di 4 somministrazioni. Solo uno dei pazienti sottoposti al 

regime basato sul numero dei linfociti B periferici ha avuto bisogno di due dosi per ottenere una 

deplezione totale, per i restanti e’ stata sufficiente una singola somministrazione. 

L’andamento dei vari parametri della sindrome nefrosica e la percentuale di pazienti che 

andavano in remissione era sovrapponibile nei due gruppi. Anche la velocità con cui la conta dei 

linfociti B perferici risaliva era simile. Si e’ verificata una reazione avversa seria in un paziente 

sottoposto allo schema di trattamento standard, al momento della seconda infusione. 

I costi relativi al trattamento e all’ospedalizzazione dei pazienti trattati con il nuovo schema era 

di 3.770,90 euro a paziente, mentre era circa quattro volte superiore utilizzando lo schema 

tradizionale (13,977,60 euro). 

L’impiego di uno schema basato sulla conta dei linfociti B periferici garantisce quindi la stessa 

efficacia dello schema classico con quattro dosi e permette un risparmio di circa 10.000 euro a 

paziente. Inoltre, evitando di riesporre i pazienti a inutili trattamenti ripetuti, questo schema 

puo’ ridurre il rischio di formazione di anticorpi anti-rituximab e quindi di reazioni avverse 

associate 

Confronto del profilo farmacocinetico giornaliero tra due formulazioni di 

acido micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene 

L’introduzione nella pratica clinica di micofenolato mofetil (MMF) – un profarmaco che rilascia 

a livello gastrico il metabolita attivo, l’acido micofenolico (MPA) – ha determinato un 

significativo miglioramento della sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato. 

Tuttavia, l’utilizzo di questa formulazione può essere limitato dalla comparsa di tossicità a 

livello gastrointestinale e midollare (anemia, leucopenia). Recentemente è stata sviluppata una 

nuova formulazione di MPA (Myfortic), caratterizzata dalla presenza di un rivestimento 

gastroprotettivo che determina il rilascio della molecola attiva a livello intestinale. Tale 

formulazione potrebbe ridurre la comparsa di effetti collaterali legati all’utilizzo di MPA. Non 

sono, tuttavia, disponibili dati relativi alla variazione dei livelli plasmatici di MPA (rilasciato da 

myfortic) nell’arco della giornata. Abbiamo quindi eseguito studi di farmacocinetica completi 

per confrontare il profilo cinetico di MPA in pazienti in trattamento con MMF con quelli 

ottenuti da pazienti in trattamento con myfortic. Le valutazioni, eseguite al 6° e 12° mese dopo 

il trapianto di rene, hanno evidenziato che, sebbene non ci siano differenze significative tra le 

due formulazioni per quanto riguarda l’esposizione giornaliera media (definita dalla misura 

dell’AUC), i profili cinetici dei singoli pazienti trattati con myfortic sono estremamente 

irregolari, variabili e associati alla presenza di picchi multipli di MPA. Inoltre i livelli basali di 

MPA in questi pazienti erano molto più alti rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con 

MMF. Considerata la crescente letteratura a supporto dell’importanza della misura dei livelli 

plasmatici di MPA nel predire l’outcome clinico del paziente sottoposto a trapianto d’organo, i 

produttori della nuova formulazione di MPA dovrebbero studiare in dettaglio i problemi legati 

al rivestimento gastroprotettivo che impediscono l’applicazione del monitoraggio terapeutico di 

questo farmaco come guida all’ottimizzazione della terapia. 

I risultati di questa ricerca sono stati presentati all’American Transplant Congress 2007 (S. 

Francisco, Maggio 2007) e sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Journal of the American 

Society of Nephrology. 

Caratterizzazione dei fattori in grado di influenzare l’esposizione 

giornaliera di sirolimus in pazienti sottoposti a trapianto di rene 

Sirolimus è un potente farmaco immunosoppressore, il cui utilizzo ottimale richiede una buona 

conoscenza delle sue caratteristiche farmacocinetiche. Essendo caratterizzato da un indice 

terapeutico ristretto, piccole variazioni nel profilo cinetico possono infatti determinare 

l’eccessiva esposizione al farmaco e la conseguente comparsa di effetti collaterali, oppure di un 

309 


IRFMN 

livello di immunosoppressione inadeguato, con il rischio di rigetto dell’organo trapiantato. E’ 

quindi necessario identificare i fattori (farmacologici o clinici) in grado di influenzare 

significativamente l’esposizione giornaliera di ogni paziente al farmaco. 

Per rispondere a questa esigenza abbiamo raccolto una serie di 55 profili farmacocinetici, 

sottoponendo pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene, che prendevano il sirolimus 

come parte delle loro terapia immunosoppressiva, a prelievi di sangue fino a 12 ore dopo la 

somministrazione mattutina del farmaco. Mediante analisi statistiche abbiamo dimostrato che i 

pazienti che assumevano acidi grassi omega-3 (farmaci comunemente utilizzati per controllare 

la dislipidemia secondaria a trattamento con sirolimus) aumentavano del 30% l’esposizione 

giornaliera di sirolimus. Per contro, la contemporanea presenza di anemia si associava ad una 

riduzione dell’esposizione di sirolimus di circa il 40%. Queste nuove informazioni potranno 

permettere un’ottimizzazione dell’utilizzo di sirolimus nella pratica clinica della medicina del 

trapianto. I risultati di questa ricerca sono stati presentati al meeting dell’International 

Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (Nizza, Settembre 2007). 

Influenza delle varianti alleliche nel gene ugt1a9 sull’esposizione ad acido 

micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene 

L’acido micofenolico é un farmaco attualmente molto utilizzato, in combinazione con altri 

farmaci immunosoppressori, nella prevenzione e trattamento del rigetto dopo trapianto 

d’organo. Studi precedenti hanno dimostrato una grande variabilità nell’esposizione giornaliera 

a questo farmaco e per questo motivo si è manifestato grande interesse per la personalizzazione 

del trattamento farmacologico. Nella pratica clinica è stato quindi introdotto il monitoraggio dei 

livelli plasmatici di acido micofenolico nei pazienti per minimizzare la tossicità del farmaco pur 

mantenendo una adeguata efficacia terapeutica. 

Diversi fattori sono stati identificati fino ad oggi per spiegare la variabilità giornaliera 

all’esposizione al farmaco; tra questi il sesso e la razza del paziente, la sua funzionalità renale 

ed epatica e la concomitante terapia. Tuttavia questi fattori spiegano solo parzialmente la 

diversa risposta dei pazienti al farmaco. 

La farmacogenomica, che si occupa dello studio delle differenze genetiche che causano risposte 

variabili dei singoli pazienti alla somministrazione di farmaci, potrebbe fornire ulteriori 

informazioni. 

L’acido micofenolico, dopo assunzione, viene principalmente trasformato ad opera del fegato, 

mediante l’enzima UGT1A9 in un metabolita dell’acido micofenolico, il glucuronide MPAG 

per essere eliminato. Varianti genetiche nel gene che codifica per questo enzima potrebbero 

influenzare l’attività, la stabilità o l’espressione dell’UGT1A9, modificando la quota di acido 

micofenolico trasformata in MPAG e quindi la comparsa di eventi avversi o la mancata risposta. 

Diverse varianti geniche sono state descritte in letteratura e dati in vitro hanno dimostrato che la 

loro presenza modifica significativamente la conversione di acido micofenolico a MPAG. 

Attualmente solo un gruppo di ricerca ha studiato l’impatto di alcune di queste varianti sulla 

risposta al farmaco in vivo in pazienti trapiantati. Per questo motivo abbiamo deciso di studiare 

se la presenza di una o più varianti geniche nel gene che codifica per l’UGT1A9 potesse 

influenzare le concentrazioni di acido micofenolico. 

Pazienti sottoposti a trapianto di rene e in terapia con acido micofenolico a sei mesi dal 

trapianto, sono stati caratterizzati per le varianti in posizione -2152, -1887, -665, -440, -331, - 

275 e 98 del gene UGT1A9. I pazienti sono stati inoltre sottoposti ad una valutazione 

giornaliera del profilo farmacocinetico del farmaco e del suo metabolita. La presenza delle 

varianti è stata quindi correlata con l’esposizione a acido micofenolico e MPAG. I risultati 

ottenuti dimostrano come la presenza di varianti in posizioni -440, -331 e -665 influenzano i 

livelli plasmatici di acido micofenolico e quindi rappresentano una possibile spiegazione alla 

variabilità nella risposta al farmaco osservata in alcuni pazienti. I risultati di questa ricerca sono 

stati presentati all’American Transplant Congress 2007 (S. Francisco, Maggio 2007) e sono 

stati pubblicati sulla rivista Pharmacogenomics. 

310 


IRFMN 

LABORATORIO DI 

EPIDEMIOLOGIA CLINICA 

PERSONALE 


Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir. 

Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica 

Capo Unità 

Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir. 

311 


IRFMN 

CURRICULA 

Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è 

specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel 

1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia. 

Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della 

Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999 

al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione 

delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà 

di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo. 

Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la 

metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono 

sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare. 

Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in 

TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto 

“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è 

stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and 

Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 è presidente del Comitato 

Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema. 


• Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive 

care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007; 33: 426-434. 

• Rossi C, Simini B, Brazzi L, Rossi G, Radrizzani D, Iapichino G, Bertolini G. Variable costs of ICU patients: a 

multicenter prospective study. Intensive Care Med. 2006;32:545-52 

• Vanoli M, Daina E, Salvarani C, Sabbadini MG, Rossi C, Bacchiani G, Schieppati A, Baldissera E, Bertolini G. 

Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum 2005; 15;53: 100-107. IF: 7.421. 

• Malacarne P, Rossi C, Bertolini G; GiViTI Group. Antibiotic usage in intensive care units: a pharmaco-epidemiological 

multicentre study. J Antimicrob Chemother. 2004 Jul; 54:221-4 

• Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of 

thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723. 

• Simini B, Bertolini G. Should same anaethesist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic? 

Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003; 327: 79-80. 

Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e 

diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha 

trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University 

College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio 

grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse. 

Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici 

principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e 

valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza 

Clinica. 


• Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G Bayes pulmonary embolism assisted 

diagnosis: a new expert system for clinical use Emerg Med J 2007 ; 24 : 157-164 

• M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani.Bayesian Data Mining Techniques: The 

Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal, 

vol. 41, pp. 11-21, 2007 

• Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E, 

Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian 

multi-centre CRIMYNE study Crit Care. 2007;11(1):R11. 

• Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation Clin 

Nutr 2007 ; 26 : 25-29 

• Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb 

Haemost 2003; 1: 698-707 

• Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of 

thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood, 2003 Oct 15; 102 (8): 2717-23 

312 


IRFMN 


L’obiettivo generale delle attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica è quello di 

contribuire al miglioramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le 

principali direttrici seguite: aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse 

disponibili; contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. Gli ambiti 

assistenziali in cui il Laboratorio è particolarmente attivo sono quello della terapia intensiva e 

quello delle malattie rare. 

Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale 

obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne 

consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle 

attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. 


Il progetto Margherita sulla valutazione della qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva, al suo 

quarto anno di attività, ha visto un ulteriore aumento delle TI partecipanti. I pazienti reclutati nel 

2007 sono stati complessivamente più di 60.000. Questo ha permesso di sviluppare un modello 

di predizione della mortalità del paziente critico estremamente accurato. Ogni TI partecipante ha 

ricevuto un rapporto generale e uno personalizzato. In quest'ultimo, oltre a una dettagliata 

descrizione della casistica, abbiamo fornito alla singola TI il confronto della sua performance 

clinica con quella di tutte le altre, rese confrontabili proprio a partire dal modello di predizione 

della mortalità, nonché il confronto con la sua stessa performance negli anni passati. 

Abbiamo monitorato, per conto del Ministero della Salute, l’utilizzo del farmaco drotrecogin 

alfa (attivato) in TI. Si tratta di un farmaco appena approvato per il trattamento della sepsi 

severa e dello shock settico nel paziente critico. Nel contesto di un utilizzo sostanzialmente 

corretto, abbiamo individuato alcuni problemi e i relativi ambiti di miglioramento e abbiamo 

prodotto un rapporto dettagliato alle TI. 

A partire dalle esperienze degli anni precedenti, abbiamo proseguito il progetto di sorveglianza 

continuo delle infezioni in TI, uno dei più grandi mai realizzati in questo ambito. 

Abbiamo terminato la progettazione e la realizzazione della prima versione di una cartella 

clinica elettronica per le TI; una cartella clinica condivisa da molti reparti che consentirà di 

confrontare gli specifici processi di cura, per il miglioramento continuo della qualità 

dell’assistenza in questi reparti. 

Abbiamo ulteriormente sviluppato un sistema esperto per assistere il medico nella difficile 

diagnosi di embolia polmonare, che ha dimostrato ottime caratteristiche di validità. 

Abbiamo infine contribuito alla realizzazione di una rete europea per lo studio dei pazienti con 

sindromi paraneoplastiche. 

313 


IRFMN 


Dipartimento di Neurologia, Ospedale Regionale S. Maria dei Battuti Cà Foncello, Treviso 

Dipartimento di Specialità Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di 

Anestesia dell’Università degli Studi di Brescia 

Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. San Giovanni Bosco, Torino 

Divisione di Medicina Interna, Università di Trieste 

Divisione di Fisiopatologia Respiratoria, Università di Firenze 

Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo 

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Università di Milano 

Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. Civile, Belluno 


Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Institute of Biomedical Research, University 

College London, UK 

Department of Statistical Science, University College London, UK 

Klink fur Anaesthesiologie und Intensivtherapie, Friedrich-Schiller-Universitat, Jena, Germany 

Machine Intelligence Group, University of Aalborg, Denmark 

American Board of Family Medicine, Kentucky, US 


Ricerca & Pratica (Guido Bertolini) 

Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità (Guido Bertolini) 

British Medical Journal 

Intensive Care Medicine 

Critical Care Medicine 

Canadian Medical Association Journal 



314 


IRFMN 


Comitato scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema 

Comitato Etico Azienda Ospedaliera “Bolognini” di Seriate (BG) 


Congresso, Meeting annuale GiViTI, 07-09 novembre, Pesaro. 

Workshop, Startup Meeting Compact, 10 settembre, Ranica (BG). 


LABORATORIO 

Convegno, Presentazione Studio COMPACT, 19 gennaio, Brescia 

Convegno, Infezioni correlate all'assistenza, 21 gennaio, Napoli 

Convegno, II Forum italiano per la valutazione delle tecnologie sanitarie, Margherita Tre: una 

cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva, 26-27 gennaio, Trento 

Convegno, Meeting GiViTI Regione Veneto, Margherita Tre: dimostrazione di utilizzo, 16 

febbraio, Treviso 

Convegno, Workshop sull’ appropriatezza dei ricoveri in terapia Intensiva, Descrittiva 

regionale, 17 febbraio, Livorno 

Convegno, Errore in medicina, 3 marzo, Crema 

Audizione senato, 7 marzo, Roma 

Convegno, GiViTI Piemonte, 15 marzo, Torino 

Convegno, La polineuromiopatia nel paziente settico (CR.I.MY.NE.), Epidemiologia della 

qualità, 17 marzo, Firenze 

Convegno, Salute e malattia nell’era della tecnica, 30 marzo, Spiazzi di Gromo (BG) 

Seminario, L’informatica nella ricerca scientifica, Università degli studi di Firenze, L'esperienza 

del GiViTI, 22 marzo, Firenze 

Seminario, Incontri GiViTI Piemonte Valle d'Aosta, Margherita Due: come analizzare i dati, 20 

giugno, Torino 

Seminario di bioetica, Decisioni di fine vita studio GiViTI, 13 novembre, Bergamo 

Convegno, ALB Avant-Garde, Decisioni in Fine Vita i dati GiViTI, 13 dicembre, Pisa 

315 


IRFMN 


Regione Toscana 

Regione Veneto 

Regione Piemonte 

ARS Toscana 

AstraZeneca Italia 

Sanofi-Synthelabo Italia 

Draeger Italia 

Bellco SpA 


Azienda ULSS 16, Padova – Italia 

Azienda ASL4 Piemonte 

Donazione privata 




Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted 

diagnosis: a new expert system for clinical use. Emerg Med J 2007; 24: 157-164. IF: 

Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian 

intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007; 33: 426-434. IF: 

Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E, 

Simini B, Candiani A. Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the 

Italian multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007; 11(1): R11. IF: 

Bertolini G, Luciani D, Biolo G. Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. 

Clin Nutr 2007; 26(1): 25-29. IF: 

Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Response to the letter by Williams et al. Intensive 

Care Med 2007; 33: 1490-1491. IF: 

Iapichino G, Radrizzani D, Rossi C, Pezzi A, Anghileri A, Boffelli S, Giardino M, Mistraletti G, Bertolini G. 

Proposal of a flexible structural-organizing model for the intensive care units. Minerva Anestesiol 2007; 73: 501-506. 

Luca A, Angermayr B, Bertolini G, Koenig F, Vizzini G, Ploner M, Peck-Radosavljevic M, Gridelli B, Bosch J. An 

integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with 

cirrhosis. Liver Transpl 2007;13:1174-1180. IF: 

316 


IRFMN 



Bertolini G (a cura di) Scelte sulla vita. L’esperienza di cura nei reparti di terapia intensiva. Milano: Guerini Studio, 


Boffelli S, Rossi C, Bertolini G. Progetto Margherita. Promuovere la ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva. 

Rapporto 2006. Bergamo: Ed. Sestante, 2007. 


Appropriatezza in Terapia Intensiva 

Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle 

Terapie Intensive (TI) italiane. 

Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI 

(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal 

Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di 

valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati prodotto 

e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Il 

software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare facilmente la 

raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a progetti di ricerca 

specifici (i "petali" della Margherita). 

Nel corso di questo anno è stato ulteriormente implementato un software basato su un modello 

probabilistico (bayesian network) esteso a un insieme piuttosto vasto di variabili cliniche. 

Questa attività, portata avanti nell'ambito dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica, in 

collaborazione con il Department of Statistical Science (University College London) e il 

Machine Intelligence Group dell'Università di Aalborg (Danimarca), è mirata alla realizzazione 

di uno strumento di valutazione retrospettiva dei trattamenti specifici in TI. Con questo modello, 

si vorrebbero superare gli attuali limiti di una valutazione complessiva della TI, così come 

avviene basandosi sui tradizionali modelli di previsione della mortalità. Nell’ambito di questa 

attività è stato inoltre studiato un sistema di monitoraggio dell’andamento del Rapporto di 

Mortalità Standardizzato dei pazienti ammessi in una Terapia Intensiva. Questo tipo di analisi, 

che ha diverse analogie con i sistemi di farmacovigilanza bayesiani attualmente impiegati dal 

WHO e dalla FDA, dovrebbe identificare i periodi temporali in cui si sono verificati i problemi 

più evidenti, consentendo ai medici del Centro di reagire tempestivamente ed efficacemente. 

Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo 

Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali 

meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni che 

si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla compromissione 

neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), quello sull'impatto della 

nutrizione enterale, e dei nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris e rimozione 

dei mediatori dell’infiammazione attraverso filtri applicati sui circuiti di emofiltrazione). 

Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente enfatizzato, 

proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente disponibile e di 

basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI. L'Unità di Ingegneria 

della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un sistema di equazioni 

differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e glucosio da infondere al 

317 


IRFMN 

fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei pazienti dove tale controllo si è 

dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia. Questo modello rappresenta inoltre una 

preziosa opportunità per chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base dei benefici 

dell’insulina, già dimostrati a livello empirico, permettendo di spiegare l'andamento dinamico 

delle fluttuazioni glicemiche sulla base del profilo metabolico del paziente. 

La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella formazione 

medica 

Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della 

Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per risolvere 

problemi medici complessi. 

La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, determinata 

soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla variabilità di 

risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questa proposito stiamo portando avanti uno 

studio italiano multicentrico che coinvolge soprattutto le Unità di Medicina d'Urgenza, e che 

prevede la validazione prospettica del software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary 

embolism Assisted Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico 

esteso a 72 variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a 

tutte le variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito 

alle comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre 

prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico. 

Nell'ambito dell'Unità è stato avviato un progetto che prevede la costruzione di un software per 

permettere al medico di ricostruire le basi delle proprie decisioni di fronte alla descrizione di 

quadri clinici esemplari in un particolare dominio specialistico. Tale software ha come duplice 

scopo sia quello di generare delle applicazioni specifiche basate su modelli probabilistici 

focalizzati su problemi decisionali clinici complessi, sia quello di coinvolgere il medico nella 

loro costruzione. Quest’ultima funzionalità viene resa possibile grazie alla forte analogia tra la 

struttura causale dei modelli utilizzati (bayesian network) e alla struttura fisiopatologica delle 

conoscenze mediche. Con ciò verrà data la possibilità di adottare questo sistema nell'ambito di 

progetti di formazione medica e di aggiornamento continuo, privilegiando in particolare i 

programmi di formazione a distanza basati sull'accesso a Internet. 

Epidemiologia clinica delle malattie rare e della medicina orfana 

Gli obiettivi di questo ambito di attività sono quelli di individuare e descrivere i problemi aperti 

per la ricerca e la clinica, nonché i bisogni assistenziali dei pazienti, relativamente a patologie 

rare o ad aspetti trascurati di malattie più comuni. 

Di questa linea di ricerca fa parte il progetto "PNS - Euronetwork". Si tratta di un progetto 

europeo, finanziato nel contesto del quinto e del sesto programma quadro della Comunità 

Europea, che ha gli obiettivi di: realizzare una rete di centri di riferimento per queste patologie 

con un database comune; organizzare una banca dati di siero e di liquido cerebrospinale per 

mettere a punto i migliori indicatori anticorpali per la diagnosi e la prognosi di questi pazienti; 

realizzare progetti di ricerca sul trattamento di questa sindrome. 

318 


IRFMN 

COORDINAMENTO, INFORMAZIONE 

E DIAGNOSI DELLE MALATTIE RARE 

PERSONALE 


Arrigo SCHIEPPATI, Dr.Med. 

Centro di Informazione per le Malattie Rare 

Capo Unita’ 

Erica DAINA, Dr.Med. 

319 


IRFMN 

CURRICULA 

Arrigo Schieppati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 e si è specializzato in Nefrologia 

Medica nel 1984 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto la propria formazione nei 

Laboratori Negri Bergamo con il Dr. Remuzzi, completandola con stage presso il Laboratorio del Prof. 

Patrono (Università Cattolica di Roma), il Laboratorio del Prof. John Gordon (Cambridge, GB), e la 

Divisione di Malattie Renali dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver, 

USA). Dal 1982 svolge la propria attività clinica presso la Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di 

Bergamo, dove è responsabile dell’Ambulatorio e Day Hospital. Dal 1992 è Capo unità del Centro di 

Informazione per le Malattie Rare e dal 1996 Capo laboratorio presso il Centro di Ricerche Cliniche per 

le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto Mario Negri. 

Aree di interesse: diagnosi e terapia delle malattie renali croniche; diagnosi e terapia dell’ipertensione 

arteriosa; malattie renali rare. 

Affiliazioni: Comitato Etico dell’AO Ospedali Riuniti; referente dell’AO Ospedali Riuniti per le malattie 

rare e membro del Gruppo di lavoro sulle malattie rare della Regione Lombardia; Comitato Scientifico 

dell’Azienda Ospedaliera Bolognini Seriate; membro della Task Force on Rare Diseases (DG Health and 

Consumer Protection); membro della International Society of Nephrology e dell’American Society of 

Nephrology; membro dell’Editorial Board del Journal of Nephrology, e dell’Editorial Board di JASN - 

Nephrology Self Assessment Program. 


1. Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal diseases as a public health problem: epidemiology, social, and economic 

implications. Kidney Int Suppl. 2005 Sep;(98):S7-S10. 

2. Remuzzi G, Schieppati A, Boissel JP, Garattini S, Horton R. Independent clinical research in Europe. Lancet. 2004 Nov 6- 

12;364(9446):1723-6. 

3. Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic 

membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004293. 

4. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002 

Apr 11;346(15):1145-51. 

5. Schieppati A, Remuzzi G, Garattini S. Modulating the profit motive to meet needs of the less-developed world. Lancet. 2001 

Nov 10;358(9293):1638-41. 

6. Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet. 2001 May 

19;357(9268):1601-8. 

Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel 

1990 presso l’Università degli Studi di Milano. 

Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione Medica II° - Cattedra di 

Patologia Speciale Medica – dell’Università degli Studi di Milano, Ospedale San Raffaele, quindi presso 

la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo. 

Dal Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri e dal Giugno 1993 lavora come 

medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. 

Dal 1996 è Capo unità del Centro di Informazione per le Malattie Rare. Il campo di ricerca clinica in cui 

svolge la propria attività riguarda le malattie rare in genere ed in particolare la malattia di Takayasu, le 

microangiopatie trombotiche, la malattia di Fabry, la sindrome di Alport. 

Dal Gennaio 2002 è referente per l’Istituto del Centro di Coordinamento della Rete regionale per le 

Malattie Rare. Dallo stesso anno svolge attività didattica presso l’Università degli Studi di Torino - 

Facoltà di Medicina e Chirurgia – Scuola di Specializzazione in Patologia clinica. 


1. Vanoli M, Daina E, Salvarani C, Sabbadini MG, Rossi C, Bacchiani G, Schieppati A, Baldissera E, Bertolini G; Itaka Study 

Group. Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum. 2005 Feb 15;53(1):100-7. 

2. Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, Canciani MT, Daina E, Bresin E, Contaretti S, Caprioli J, Gamba S, Ruggenenti P, Perico 

N, Mannucci PM; Italian Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. von Willebrand factor cleaving protease 

(ADAMTS13) is deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. 

Blood. 2002 Aug 1;100(3):778-85. 

3. Noris M, Daina E, Gamba S, Bonazzola S, Remuzzi G. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for 

therapeutic decisions? Circulation. 1999 Jul 6;100(1):55-60. 

4. Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann 

Intern Med. 1999 Mar 2;130(5):422-6. 

320 


IRFMN 

5. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent 

Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic 

Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99 


Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e 

incidenza. 

Con l’obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito 

dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza 

inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti. Per la maggior parte delle malattie rare mancano peraltro 

dati epidemiologici; per pochissime di esse esiste infatti un sistema di notifica dei casi a livello 

nazionale o internazionale. Pur interessando ciascuna un piccolo numero di individui, solo 

apparentemente le malattie rare sono un problema di pochi: l’Organizzazione Mondiale della 

Sanità stima ve ne siano oltre 5.000 e nel loro insieme rappresenterebbero il 10% della patologia 

umana. 

Uno dei primi problemi che una persona colpita da malattia rara si trova ad affrontare è che la 

sua condizione venga riconosciuta; spesso la diagnosi giunge purtroppo con notevole ritardo. 

Anche quando la diagnosi è tempestiva i pazienti - o i loro familiari - incontrano molte difficoltà 

nell’ottenere esaurienti informazioni. 

Per i ricercatori e i clinici interessati allo studio delle malattie rare vi sono diversi ostacoli da 

superare; fra essi la scarsa probabilità di ricevere finanziamenti. Non è tuttavia solo un problema 

di risorse. Spesso mancano adeguati modelli animali; per definizione infine le malattie rare 

colpiscono pochi individui in una popolazione; è dunque verosimile che i pazienti siano dispersi 

su un'ampia area, a dimensione nazionale o addirittura sovranazionale. E’ complesso realizzare 

un progetto di ricerca anche perchè è difficile localizzare i pazienti da studiare. 

Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le 

aree di interesse medico. Un programma di ricerca clinica sulle malattie rare di livello adeguato 

presuppone pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare. 

Dal 1992 è iniziato un progetto pilota che ha l'obiettivo di contribuire ad aumentare le 

conoscenze e le possibilità di cura delle malattie rare. 

