La sindrome metabolica - Progetto LIBRA

La sindrome
metabolica
Valerio Miselli ,MD
Reggio Emilia

Sindrome Metabolica
Definizione secondo i nuovi criteri dell’IDF
Obesità addominale definita dalla circonferenza vita > 94cm per gli
uomini e > 80cm per la donna
Più almeno due dei seguenti fattori:
I. elevati valori di TG: >150mg/dL (1.7mmol/L) o specifici
trattamenti per questa dislipidemia;
II.
III.
IV.
ridotti valori di colesterolo HDL: 100mg/dL (5.6mmol/L) o diagnosi di
diabete tipo 2
Per valori border-line è fortemente raccomandato OGTT ma non
è necessario per definire la presenza della sindrome

Insulin resistance

What is insulin resistance?
• An impaired biological response to insulin 1
• An underlying defect in, and a strong predictor of type
2 diabetes 2
• Genetic and environmental pathogenesis 2
• Links type 2 diabetes with cardiovascular disease
(CVD) 3
• Associated with a range of CVD risk factors 3
1
Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl. 1):S1–S7. 2 Del Prato S et al, Diabetes Technol Ther
2004; 6:719–731. 3 Bonora E, et al. Diabetes Care 2002;25:1135–1141.

Factors involved in development of
insulin resistance
• Obesity is significantly associated with
insulin resistance
• Increased body fat mass, especially
abdominal obesity, is linked with:
– Low physical activity
– Genetic factors
– Dietary factors
Adapted from Kershaw EE & Flier JS. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548–2556.

How can insulin resistance be managed?
• Improve insulin resistance through:
–Diet
–Exercise
– Pharmacological intervention with agents
that target insulin resistance

Le domande
• Le alterazioni presenti nel diabete e nella
Sindrome Metabolica sono correlate con
l’aumento del RCV ?
• La correzione degli squilibri è in grado di
ridurre l’incidenza della MCV ?
• La prevenzione primaria è in grado di ridurre
l’incidenza della MCV ?
• Quali trattamenti sono efficaci ?

Insulin resistance syndrome and
cardiovascular risk
Genetic
Hyperglycaemia 1
Obesity
Lack of
exercise
Insulin
resistance
Hypertension 1
Dyslipidaemia 1
Thrombotic risk 2
Cardiovascular
risk
Microalbuminuria 3
1. Haffner SM, Miettinen H. Am J Med 1997; 103: 152–62.
2. Reaven GM. J Int Med 1994; 236: (Suppl 736): 13–22.
3. Abuaisha B. Diabet Res Clin Pract 1998; 39: 93–99.

From Insulin Resistance to Diabetes
Glycemia
(mg/dL)
ß-cell Function
(%)
350
300
250
200
150
100
50
250
200
150
100
50
0
Post-Meal
Glucose
Impaired 1st
phase insulin
secretion
Fasting
Glucose
Reduced
Insulin
Secretion
Ins Res IGT Diabetes
Cardiovascular Disease
Microvascular Disease
Years -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Principali difetti fisiopatologici nel Diabete di Tipo 2
Disfunzione insulare
Glucagone
(α cellule)
Pancreas
Produzione
epatica di
glucosio
Fegato
Insulina
(β cellule)
Iperglicemia
Insulinoresistenza
Captazione di
glucosio
Muscolo
Tessuto
adiposo
Adattato da Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds.
Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168;
Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775–781; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.
5

I markers di infiammazione e disfunzione
endoteliale precedono la comparsa del
diabete
• Biomarkers of Endothelial Dysfunction and Risk of
Type 2 Diabetes Mellitus James B. Meigs, MD, MPH;
Frank B. Hu, MD, PhD; Nader Rifai, PhD; JoAnn E.
Manson, MD, DrPH
• JAMA. 2004;291:1978-1986.
• Context Endothelial dysfunction occurs in diagnosed
type 2 diabetes mellitus but may also precede
development of diabetes.

Type 2 diabetes is NOT a mild
disease
Diabetic
retinopathy
Leading cause
of blindness
in working-age
adults 1
Diabetic
nephropathy
Leading cause of
end-stage renal disease 2
Stroke
1.2- to 1.8-fold
increase in stroke 3
Cardiovascular
disease
75% diabetic patients
die from CV events 4
Diabetic
neuropathy
Leading cause of
non-traumatic lower
extremity amputations 5
1
Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S94–S98.
3
Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5
Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S78–S79.