Il Laboratorio ha costituito un Centro di Informazione per pazienti e operatori sanitari, svolge 

progetti di ricerca mirati per alcune malattie rare ed è attivo nel campo della divulgazione e 

della formazione. 

L’attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l’identificazione 

sul territorio regionale di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare, per le quali 

è stato anche stabilito il diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo della spesa sanitaria 

(esenzione dal Ticket). 

La Regione Lombardia ha costituito la propria rete, attualmente composta da 29 Presidi, ed ha 

attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento. 

E’ stato attivato un sito web interamente gestito dal Centro di Coordinamento, dove sono 

disponibili le informazioni e gli aggiornamenti relativi alla Rete Regionale per le Malattie Rare. 

http://malattierare.marionegri.it 

321 


IRFMN 


Nel Database del Centro di Informazione sono contenuti i dati relativi a 10403 pazienti affetti da 

782 diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la 

realizzazione di progetti di ricerca clinica. 

Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 1241 pazienti 

con malattie rare e loro familiari. 

Il Centro ha stabilito contatti con 310 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari. 

I pazienti affetti da 81 malattie rare per le quali non esiste ancora un'Associazione italiana 

dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro. 

Dal Luglio 2000 la Commissione Europea ha riconosciuto al Laboratorio ruolo di "Postgraduate 

training on rare diseases" (contract No. QLK4-1999-50547). 

Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda N.7328, il Centro è stato individuato 

quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare". 

Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e 

familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica 

(PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie e ad individuare, in 

collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e delle Malattie 

Rare, alcune forme geneticamente determinate di SEU, associate a difetti di fattori di 

regolazione del sistema del complemento, e di PTT associate a deficienza congenita dell’enzima 

ADAMTS13. 



CMID, Ospedale G. Bosco, ASL 4, Torino - Centro di Coordinamento Regionale delle Malattie 

Rare per il Piemonte 

A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo 

Italian Takayasu's Arteritis Study Group - ITAKA Group 

Laboratori di Biotecnologie, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia 

Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità 

Università degli Studi di Torino, Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica, Facoltà di 

Medicina e Chirurgia 

Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti 

Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master 

di II° Livello in Malattie Rare 

Sezione Lombarda della Società Italiana di Neonatologia, Gruppo di studio sulle malattie 

respiratorie rare del neonato 

Università degli Studi di Milano, Master di I° Livello in Ricerca Clinica 

Dipartimento di Biologia Molecolare, U.O. Genetica Medica, Policlinico “Le Scotte”, Siena 

U.O. Citogenetica e Genetica, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze 

Laboratorio di Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano 

Associazione BergamoScienza 

322 


IRFMN 


Comunità Europea 

Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica e 

Porpora Trombotica Trombocitopenica 

Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs - ICRDOD, Bulgaria 


Journal of American Society of Nephrology - Nephrology Self Assessment 

Program (Arrigo Schieppati) 

Journal of Nephrology (Arrigo Schieppati) 

Quaderni di Farmacoeconomia (Erica Daina) 


Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie 

comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del 

D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia 

N°7328, 11/12/2001). 

Task Force on Rare Diseases (established by DG Health and Consumer Protection on 21 

January 2004). 

Comitato Scientifico A.O. Bologni di Seriate. 

Comitato Etico, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo 


“Consensus Conference: Kidney and Liver Transplantation in Hemolitic Uremic Syndrome” 

Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò – Istituto Mario Negri 

Ranica (Bergamo), 15 dicembre 2007 


LABORATORIO 

10° Convegno “Patologia Immune e Malattie Orfane” 

Torino, 25-27 gennaio 2007 

Workshop: Epidemiological methods to define incidence, prevalence anda mortality or rare 

diseases affecting “the young” 

Roma, 16 febbraio 2007 

Clinical and Experimental Rheumatology 

II Corso teorico-pratico. La Settimana delle malattie rare in Reumatologia 

Pisa/Buti, 14-20 marzo 2007 

Diagnosticare le malattie rare in Reumatologia 

Milano, 17 marzo 2007 

Workshop: Progetto RAPSODY 

323 


IRFMN 

Roma, 24 marzo 2007 

Malattie metaboliche rare: la diagnosi e la gestione del paziente 

Monza, 12 maggio 2007 

Rare Diseases Task Force: Working Group on Coding and Classification 

Parigi, 2 maggio 2007 

Partecipasalute: Orientarsi in salute e sanità per fare scelte consapevoli 

Milano, 17 maggio 2007 

La malattia di Anderson Fabry 

Bergamo, 28 maggio 2007 

2° Convegno Nazionale: Medicina del trapianto: responsabilità e nuove opportunità per gli 

infermieri 

Bergamo, 8-9 giugno 2007 

INSIEME Giornate di socializzazione per malatti affetti da patologie rare 

Milano, 29 giugno, 1 luglio 2007 

CAPOIRA Seminari di formazione: Comprendere i protocolli di ricerca 

Milano, 2 luglio 2007 e Roma, 20 settembre 2007 

I Test Genetici nella pratica clinica 

Tivoli Terme (Roma), 5-6 luglio 2007 

11th European Meeting Complement in Human Disease 

Cardiff UK, 8-11 settembre 2007 

Progetto di formazione sul campo: Registro Regionale Malattie Rare 

Presidi Rete Regionale, 2007 

Comunicazione e Malattie Rare – Focus Group 

Roma, 4 ottobre 2007 

3rd International Workshop on Thrombotic Microangiopathies 

Jena, 4-6 ottobre 2007 

Tavola Rotonda: Geni, proteine, malattie 

Genova, 26 ottobre 2007 

La gestione pratica della malattia di Pompe: aspetti diagnostici e terapia 

Pavia, 21 novembre 2007 

La Federazione Lombarda Malattie Rare si presenta alle Associazioni di Malattie Rare 

Milano, 24 novembre 2007 

European Conference on Rare Diseases 

Lisbona, 27-28 novembre 2007 

324 


IRFMN 

Commissione Europea 

Fondazione Ricerca Malattie Rare, Bergamo 





Monteferrante G, Brioschi S, Caprioli J, Pianetti G, Bettinaglio P, Bresin E, Remuzzi G, Noris 

M 

Genetic analysis of the complement factor H related 5 gene in haemolytic uraemic syndrome 

Mol Immunol; 2007; 44: 1704-1708 



Noris M, Bresin E, Mele C, Remuzzi G, Caprioli J (November 2007) Atypical Hemolytic- 

Uremic Syndrome in: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource 

[database online]. Copyright, University of Washington, Seattle, 1997-2007. Available at 

http://www.genetests.org. 


Centro di Informazione per le Malattie Rare 

Nel 1992 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, è stato 

istituito il Centro di Informazione per le Malattie Rare. 

Il Centro è a disposizione dei pazienti affetti da malattie rare, dei loro familiari e dei loro 

medici. Fornisce gratuitamente informazioni, aggiornamenti e indirizzi utili per cercare di 

risolvere almeno in parte alcuni dei problemi che chi è colpito da una malattia rara si trova ad 

affrontare. 

Nel corso degli anni la fisionomia dell'attività del Centro si è venuta gradualmente 

trasformando: da punto di smistamento di notizie aggiornate sulle malattie rare, a vero e proprio 

Centro di documentazione e di cultura su tutti i problemi relativi a queste malattie. La banca dati 

contenente notizie relative a numerose malattie rare è andata configurandosi come un vero e 

proprio patrimonio di dati che possono e potranno diventare utilissimi nella programmazione 

degli studi clinici. 

Sebbene la natura delle malattie rare non consenta - per definizione - l'accumularsi di numeri 

rilevanti di casi, si è verificata già per circa 200 patologie la possibilità di disporre di piccole 

coorti di pazienti con la stessa diagnosi. 

Banca di materiale biologico e caratterizzazione delle nefropatie ereditarie 

L’obiettivo del progetto è quello di raccogliere dati clinici e campioni di materiale biologico 

relativi a pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare, e ai rispettivi familiari. Per 

realizzarlo sono stati creati un Archivio informatizzato dei casi segnalati e una Banca per la 

raccolta e la conservazione dei campioni biologici. La disponibilità dei dati clinici e dei 

campioni biologici relativi ai casi raccolti, consente di eseguire test biochimici e genetici 

nell’ambito di progetti di ricerca finalizzati a comprendere sempre meglio la patogenesi delle 

malattie e a definire i trattamenti che più efficacemente potrebbero prevenirle o curarle. 

325 


IRFMN 

L’attenzione è focalizzata in particolare sulle malattie genetiche rare del rene. Al paziente 

affetto da nefropatia ereditaria (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, glomerulosclerosi 

focale familiare, glomerulopatia con depositi di fibronectina, glomerulonefrite 

membranoproliferativa, malattia cistica della midollare, cistinuria) che si rivolga al Centro viene 

offerta una valutazione clinica comprendente raccolta dei dati anamnestici, visita medica, 

ecografia renale, esami di laboratorio (del sangue e delle urine). In tale occasione viene inoltre 

offerta una consulenza genetica, e ricostruita la storia familiare nonchè l’albero genealogico. 

Previo consenso informato scritto sono infine raccolti campioni di sangue, dai pazienti e 

familiari, che vengono etichettati con appositi codici e conservati nella Banca di materiale 

biologico. Per le nefropatie ereditarie di cui sono noti i geni responsabili (es. sindrome di 

Alport, malattia di Fabry, cistinuria), i campioni di sangue vengono inviati ai Laboratori di 

riferimento. Per le altre nefropatie, di cui è recente o ancora in corso l’identificazione dei geni 

implicati, i campioni di sangue vengono conservati con l’obiettivo di utilizzarli nell’ambito di 

progetti di ricerca. 

Valutazione dell'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia 

di Fabry 

La malattia di Fabry è una rara malattia metabolica legata al cromosoma X, causata dal deficit 

dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, e caratterizzata dall’accumulo progressivo e 

disseminato di glicosfingolipidi in vari organi e tessuti. 

Si manifesta prevalentemente ed in modo più grave nei maschi emizigoti e le manifestazioni 

cliniche principali sono a carico di cute, reni, cuore, occhi, sistema nervoso. 

Attualmente è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Fabry. I risultati 

preliminari sono incoraggianti, sia in termini di tollerabilità che di efficacia. Lo scopo di questo 

studio è valutare l’efficacia a lungo termine della terapia enzimatica sostitutiva nei pazienti con 

malattia di Fabry e coinvolgimento renale. 

Si prevede di arruolare 20 pazienti (uomini e donne) afferenti al Registro dello Studio 

Multicentrico Italiano sulla Malattia di Anderson-Fabry (SMIMAF). 

Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome 

Emolitico Uremica e Porpora Trombotica Trombocitopenica 

La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono 

malattie rare caratterizzate da anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine e 

occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con prevalente 

coinvolgimento dei reni nella SEU e del sistema nervoso nella PTT. Nella loro forma tipica 

SEU e PTT si manifestano con un evento acuto, seguito da guarigione senza conseguenze 

nell’80-90% dei casi; ciò può avvenire spontaneamente (come in molti casi di SEU infantile, 

associata a infezione gastrointestinale) oppure dopo infusione di plasma o plasmaferesi. Alcuni 

pazienti vanno invece incontro a una remissione transitoria, seguita da ricadute che comportano 

lo sviluppo di danni renali o neurologici permanenti (forme ricorrenti). Esistono inoltre varianti 

estremamente rare di SEU/PTT, denominate familiari, in cui sono colpiti almeno due soggetti 

nella stessa famiglia. 

Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di 

SEU/PTT. Tale iniziativa ha permesso di raccogliere oltre 460 casi di SEU/PTT segnalati da 95 

Centri Italiani e da 73 Centri stranieri (Europei ed extra Europei) e di impostare specifici 

progetti di ricerca in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto 

e delle Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare - Negri Bergamo. In circa la 

metà dei casi di SEU e nei casi familiari di PTT è stato possibile identificare un fattore genetico 

predisponente lo sviluppo della malattia; la maggior parte dei casi di PTT ricorrente sono invece 

su base autoimmunitaria. 

326 


IRFMN 

Valutazione degli effetti di un anticorpo monoclonale anti-CD20 

(Rituximab) in pazienti affetti da Porpora Trombotica Trombocitopenica 

cronica recidivante secondaria ad anticorpi anti-ADAMTS13 

La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una malattia rara caratterizzata da anemia 

emolitica, piastrinopenia, occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), e 

disturbi neurologici. In molti pazienti affetti da PTT, l’attività dell’enzima ADAMTS13 (una 

proteasi che taglia in più frammenti il fattore di von Willebrand, un fattore della coagulazione) é 

inibita dalla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13. Questi autoanticorpi sono presenti 

generalmente solo in fase acuta. La persistenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13 in fase di 

remissione favorisce la comparsa di recidive della malattia. 

Al momento non sono disponibili terapie specifiche volte a prevenire o bloccare la produzione 

incontrollata di questi autoanticorpi. Recentemente è stato messo in commercio un nuovo 

farmaco, il Rituximab, un anticorpo monoclonale che agisce selettivamente su un particolare 

tipo di globuli bianchi, i linfociti B CD-20 (responsabili della produzione di autoanticorpi), 

bloccandone l’attività. 

Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza del Rituximab in pazienti affetti da 

PTT cronica recidivante, associata alla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13. 

Lo studio prevede un periodo di trattamento con Rituximab di un mese (una infusione alla 

settimana per quattro settimane consecutive) ed un periodo di osservazione di un anno. Durante 

questo periodo, i pazienti vengono controllati periodicamente monitorando l’attività dell’enzima 

ADAMTS13 e la quantità di autoanticorpi, in collaborazione con il Laboratorio di Biologia 

Cellulare - Negri Bergamo. 

Valutazione dell’escrezione urinaria di podociti in pazienti con nefropatie 

ereditarie 

I podociti sono cellule specializzate localizzate all’esterno della parete capillare glomerulare e 

rivestono un ruolo fondamentale nel processo di filtrazione. In condizioni patologiche tali 

cellule vanno incontro a marcate alterazioni morfologiche (vacuolizzazione, perdita di slit 

diaphragms, scomparsa dei pedicelli). Nei casi di danno severo è possibile osservarne il distacco 

dalla membrana basale glomerulare con conseguente passaggio nelle urine. 

La perdita di podociti, associata all’incapacità di rimpiazzarli, rappresenta verosimilmente un 

passaggio cruciale nella degenerazione dell’intero glomerulo, contribuendo allo sviluppo di 

insufficienza renale. Ciò suggerisce quanto possa essere importante studiare la fisiopatologia di 

tali cellule, quantificandole nel sedimento urinario. 

La presenza di podociti nelle urine è stata documentata in soggetti affetti da patologie 

glomerulari in fase di progressione (nefropatia diabetica, nefrite lupica attiva, glomerulosclerosi 

focale segmentaria). Presso i laboratori del Dipartimento di medicina molecolare è stato messo a 

punto un metodo di valutazione della presenza di podociti nel sedimento urinario ricorrendo alla 

tecnica dell’immunofluorescenza con anticorpi monoclonali. Lo studio in corso ha l’obiettivo di 

valutare l’escrezione urinaria di podociti in alcune malattie renali di origine genetica, 

verificando un’eventuale correlazione con la loro evoluzione. Il monitoraggio dell’escrezione di 

podociti nel tempo potrebbe rappresentare un indice di severità del danno glomerulare, nonché 

un utile strumento per il monitoraggio della risposta alla terapia. 

Valutazione dell’efficacia di un trattamento intensivo combinato 

antiproteinurico nella sindrome di Alport 

La Sindrome di Alport è una rara forma di nefrite ereditaria progressiva causata da deficit di 

sintesi di una delle subunità del collagene di tipo IV, costituente predominante delle membrane 

basali dei glomeruli renali. I segni principali di interessamento renale sono rappresentati dalla 

ematuria e dalla proteinuria con possibile evoluzione verso l’insufficienza renale terminale. Le 

altre manifestazioni comprendono alterazioni oculari e sordità neurosensoriale che colpisce la 

327 


IRFMN 

metà dei pazienti. Non esiste ancora un trattamento di dimostrata efficacia nel rallentare la 

progressione del danno renale in pazienti con Sindrome di Alport. I farmaci inibitori 

dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) sono in grado di ridurre il declino 

della funzionalità renale in molte nefropatie croniche caratterizzate da perdita di proteine. E’ 

stato inoltre dimostrato che anche altri tipi di trattamenti possono ridurre ancora più 

efficacemente la proteinuria se associati agli ACE-inibitori. Lo scopo di questo studio è quello 

di valutare l’efficacia di un trattamento multimodale comprendente l’uso integrato di ACE 

inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, calcioantagonisti non diidropiridinici e 

statine nella Sindrome di Alport con coinvolgimento renale. Saranno arruolati nello studio 9 

pazienti (maschi e femmine) con Sindrome di Alport e coinvolgimento renale 

(macroalbuminurici) ed un numero di pazienti definiti dal termine dell’arruolamento dei 

pazienti macroalbuminurici con coinvolgimento renale di grado minore (microalbuminurici). 

Aggiornamento del database sulle Malformazioni Respiratorie Congenite 

Il Progetto è nato dalla collaborazione tra il gruppo di studio sulle malattie respiratorie rare del 

neonato e il Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare. 

Tale database è nato con l’intento di fornire un sussidio al neonatologo nel percorso diagnostico 

ed assistenziale dinanzi alle patologie malformative respiratorie più frequenti. 

Il lavoro di aggiornamento di tale database ha previsto la revisione dell’elenco delle categorie 

malformative, oltre che di tutte le sindromi precedentemente incluse; altre sindromi sono state 

inserite. Inoltre, all’interno di una sintetica descrizione clinica maggiormente dettagliata rispetto 

alla versione precedente, è stato aggiunto il codice di esenzione per Malattia Rara che permette 

di indirizzare il paziente alla Rete di Presidi identificati dalla Regione Lombardia 

Il database prevede il link con la pagina del database OMIM corrispondente per un maggiore 

approfondimento scientifico. 

Identificazione di nuovi geni associati alla forma familiare autosomica 

dominante di glomerulosclerosi focale segmentale 

La glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS) è una patologia del rene caratterizzata 

clinicamente da perdita di proteine con le urine, sindrome nefrosica (definita da proteinuria 

>3.5g/24 ore, ridotti livelli di albumina e aumentati livelli di colesterolo nel sangue), talvolta 

presenza di sangue nelle urine, aumento della pressione arteriosa e frequente progressione 

all’insufficienza renale terminale (IRT), con necessità di dialisi o trapianto renale. 