Diabetes management guidelines: HbA 1c
CDA (Canada) 4
HbA 1c ≤ 7%
IDF (Western Pacific
Region) 8
HbA 1c ≤ 6.5%
ADA (US) 1
HbA 1c < 7%
AACE (US) 2
HbA 1c ≤ 6.5%
NICE (UK) 5
HbA 1c 6.5–7.5%
ALAD (Latin America) 6
HbA 1c

Majority of type 2 diabetes patients in US
and EU are not at HbA 1c goal
100
US 1 EU 2
100
Subjects (%)
80
60
40
36%
64%
Subjects (%)
80
60
40
31%
69%
20
20
0
< 7% ≥ 7%
0
≤ 6.5% >6.5%
HbA 1c (%)
HbA 1c (%)
1
Adapted from Koro CE, et al. Diabetes Care 2004;27:17–20.
2
Adapted from Liebl A. Diabetologia 2002;45:S23–S28.

Assistenza Diabetologica in Italia
SFIDA
Survey of risk Factors in Italian Diabetic patients by
AMD
dato
mancante
Quasi 2/3 dei
pazienti non
raggiungono
l’ obiettivo
glicemico suggerito
dalle linee guida
(HbA1c

0
UKPDS: Observational data for a
1% decrease in HbA 1c
Any Diabetesrelated
diabetes-related
endpoint death
All
cause
mortality
Myocardial
infarction
Stroke
Peripheral
vascular
disease*
Microvascular
disease
Cataract
extraction
Percentage reduction in relative risk
corresponding to a 1% fall in HbA 1c
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
–40
–45
–50
–55
21%
†
21%
†
14%
14%
*Lower extremity amputation or fatal PVD
†
P < 0.0001; ‡ P = 0.035
Error bars = 95% CIs
†
12%
† ‡
43%
†
37%
19%
Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
†
†

Mortality rate* is twice as great in
patients with diabetes
Mortality rate
(deaths per 1,000 patient–years)
35
30
25
20
15
10
5
0
n
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
10,025 61 6,629 279 631 24
Whitehall
Study
Paris Prospective
Study
Helsinki
Policemen Study
Control
Diabetes
*For all causes
Adapted from Balkau B, et al. Lancet 1997;350:1680.

Risk of Major CHD Event Associated with
High Insulin Levels in Men without
Diabetes
Proportion with a major CHD event
1.00
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
0
Log rank:
Overall P = .001
Q5 vs. Q1 P < .001
5
Q5
Q4
Q3
Q2
Q1
10 15 20 25
Years
Q1 to Q5 = quintiles of area under the curve (AUC) insulin (Q1=lowest quintile; Q5=highest quintile).
Pyörälä M et al. Circulation 1998;98:398–404.

CHD Mortality Increases with Increased Impaired
Glucose Tolerance: PARIS
5
p

Type 2 Diabetes
• Progressive
• Aggressive
• Early aggressive multifactorial treatment

Diabete Tipo 2: Storia naturale
Diabete
Fattori ambientali:
-nutrizione
-obesità
-inattività fisica
Complicanze
Disabilità
Suscettibilità
genetica
IGT
Insulinoresistenza
Iperinsulinemia
HDL
Iperglicemia
Ipertensione
Retinopatia
Nefropatia
Aterosclerosi
Neuropatia
Cecità
Insuff. renale
Cardiopatia isch.
Amputazione

Worldwide prevalence of
diabetes in 2000
Number of persons
< 5,000
5,000–74,000
75,000–349,000
350,000–1,499,000
1,500,000–4,999,000
> 5,000,000
No data available
Adapted from WHO Diabetes Programme Facts and Figures:
www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en. Accessed 1 August, 2006.

Worldwide prevalence of
diabetes in 2030 (projected)
Number of persons
< 5,000
5,000–74,000
75,000–349,000
350,000–1,499,000
1,500,000–4,999,000
> 5,000,000
No data available
Total cases > 300 million adults
Adapted from WHO Diabetes Programme Facts and Figures:
www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en. Accessed 1 August, 2006.