La GSFS rappresenta il 35% di tutti i casi di sindrome nefrosica nell’adulto, ed è causa di IRT 

nel 5% degli adulti e nel 20% dei bambini. La diagnosi si basa sull’esame istologico della 

biopsia renale. 

Dato che la GSFS è una causa importante di IRT e dato che la risposta alle terapie disponibili è 

ancora inferiore al 30-50%, è essenziale capire la base molecolare e la patogenesi di questa 

malattia. 

Vi sono diversi sottotipi di GSFS: primaria (idiopatica o sporadica), secondaria ad altre 

patologie (quali ad esempio nefropatia da reflusso, infezione da HIV), familiare (quando almeno 

due soggetti nella stessa famiglia sono affetti), o associata a sindromi congenite. 

La GSFS familiare è una malattia ereditaria, molto rara; i soggetti colpiti dalla variante 

autosomica dominante hanno una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ad ogni figlio/a. 

Lo studio, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e 

Trapianti, si pone l’obbiettivo di identificare i fattori genetici che determinano lo sviluppo della 

forma familiare autosomica dominante di GSFS per migliorare le possibilità di diagnosi 

precoce, trattamento e prevenzione. Si tratta di uno studio osservazionale rivolto a soggetti con 

anamnesi positiva per GSFS familiare. 

328 


IRFMN 

I soggetti inclusi nello studio vengono sottoposti, oltre che ad un colloquio per raccogliere la 

storia clinica e familiare, ad un prelievo del sangue per gli esami ematochimici di routine e per 

le analisi genetiche. Ad essi viene inoltre offerto un servizio di consulenza genetica. 

329 


IRFMN 

330 


IRFMN 

CESAV 

Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti 

PERSONALE 


Livio GARATTINI, Dott. Economia 

331 


IRFMN 

CURRICULUM 

Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano. 

Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario; 

“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole 

Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario. 

Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria. 

Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri); 

1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 

1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana di Milano; 

Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 

1985-1990: ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano. 


• Garattini L, De Compadri P, Clemente R, Cornago D (2003) “Economic Evaluations in Italy: a Review of the Literature” 

International Journal of Technology Assessment in Health Care 19(4): 685-697. 

• Garattini L, Ghislandi S (2006) “Off-patent drugs in Italy- A short-sighted view?” The European Journal of Health 

Economics 7(1): 79-83. 

• Garattini L, Ghislandi S (2007) “Should we really worry about “launch delays” of new drugs in OECD countries?” 

(Editoriale) The European Journal of Health Economics 8(1): 1-3. 

• Cornago D, Li Bassi L, De Compadri P, Garattini L (2007) “Pharmacoeconomic studies in Italy: a critical review of the 

literature” The European Journal of Health Economics 8(2):89-95. 

• Garattini L, Cornago D De Compadri P (2007) “Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European 

countries: A comparative analysis” Health Policy 82:330-339. 

• Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L (2007) “Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: A prospective 

study” Respiratory Medicine 101:2312-2320. 

332 


IRFMN 

INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO 

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, esiste dal 1992 ed è 

localizzato a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, 

al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e management. In particolare, 

la ricerca verte: a) sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di 

possibili alternative in sanità; b) sull' analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di 

sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da 

estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea. 


Nel 2007 gli studi di valutazione economica hanno riguardato stime sui costi sanitari del 

glaucoma, del mieloma multiplo e delle terapie esistenti per l’epatite C, mentre gli studi di 

analisi comparativa si sono concentrati sulla gestione dell’assistenza vaccinale nelle ASL 

lombarde e sul controllo della spesa farmaceutica in un campione nazionale di ASL. 


Enti pubblici nazionali (Ministero della Sanità, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali, 

Aziende Ospedaliere). 

Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria). 


CES (Collège des Economistes de la Santé) , Parigi 

Università Corvinus, Budapest 

Global Fund , Ginevra 

Istituto WidO, Bonn 

Università Carlos III, Madrid 

Università di Hannover 

Università di York 

Università Pompeu Fabra, Barcellona 

Università Erasmus, Rotterdam 

333 


IRFMN 


Acta Bio Medica (Livio Garattini) 

Biomedical Statistics and Clinical Epidemiology (Livio Garattini) 

Economia e Politica del Farmaco (Livio Garattini) 

FarmacoEconomia News (Livio Garattini) 

Farmeconomia e Percorsi Terapeutici (Livio Garattini) 

Health Policy (Livio Garattini) 

L'Internista (Livio Garattini) 

Journal of Medical Economics (Livio Garattini) 

PharmacoEconomics Italian Research Articles (Livio Garattini) 

Quaderni di FarmacoEconomia (Livio Garattini) 

The European Journal of Health Economics (Livio Garattini) 


BJCP (British Journal of Clinical Pharmacology) 

Health Policy 

PharmacoEconomics 

Social Science & Medicine 

The European Journal of Health Economics 


Convegno Nazionale CESAV di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni 

tecniche e decisioni politiche”. 

“Prezzi e rimborsabilità dei farmaci innovativi”. 

“Educazione Continua Medica”: 

“L’ECM in Europa: esperienze a confronto”. 

“Gli aspetti economici del glaucoma”. 

“Informazione Medico-Scientifica sui farmaci”: 

“La normativa sull’informazione medico scientifica in Italia: la situazione a livello 

nazionale”. 

“La normativa sull’informazione medico scientifica in Italia: i risultati di un’inchiesta a 

livello regionale”. 

29-30 Maggio, Ranica (BG) 

Convegno: “La farmacoeconomia nelle terapie per il CCR”. 

“Gli studi di farmacoeconomia sui trattamenti chemioterapici nel CCR”: 

“Una revisione critica degli studi di farmacoeconomia”. 

“Metodologie di analisi a confronto: i risultati di una simulazione”. 

Opinioni a confronto: “Gli studi di farmacoeconomia: l’utilità percepita in oncologia”. 

11 Dicembre, Ranica (BG). 

334 


IRFMN 

PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO 

Congresso: “Global Pricing and Reimbursement Congress 2007”. “European Pricing and 

Reimbursement for Generic Medicines” 

Country By Country Pricing And Reimbursement Policies 

“Current pricing policies in Italy” 

“Reimbursement processes and timelines” 

“Identifying critical cost containment measures” 

(Global Pricing and Reimbursement-Congress 2007) 

Pricing Models and Systems-A Country by Country Breakdown 

“The current pricing policies in Italy and the impact on the European generic industry” 

“Reimbursement processes and timelines for generic medicines” 

“Reference pricing and pharmacists incentive schemes” 

(European Pricing and Reimbursement for Generic Medicines) 

30-31 Gennaio, Praga. 

Congresso: “Congreso Europeo de Oficina de Farmacia”. 

“Los genéricos en Europa: vision farmacoeconomica” 

28 Febbraio-2 Marzo, Barcellona. 

Corso: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinico-terapeutica 

ed economica” 

“L’impatto socioeconomico delle maculopatie: farmacoeconomia e Qualità di Vita. 

Discussione”. 

15 Maggio, Milano. 

Seminario: “European Advisory Panel meeting to discuss the positioning of temsirolimus for 

use in the treatment of renal cell carcinoma”. 

13 Luglio, Londra. 

Seminario: “ADHD (Attention Deficit and Hyperactivity Disorder) Advisory Board Meeting”. 

23-24 Luglio, Francoforte sul Meno. 

Convegno: “Acomplia Focus Meeting”. 

Tavola rotonda su “Knowing our customers”. 

4 Ottobre, Parigi. 

Convegno: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinicoterapeutica 

ed economica”. 

“L’impatto socioeconomico delle maculopatie: farmacoeconomia e Qualità di Vita”. 

10 Ottobre, Genova. 

Convegno: “Il corretto management terapeutico ed assistenziale nella terapia del dolore”. 

Relazione: “Impatto economico della terapia del dolore”. 

7 Novembre, Milano. 

Convegno: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinicoterapeutica 

ed economica”. 

Relazione: “Analisi farmaco-economiche applicate alla CNV”. 

7 Dicembre, Napoli 

335 


IRFMN 

Abbott 

EG 

Grunenthal-Prodotti Formenti 

Janssen Cilag 

Novartis Farma SpA 

Ratiopharm 

Sanofi Aventis 

Sanofi Pasteur MSD 

Schering Plough 

Vivisol 




Garattini L, Ghislandi S “Should we really worry about “launch delays” of new drugs in OECD countries?” (Editoriale) The 

European Journal of Health Economics 8(1): 1-3. 

Cornago D, Li Bassi L, De Compadri P, Garattini L “Pharmacoeconomic studies in Italy: a critical review of the literature” 

The European Journal of Health Economics 8(2): 89-95. 

Garattini L, Koleva D, Motterlini N, Cornago D “Medical Costs of Chronic Musculoskeletal Pain in Italy” Clinical Drug 

Investigation 27(2): 139-148. 

Garattini L, Cornago D, De Compadri P “Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A 

comparative analysis” Health Policy 82: 330-339. 

Koleva D, Motterlini N, Schiavone M, Garattini L “Medical Costs of Glaucoma and Ocular Hypertension in Italian Referral 

Centres: A Prospective Study” Ophthalmologica 221(5): 340-347. 

Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L “Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: A prospective study” 

Respiratory Medicine 101: 2312-2320. 

Garattini L “Pricing and Reimbursement Policies in Italy: Current and Future Trends” in Garau M, Mestre-Ferrandiz J (a 

cura di) European Medicines Pricing and Reimbursement. OHE. Oxon, Radcliffe Publishing. 