Mortality Associated With
Metabolic Syndrome
© 2003 PPS ®

Metabolic Syndrome:
ADA/EASD Recommendations
to Clinicians

Diabetes Management
pilot project in Brescia
Initial situation of care Interventions New situation of care
• Creation of clinical, Set priorities and objectives up Outcomes measurement
economic, QOL and evaluation
database
• Initial clinical, Development of interventions: Implementation of
economic, QOL - guidelines modification
outcomes evaluation - self-management recomm.
- case management (high cost pts)
• Initial situation analysis: Outcomes measurement
- costs of care and evaluation
- QOL
- Quality of delivered
health care

LA GESTIONE INTEGRATA DEL
DIABETE MELLITO
Regione Emilia-Romagna
•Formulazione del protocollo diagnostico-terapeutico condiviso
•Percorsi ad hoc per la realizzazione di vie preferenziali di comunicazione
tra MMG/PLS e specialisti (diabetologi, cardiologi, oculisti, neurologi,
nefrologi, ortopedici, ecc.)
•Formazione degli operatori sulla malattia diabetica e le sue complicanze
secondo un approccio multidisciplinare integrato
•Consenso informato alla gestione integrata
•Individuazione di uno strumento comune (dalla cartella cartacea fino a
quella informatizzata) per la Gestione del Paziente
•Raccolta dati e valutazione periodica della gestione integrata, attraverso
l’utilizzo d’indicatori di struttura, processo ed esito

Protocollo DisMaBo-SM
Individua i pazienti affetti da S.
Metabolica – Compila la scheda
per il DataBase
MMG
Dieta e
raccomandazioni
Generiche
MMG
Follow Up (DataBase)
Educazione
nutrizionale
Elementare
MMG
Terapia
Cognitivo
Comportamentale
U.O. Mal. Metab.
Sottopone al paziente 3 questionari:
1) Propensione al cambiamento
2) SF 36
3) PGWBI
MMG
Dieta e
raccomandazioni
Generiche
MMG
Educazione
nutrizionale
Elementare
U.O. Mal Metab
Terapia
Cognitivo
Comportamentale
U.O. Mal. Metab.
1) Fa counseling e consegna al
paziente materiale educativo
2) Completa il profilo ematochimico
MMG
Randomizzazione
Rivede il paziente e gli sottopone
nuovamente il questionario sulla
Propensione al Cambiamento.
Completa la scheda per il DataBase
MMG
1. Richiede il consenso Informato
2. Completa la scheda Data Base
3. Recluta il paziente secondo uno
schema di randomizzazione
MMG

Protocollo DisMaBo-SM
Individua i pazienti affetti da S.
Metabolica – Compila la scheda
per il DataBase
MMG
Dieta e
raccomandazioni
Generiche
MMG
Follow Up (DataBase)
Educazione
nutrizionale
Elementare
MMG
Terapia
Cognitivo
Comportamentale
U.O. Mal. Metab.
Sottopone al paziente 3 questionari:
1) Propensione al cambiamento
2) SF 36
3) PGWBI
MMG
Dieta e
raccomandazioni
Generiche
MMG
Educazione
nutrizionale
Elementare
U.O. Mal Metab
Terapia
Cognitivo
Comportamentale
U.O. Mal. Metab.
1) Fa counseling e consegna al
paziente materiale educativo
2) Completa il profilo ematochimico
MMG
Randomizzazione
Rivede il paziente e gli sottopone
nuovamente il questionario sulla
Propensione al Cambiamento.
Completa la scheda per il DataBase
MMG
1. Richiede il consenso Informato
2. Completa la scheda Data Base
3. Recluta il paziente secondo uno
schema di randomizzazione
MMG

Risultati
BMI per Trattamento
Base mesi 6 mesi 12
32
31
30
29
28
27
26
25
Dieta ENE TCC
Trattamento eseguito

Sviluppo e Progressione del Diabete di
Tipo 2*
Progressione della malattia
100
Insulino-resistenza
% relativa
50
0
Produzione epatica
di glucosio
Insulinemia
Funzione β-cellulare
4–7 anni
Glicemia
postprandiale
Glicemia a digiuno
Alterata Tolleranza al Glucosio
Diabete conclamato
Diagnosi di Diabete
*Rappresentazione concettuale.
Adattato da Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789.
6

La produzione epatica di glucosio
è aumentata nel Diabete di tipo 2
Flusso di Glucosio (mg·kg -1·min -1 )
6
4
2
0
-2
-4
-6
Pasto misto
Digiuno
Fase post-prandiale
Glucosio derivante dal
Glucosio
pasto
dal pasto
Produzione epatica di glucosio
Uptake di glucosio
-120 0 120 240 360 480
Soggetti non
diabetici di controllo
Flusso di Glucosio (mg·kg -1·min -1 )
10
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
Digiuno
Adattato da Pehling G et al. J Clin Invest. 1984;74:985–991.
Fase post-prandiale
Glucosio derivante dal
pasto
Produzione epatica di glucosio
Uptake di glucosio
-120 0 120 240 360 480
Tempo (minuti) dall'assunzione del pasto misto
Soggetti diabetici
8