Motterlini N, Garattini L “I costi di struttura dei reparti di pneumologia in Italia” FarmacoEconomia News 1: 3-7. 

Cerzani M, Barbui C, Garattini L “Le valutazioni economiche del trattamento farmacologico con antipsicotici nella 

schizofrenia: una rassegna degli studi italiani” Quaderni di Farmaco Economia 2: 17-28. 

Mc Nee, England S (Trad. a cura di: De Compadri P, Garattini L, Li Bassi L) “Pharmac: un esempio di sfide e 

successi” Quaderni di Farmaco Economia 3:6-15. 

Cerzani M, Pasina L; Clavenna A, Nobili A, Garattini L “Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia 

sull’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei in medicina generale” Quaderni di Farmaco Economia 3:17-28. 

Gritti S, De Compadri P, Garattini L “L’informazione medico scientifica fra Stato e Regioni” Quaderni di Farmaco 

Economia 4: 7-15. 

336 


IRFMN 

De Compadri P, Koleva D, Zaniboni A, Garattini L “Modalità di somministrazione per terapie del CCR a confronto: 

un esercizio di valutazione economica” Quaderni di Farmaco Economia 4: 16-27. 

Garattini L “Finanziaria 2007: vere e false novità” Dialogo sui farmaci 1:33-34. 



Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al fine 

di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività primaria del 

centro. 

Valutazione Economica 

L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di 

patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a 

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di 

valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso il 

metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un 

periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da 

monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole prestazioni. In 

particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimarne i costi unitari attraverso i dati di 

contabilità per centri di costo laddove disponibili. 

Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle alternative 

prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie 

analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia. 

Analisi Comparativa 

L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei sistemi 

sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori 

nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono variare molto da una nazione 

all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni nazione, seppur in modo 

eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per definizione meccanismi regolatori di 

mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta; pertanto, l'analisi 

comparativa di tali scelte a livello internazionale è utile per verificare il livello di razionalità 

conseguito da ogni politica sanitaria nazionale. 

Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei 

principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una 

fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che 

negative sul funzionamento reale dei sistemi. 

337 


IRFMN 

338 


IRFMN 

Centro Ricerche Trapianti 

Chiara Cucchi De Alessandri e 

Gilberto Crespi 

Il Centro Ricerche Trapianti (CRT) è nato nel 2002 per sostenere e promuovere il lavoro dei 

migliori ricercatori di tutto il mondo e per portare a termine importanti programmi di ricerca 

nell'ambito della trapiantologia. 

Il Centro ha sede a Villa Camozzi (Ranica), presso l'Istituto Mario Negri di Bergamo ed è 

gestito in collaborazione con l'Istituto stesso. 

Lo staff del CRT è composto prevalentemente da ricercatori senior e junior che si sono formati 

nei Laboratori dell'lstituto Mario Negri di Bergamo nell'ambito dell'immunologia del trapianto, 

della ricerca di farmaci immunosoppressori meno tossici e di nuove tecniche di terapia genica 

per prevenire il rigetto acuto del trapianto d'organo. 

Informazioni sulle attività di ricerca del Centro sono presenti nelle attività dei Dipartimenti di 

Medicina Molecolare (Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare) e 

di Medicina Renale (Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica). 

339 


IRFMN 

340 


IRFMN 

L’ATTIVITA’ DIDATTICA 

Responsabile della Formazione – Dott. Mario Salmona 

L’attività didattica dell’Istituto si svolge nel campo delle scienze biomediche, è inserita 

nell’ambito dei programmi di formazione professionale della Regione Lombardia ed è costituita 

da un percorso formativo per la specializzazione di tecnici di laboratorio, per la specializzazione 

post-dottorale di laureati che intendono dedicarsi alla ricerca e per il diploma di Infermiere 

professionale in ricerca clinica (presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo 

e Cele Daccò” di Ranica, Bg). Dal 1999 l’Istituto ha anche attivato un corso di Ph.D (Dottorato 

di Ricerca) in collaborazione con la Open University inglese. Il diploma rilasciato ha valore 

legale in tutta Europa e Stati Uniti ed è equivalente al titolo di Dottorato di Ricerca.. Dal 2006 

l’Istituto ha anche avviato un Corso di Master di 1° livello in Ricerca Clinica, in collaborazione 

con l’Università di Milano e un Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con 

l?università di Torino. 

Tutti gli allievi dei corsi dopo tre mesi di preparazione fruiscono di borse di studio dell’Istituto, 

che dal 1963 al 2005 ne ha erogate 6123 di cui 668 a ricercatori stranieri. L’Istituto favorisce 

l’inserimento nel mondo del lavoro degli allievi dopo il conseguimento del diploma. 

La caratteristica metodologica essenziale dei corsi consiste nel fatto che tecnici e ricercatori si 

formano "sul campo". Essi partecipano infatti, a tempo pieno, a programmi di ricerca di alto 

livello scientifico, impiegando strumenti e tecnologie avanzati e collaborando con ricercatori di 

vari Paesi: praticano cioè una ricerca altamente formativa anche a livello di rapporti personali. 

Gli allievi svolgono la loro attività di specializzazione prevalentemente in un determinato 

laboratorio dell’Istituto e sono progressivamente inseriti nei programmi di ricerca in corso. Essi 

sono tenuti a frequentare lezioni, seminari, corsi e convegni e a utilizzare la biblioteca interna. 

L’Istituto fornisce a tutti gli allievi la possibilità di utilizzare Internet per l’accesso alle basi di 

dati di biomedicina e stampare in linea gli articoli delle principali riviste scientifiche. Gli allievi 

devono essere disponibili a recarsi all’estero per partecipare a corsi e congressi. 

Il diploma di “Specialista in Ricerca Farmacologica” è rilasciato dalla Regione Lombardia e 

quello di “Tecnico in Ricerca Biochimica” dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario 

Negri”. Essi possono essere riconosciuti nei concorsi pubblici e contribuire alla formazione dei 

relativi punteggi. Infine, i diplomi rilasciati dall’Istituto “Mario Negri” vengono unanimamente 

considerati una garanzia di ottima formazione teorica e pratica. 

341 


IRFMN 

Una volta ottenuto il Diploma oppure il titolo di Ph.D gli allievi che vogliono proseguire la loro 

attività nella ricerca possono ottenere delle borse di studio per trascorrere all’estero uno o due 

anni di ulteriore specializzazione presso rinomati istituti stranieri. 

I corsi attualmente tenuti sono: 

• Corso triennale per laureati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma di 

“SPECIALISTA IN RICERCA FARMACOLOGICA”. 

• Corso triennale per diplomati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma 

di “TECNICO IN RICERCA BIOCHIMICA”. 

• Corso di Ph.D. (Dottorato di Ricerca) nell’ambito di accordi siglati con la Open University 

(UK) e le Università di Maastrich e di Groningen (NL). 

• Master di 1° livello in Ricerca Clinica in collaborazione con l’Università di Milano. 

• Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con l?università di Torino. 

• Corso biennale per infermieri professionali che porta al conseguimento del diploma di 

“INFERMIERE PROFESSIONALE IN RICERCA CLINICA” (presso il Centro Daccò di 

Ranica, Bg). 

Altre attività formative 

• TESI DI LAUREA 

E’ possibile preparare la tesi di laurea in materie scientifiche presso l’Istituto previa 

approvazione delle rispettive Facoltà. E’ necessario frequentare l’Istituto per almeno 2 anni. 

• SUMMER STUDENTS 

L’Istituto accoglie, nei mesi di giugno e luglio, un certo numero di studenti degli ultimi due anni 

delle scuole superiori nell’ambito degli stage formativi “scuola-lavoro”. 

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ORGANIGRAMMA 

Unità organizzative 

Uffici e Servizi 

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Prof. Silvio Garattini 

Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico. Dottore in Medicina. Libero Docente in 

Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l'Istituto di Farmacologia dell’Università di Milano 

fino all'anno 1962. 

Fondatore nel 1963 e direttore dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Attualmente l'Istituto 

"Mario Negri" ha quattro localizzazioni (Milano, Bergamo, Ranica (Bg), S. Maria Imbaro (Ch)) con un personale 

di oltre 850 unità. 

Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati in riviste nazionali ed internazionali e di numerosi 

volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del Gruppo 2003 {gruppo dei ricercatori italiani altamente citati 

nella letteratura scientifica internazionale}. Fondatore dell'European Organization for Research on Treatment of 

Cancer. 

Negli ultimi decenni é stato membro di vari organismi fra cui: Comitato di Biologia e Medicina del Consiglio 

Nazionale delle Ricerche (C.N.R.), Consiglio Sanitario Nazionale e Commissione della Presidenza del Consiglio 

dei Ministri per la politica della ricerca in Italia, Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del 

Ministero della Sanità. 

Ha ricoperto le seguenti cariche: Presidente del Comitato di Chemioterapia Antitumorale dell'Unione 

Internazionale contro il Cancro, Presidente della Organizzazione Europea di Ricerche sul Cancro (EORTC), 

Consulente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Membro del Consiglio di Amministrazione dell'Istituto 

Superiore di Sanità. Presidente della European Society of Biochemical Pharmacology. Membro del Committee 

for Proprietary Medicinal Products (CPMP) dell'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products 

(EMEA) .Membro del Comitato esecutivo per la Politica della Ricerca (CEPR) del Ministero dell'Università e 

della Ricerca Scientifica e Tecnologica, Presidente Steering Advisory Group Current Controlled Trials, 

Componente del Comitato Scientifico della Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori . 