La funzione β-cellulare si riduce dopo la diagnosi
mantre l’insulino-resistenza si mantiene stabile
Funzione β-cellulare
Insulino-Resistenza
80
60
HOMA-β, %
60
40
20
HOMA-S, %
40
20
0
0
0
2 4 6
0
Anni dalla diagnosi di Diabete Tipo 2
2 4 6
HOMA = Homeostasis Model Assessment
N=432. Follow-up a 10-anni dello studio Belfast Diet. Dati tratti dal Gruppo 2 –soggetti con nuova diagnosi di Diabete di tipo 2 che
richiedevano intervento terapeutico aggiuntivo (conseguente a fallimento del regime dietetico) a 5–7 anni.
Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:290–296.
Adattato da Levy J et al. Diabet Med. 1998;15:290–296. Copyright © 1998 John Wiley & Sons, Ltd.
10

L’asse delle incretine in soggetti
con e senza Diabete di Tipo 2
Soggetti di Controllo
(n=8)
Pazienti con Diabete di Tipo 2
(n=14)
IR Insulina, mU/L
80
60
40
20
Effetto
Incretinico
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
nmol/L
IR Insulina, mU/L
80
60
40
20
L’effetto incretinico
è ridotto
nel Diabete di tipo 2
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
nmol/L
0
0
0
0
0
60 120
180
0
60 120
180
Tempo (min)
Tempo (min)
Carico orale di glucosio
Infusione endovenosa (IV) di glucosio
IR=Immuno-Reattiva.
Adattato da Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
12

Meccanismi di disfunzione β-cellulare nel DMT2 e possibili interventi terapeutici
Inattività/eccesso nutrienti
Insulino-resistenza
Stress β-
cellulare
Aumento secrezione insulina
& crescita β-cellulare
Compensazione/NGT
β-cellule suscettibili
Difetti genetici e acquisiti
Funzione mitocondriale
Biosintesi insulinica
Ritardo di crescita intrauterina
(IUGR)
Fattori iniziali
Lipo-/gluco-tossicità
Variazioni adipochine
Alterazione malonilCoA
Infiammazione/ROS
Stress RE
TZD
TZD
TZD,, antagonista IL-1β
Disfunzione β-cellulare
IGT & DMT2 iniziale
Fallimento β-cellulare
DMT2 avanzato
Fattori di Progressione
Lipo-/gluco-tossicità
TZD
Infiammazione/ROS
TZD, antagonista IL-1β
AGE
Ridotta azione incretine
GLP1, DPP-IV I, insulina
Apoptosi
GLP1, DPP-IV I
Deposizione amiloide
Sulfaniluree
Mod. da Prentki M et al., J. Clin. Invest., 2006

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• 1988 Reaven: Sindrome X
insulino-resistenza, iperglicemia, ipertensione,
Hdl Chol , VLDL + TG (e l’obesità?)
• 1999 WHO: insulino resistenza, IGT come
componenti essenziali + almeno due tra:
ipertensione, ipertrigliceridemia e/o
Hdl Chol, obesità e microalbuminuria

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• EASD: esclude quelli con diabete e pretende la
presenza di iperinsulinismo.
Introdotto il concetto di circonferenza
addominale.
• 2001 US. NCEP ATP III:
focus sul rischio CV, meno glucocentrico
INSULINO RESISTENZA è il fattore centrale?
e come conseguenza obesità, diabete, rischio CV e
una serie di fattori statistici collegati.

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• 2005 IDF Consensus:
obesità centrale è il fattore che porta alla
sindrome metabolica
Altri criteri devono essere studiati e messi a fuoco:
Tomografia, steatosi epatica, biomarkers di
tessuto adiposo, apolipoproteina B, diametro di
LDL, markers infiammatori, protrombotici,
albuminuria etc.
Tutti questi fattori devono essere combinati e
dimostrare outcome certi come diabete e CVD.

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• 2005 ADA & EASD:
È veramente una sindrome di cui non conosciamo
le cause?
Non stiamo per caso etichettando e trattando
persone in modo eccessivo?
Il peso dell’industria farmaceutica

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• 2005 H. Wahrenberg e coll (Karolinka inst.) BMJ
La circonferenza addominale è un forte
predittore di insulino-resistenza; una misura

Metabolic Syndrome
Alla ricerca di certezze…
• 2005 Cooper institute, Dallas
la circonferenza addominale è predittiva di
rischio CV: ogni 5cm =11.9% aumento di rischio
di decesso per CV (indipendente dal punteggio
di rischio di Framingham)
- l’esercizio fisico riduce il rischio perché annulla
i markers di infiammazione
- la presenza di S.M. in età pediatrica deve
essere individuata.

OMS, 1998 EGIR, 1999 ATP III,2001
riproposta dall’AHA
nel 2005
AACE e ACE,
2003
IDF,2005
Diabete tipo 2 o
Impaired Fasting
Glucose o Impaired
Glucose Tolerance o
insulino-resistenza
Più 2 delle seguenti
caratteristiche
Obesità: BMI>30Kg/m 2
o rapporto vita- fianchi >
0.9 uomini o >0.85 donne
TG> 150 mg/dl o
HDL75°
percentile)
Più 2 delle seguenti
caratteristiche
Circonferenza addominale
> 94 cm uomini
> 80cm donne
TG>150mg/dl o
HDL 140/90mmHg o
trattamento farmacologico
Impaired Fasting Glucose o
Impaired Glucose
Tolerance ma non diabete
3 delle seguenti
caratteristiche
Circonferenza
addominale
> 102cm uomini
> 88cm donne
TG > 150 mg/dl
HDL 100 mg/dl
BMI > 25 Kg/ m 2
Più alcune delle
seguenti
caratteristiche
TG > 150mg/dl e
HDL-C
80 cm donne
Più 2 delle
seguenti
caratteristiche
TG> 150 mg/dl o in
trattamento
HDL-C
130mmHgsistolica o
> 85mmHg
diastolica o in
trattamento
Impaired Fasting
Glucose o Impaired
Glucose Tolerance
(ma non diabete)
Altre manifestazioni
da insulinoresistenza°
Glicemia > 100mg/dl
(incluso diabete)
° familiarità di diabete; ovaio policistico;sedentarietà;età >40anni;diabete gestazionale;malattie cardiovascolari

Algoritmo per il Trattamento del Diabete di Tipo 2
ADA Consensus Statement, Diabetes Care,2006
DIAGNOSI
Stile di Vita + Metformina
NO
HbA1c> 7%
SI
+ Insulina Basale
+ Efficace
+ Sulfaniluree
-Costose
+ Glitazone
-Ipo
NO HbA1c> 7% SI NO HbA1c> 7% SI
NO
HbA1c> 7%
SI
Intensificazione
Terapia Insulinica
+ Glitazone
+ Insulina Basale
+ Sulfaniluree
NO
HbA1c> 7%
SI
NO
+ Basale o Intensificazione
HbA1c> 7%
SI
Terapia Insulinica
Intensificazione della Terapia Insulinica + Metformina +/- Glitazone

Adesione alla Terapia
Ricerca Medline
2000-2005
MPR>80%
(indice di buona adesione)
139 studi 32% su ipertesione 64%
27% sul diabete 58%
13% sulle dislipidemie 51%
• In conclusione circa il 30% dei giorni di terapia non è “coperto”
• Nei trattamenti multipli monitorati con il supporto di Centri
specialistici si arriva al 69% di compliance
• La non compliance è un problema nel quadro della terapia per la
prevenzione del rischio cardiovascoare
Cramer e coll Int J Clin Pract 2007

Carico glicemico risultante
dall’inerzia nel trattamento
Studio prospettico: 7.208 cicli di trattamento per DMT2 (1994―2002)
60
Carico glicemico
9.6
Ultima HbA 1c (%) in
trattamento
50
Mesi di HbA 1c >7%
40
30
20
HbA 1c (%)
9.2
8.8
8.4
10
0
D/E
MF
SU
D/E=dieta/esercizio; MF=metformina; SU=sulfanilurea
Brown J, et al. Diabetes Care 2004;27:1535―40.
SU+MF
8.0
D/E MF SU SU+MF

Analisi di alcuni risultati
• Fattori ambientali modificano l’insulino -resistenza
(pasti irregolari);
• Il BMI è un predittore di attività fisica futura;
• Esistono predittori demografici e psicosociali negli
adolescenti da introdurre a programmi per la perdita di
peso;
• Persone che non riducono del 5% del peso con
programmi minimali non hanno benefici da programmi
intensivi;
• Il tempo trascorso davanti alla TV degli adolescenti è
un predittore di BMI da adulto e fitness.
Obesity Giugno 2008

“La persona che sceglie di guardare la
televisione invece che fare attività fisica non
ha un problema di motivazione:
è perfettamente motivata a guardare la
televisione.”
William Polonsky

L’approccio medico tradizionale non funziona per cambiare il decorso
della Sindrome Metabolica