Vice-Presidente del Consiglio Superiore di Sanità. Presidente Commissione Ricerca e Sviluppo dell'Agenzia 

Italiana del Farmaco (AIFA). Attualmente è Presidente dell'Associazione "Via di Natale" e della Fondazione 

Angelo e Angela Valenti. Presidente della Commissione Tecnica per l'Assistenza Farmaceutica, Regione 

Autonoma della Sardegna. Componente Comitato Strategico per il Welfare, Regione Lombardia, Attualmente è 

Componente del Consiglio Superiore di Sanità e Membro del Comitato Nazionale di Bioetica.. Membro 

‘Comitato dei Garanti’, Piano Guadagnare Salute, rendere facili le scelte salutari, Ministero della Salute, Membro 

Comitato Scientifico AISLA, Membro Comitato Scientifico Internazionale, Centro di Riferimento Oncologico, 

Aviano. 

Fellow della New York Academy of Sciences, dell' American Association for the Advancement of Sciente e di 

numerose società scientifiche nazionali ed internazionali. Honorary Fellow Royal College of Physicians 

(Pharmaceutical Medicine). 

Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano la Legion d'Onore della Repubblica Francese per meriti 

scientifici; Premio della Società Italiana di Chimica “Giulio Natta”, Grand Ufficiale della Repubblica Italiana e 

Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, Polonia e di Barcelona, Spagna. Fra i premi dell’ultimo 

triennio : Premio Ippocrate per la comunicazione scientifica. Premio Mens Sana in Corpore Sano. Università 

degli Studi di Milano, Premio Nuova Spoleto, Premio Angelo dell’Anno, Alkmeon International Prize, Premio 

Internazionale Sant’Agostino Città di Bergamo, Premio Il Campione per la Scienza. Premio Luigi Coppola, 

Lecce, Premio Scienza e Società nell’ambito del Premio Città di Firenze. 

In oltre 40 anni di attività, l'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", sotto la direzione del Prof. 

Garattini, ha prodotto oltre 10.000 pubblicazioni scientifiche e circa 200 volumi, in cancerologia, chemioterapia e 

immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e renale. Oltre 4000 sono i 

giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso l'Istituto. 

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Prof. Giuseppe Remuzzi 

Giuseppe Remuzzi è ato a Bergamo nel 1949, si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974. 

Nel 1977 si è specializzato presso l'Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e nel 

1980 si é specializzato in Nefrologia Medica presso la stessa Università. Nel 1976 ha conseguito 

l'idoneità a primario di Nefrologia e Dialisi. 

Dal 1975 lavora presso l'U.O. di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, nel 1986 é 

diventato Aiuto Primario e nel 1999 Primario presso la stessa Unità Operativa dove tuttora presta la sua 

opera. Dal 1996 gli è stato conferito l'incarico di Direttore del Dipartimento Pubblico-Privato di 

Immunologia e Clinica dei Trapianti di Organo (collaborazione tra Ospedali Riuniti e Istituto Mario 

Negri) che nel 2002 ha cambiato denominazione in Dipartimento di Medicina Specialistica e dei 

Trapianti. 

Tra il 1979 e 1980 ha trascorso periodi di formazione presso il Laboratorio Biologia Cellulare 

dell'Istituto di Fisiologia Animale dell'Università di Cambridge e il Laboratorio di Scienze Cliniche della 

Scuola di Medicina del Guy's Hospital a Londra. 

Nel 1980 è stato nominato Consulente per i problemi renali dell'Istituto Mario Negri di Milano. 

Da quando l'Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a Bergamo, nel 1984, coordina tutte le attività di 

ricerca della sede di Bergamo dell'Istituto Mario Negri e dal 1992 anche del Centro di Ricerche Cliniche 

per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò" di Ranica (BG). 

Ha tenuto corsi presso varie Università estere quali: Boston, Stanford, Ontario (Canada) e Londra. 

Dal 1985 al 1989 ha insegnato Immunologia presso il New York Medical College di Valhalla, New York; 

nel 1990 é stato nominato Visiting Professor presso una delle Università di Londra, University College 

and Middlesex School of Medicine, dove da allora tiene ogni anno un corso di lezioni post-laurea sulle 

malattie del rene. Nel 2003 è stato nominato Professore Onorario presso l'Università di Maastricht. Ha 

insegnato Nefrologia in diverse Università italiane tra cui Padova, Milano e Brescia. 

La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti e i meccanismi di 

progressione delle malattie renali. In questo campo ha contribuito a definire, attraverso studi in modelli 

sperimentali e nell'uomo, il ruolo dell'alterata permeabilità glomerulare alle proteine nella 

progressione del danno renale e il contributo critico della risposta infiammatoria interstiziale secondaria 

all'eccessivo riassorbimento tubulare di proteine. 

Altrettanto significativo è stato il suo contributo alla terapia delle nefropatie croniche. 

In particolare vanno considerati i risultati dello studio " REIN" nelle nefropatie croniche con proteinuria, 

che hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con ACE inibitore nel rallentare e in alcuni casi arrestare 

la progressione del danno renale, evitando la necessità del trattamento dialitico. Nel settore del rigetto del 

trapianto gli studi recenti del dottor Remuzzi e dei suoi collaboratori hanno dimostrato per la prima volta 

che è possibile ottenere nell'animale la sopravvivenza indefinita di un organo incompatibile senza farmaci 

antirigetto "educando" il timo a riconoscere l'organo trapiantato come proprio. 

È membro dell'International Advisory Board delle riviste The Lancet e New England Journal of 

Medicine; è uno dei vice-direttori della rivista american Journal of Kidney Diseases; ha diretto dal 1992 

al 1998 la rivista internazionale Journal of Nephrology. 

Fa parte del Comitato Editoriale di numerose riviste internazionali di Medicina e di Nefrologia, fra cui 

Kidney International, Nephrology Dialysis and Transplantation, Experimental Nephrology, Current 

Opinion in Nephrology and Hypertension. Dal 1997 è Associate Editor della rivista Journal of the 

American Society of Nephrology, di cui è stato anche Consulting Editor dal 1999 al 2001. Dal 2005 è 

Associate Editor e International Editor anche del Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 

Nel 2000 è stato nominato Chairman del COMGAN (Commission on Global Advancement of 

Nephrology) - Research Subcommittee della Società Internazionale di Nefrologia. Fa parte della New 

York Academy of Sciences. Dal maggio 1998 è stato nominato membro dell'American Association of 

Physicians di Washington e del Royal College of Physicians di Londra. Dal 2006 è membro del 

Consiglio Superiore della Sanità. Nel 2005 il dott. Remuzzi ha ricevuto il Premio Hamburger, il più 

importante riconoscimento della nefrologia mondiale. Nel 2007 la Società Americana di Nefrologia 

(ASN) gli ha assegnato il John P. Peters Award, un premio dedicato a coloro che hanno portato contributi 

fondamentali nella ricerca nefrologica. 

Il dottor Remuzzi è autore di 926 pubblicazioni su riviste internazionali e di 8 libri di argomento 

nefrologico. Ha presentato 540 lavori a congressi internazionali su temi di Nefrologia e Trapianto. 

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Mario Negri Milano 

Direzione 

Direttore 

Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med. 

Amministrazione 

Maria Grazia PEZZONI, Capo Servizio Amministrativo 

Ufficio Tecnico 

Fabio BRIGHENTI, Dr. Arch. 

Manutenzione Generale 

Emanuele SINELLI 

Ufficio Studi 

Armanda JORI, Dr. Farm. 

Ufficio Stampa 

Isabella BORDOGNA, Dr. Filosofia 

Ufficio Relazioni Esterne 

Claudio PANTAROTTO, Per. Chim. 

Servizio Prevenzione e Protezione 

Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica 

English Style Editor 

Judy BAGGOTT 

Servizio Fotografico 

Felice DE CEGLIE 

Ufficio Acquisti 

Eufrasia COVIELLO 

Segreteria di Direzione 

Rosanna MAPELLI, Capo Segreteria 

Segreteria Generale 

Elena Pozzoli 

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Laboratori Negri Bergamo 

Direzione 

Direttore 


Coord. Ricerche Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. 

Segretario Scientifico Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Progetti di Ricerca/Assistenza Amministrazione 

Daniela MELACINI, Dr. Sci. Biol. 

Ufficio Stampa e Comunicazione 

Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura 

Servizio Grafico Scientifico 

Antonella PICCINELLI, Dr. Sci. Biol. 


Responsabile Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica, 

Biblioteca 

Responsabile 

Anna BOZZALE 

Valeria MIGLIOLI 

Manutenzione Generale 

Giancarlo GASPARI 


Antoinette van ENGELEN, Capo Segreteria 

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Centro Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg) 

Direzione 

Direttore 


Coord. Ricerche Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. 

Segretario Scientifico Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. 

Direttore Sanitario Norberto PERICO, Dr. Med. 

Ufficio Stampa e Comunicazione 

Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura 


Responsabile Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica, 

Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol. 

Biblioteca ‘Mansueto Astori’ 

Responsabile Anna BOZZALE 

Monica MINALI 


Daniela RICEPUTI, Capo Segreteria 

Segreteria Studi Clinici 

Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol. 

Manutenzione Generale/Custode 

Giampiero CUGUSI 

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Rapporto annuale 2007 - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario ...

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