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<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong>
Patologie dei globuli bianchi<br />
<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong><br />
•Esistono due grandi categorie di patologie dei GB:<br />
•leucopenie (riduzione del numero)<br />
•disordini proliferativi<br />
•Le proliferazioni possono essere di due tipi:<br />
•Reattive<br />
•Neoplastiche<br />
Le cellule del sistema immunitario proliferano in maniera altamente<br />
controllata come risposta normale a infezioni o infiammazioni o nel loro<br />
processo maturativo.<br />
La proliferazione maligna incontrollata delle cellule del sistema immunitario<br />
puo’ determinare lo sviluppo di leucemia, linfomi e mielomi.<br />
Complessivamente leucemie, linfomi e mielomi sono noti come disordini<br />
linfoproliferativi
Cause di leucocitosi<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM)<br />
© 2005 Elsevier
<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong><br />
Definizioni<br />
Vanno sotto il nome di leucemie, le proliferazioni maligne delle<br />
cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel sangue o<br />
nel midollo stesso. Le cellule maligne proliferanti delle leucemie<br />
spesso infiltrano altri organi e possono determinare<br />
linfoadenopatie, lesioni meningee etc.<br />
Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti vanno a costituire<br />
i linfomi. Comunque la continue fuoriuscita delle cellule maligne<br />
dall’organo linfoide colpito risulta in uno stato “leucemico” che<br />
puo’ essere confuso con le leucemia<br />
Le discrasie delle plasmacellule prendono il nome di mielomi
Differenziamento delle cellule ematopoietiche<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 1 February 2011 11:44 AM)<br />
(Modified from Wyngaarden JB, et al [eds]: Cecil Textbook of Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p. 820.)
<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong><br />
Considerazioni generali<br />
A ciascuno step della differenziazione dalla cellula staminale pluripotente del midollo<br />
osseo si puo’ determinare una trasformazione neoplastica della cellula e lo sviluppo di<br />
un disordine linfoproliferativo
<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong><br />
Identificazione dei tipi cellulari coinvolti<br />
E’ estremamente importante la determinazione del tipo cellulare che determina il<br />
disordine linfoproliferativo. Infatti dal tipo e dalle caratteristiche delle cellule coinvolte<br />
dipende l’approccio terapeutico.<br />
Una serie di tecniche vengono impiegate per l’esatta identificazione dei tumori<br />
linfoidi e mieloidi:<br />
-esame morfologico dell’aspetto delle cellule e dei nuclei all’esame microscopico<br />
-colorazioni citochimiche speciali al fine di evidenziare caratteristici enzimi,<br />
carboidarati o lipidi<br />
-immunofenotipizzazione delle cellule tramite citometria di flusso per identificare<br />
la linea cellulare mieloide o linfoide coinvolta ed il suo grado di differenziamento<br />
-analisi citogenetica per identificare eventuali caratterstiche alterazioni<br />
cromosomiche (traslocazioni/delezioni)<br />
-studi di riarrangiamento genico per identificare o confermare la monoclonalita’<br />
dei disordini linfoproliferativi soprattuto in linfociti T
<strong>Disordini</strong> <strong>Linfoproliferativi</strong><br />
Eziopatogenesi
Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi (1)<br />
Si pensa che ciascun disordine linfoproliferatico (leucemia, linfoma o<br />
mieloma) derivi da una singola cellula che va in trasformazione maligna che<br />
determina la sua incontrollata divisione.<br />
I meccanismi con cui si determina la trasformazione neoplastica nelle cellule<br />
derivate dal midollo osseo sono fondamentalmente gli stessi chiamati in causa<br />
nella tumorogenesi di altri tessuti<br />
La maggior parte dei casi e’ determinata dall’accumulo di mutazioni in uno o<br />
piu’ geni coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o del<br />
differenziamento. Ad esempio si puo’ avere attivazione di protoncogeni o<br />
l’alterazione del controllo da parte di geni tumore soppressori.<br />
In alcune leucemia il materiale genetico e’ scambiato tra due geni<br />
(translocazione), determinando lo sviluppo di un nuovo gene di fusione che<br />
agisce da oncogene.
Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi (2)<br />
Cause innesco dei processi<br />
Virus possono innescare il meccanismi di trasformazione neoplastica (tipo<br />
EBV, HHV-8 HTLV-1), comunque non rappresentano la sola causa in quanto<br />
solo l’1% circa dei soggetti infettati in aree endemiche sviluppa disordini<br />
linfoproliferativi.<br />
Altri fattori noti innescare la trasformazione in leucemie/linfomi sono<br />
Altri fattori noti innescare la trasformazione in leucemie/linfomi sono<br />
Radiazioni<br />
Farmaci (agenti alchilanti)<br />
Sostanza chimiche (es. espozione al benzene)<br />
Fattori genetici (es. incrementata incidenza in alcune malattie genetiche<br />
come la sindrome di Down).
Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi<br />
Il cromosoma Philadelphia<br />
Il miglior esempio di cancerogenesi delle cellule del midollo osseo determinato da traslocazioni è lo<br />
spostamento di una parte del cromosoma 9 sul cromosoma 22 [t(9;22)].<br />
Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella leucemia acuta<br />
linfoblastica, genera un gene di fusione con funzione tirosin-kinasica BCR-ABL, dovuta alla apposizione del<br />
gene abl del cromosoma 9 al gene bcr del cromosoma 22.<br />
Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu’ piccolo del 22 che prende il nome di cromosoma<br />
Philadelphia<br />
p210 nella maggiro parte di<br />
leucemie mieloidi croniche<br />
p190 nella maggiro parte di<br />
leucemie linfoidi croniche
Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi<br />
Il cromosoma Philadelphia<br />
Il miglior esempio di cancerogenesi delle cellule del midollo osseo determinato da<br />
traslocazioni e’ lo spostamento di una parte del cromosoma 9 sul cromosoma 22 [t(9;22)].<br />
Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu’ piccolo del 22 che prende il<br />
nome di cromosoma Philadelphia<br />
Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella<br />
leucemia acuta linfoblastica, genera un gene di fusione con funzione tirosin-kinasica BCR-<br />
ABL, dovuta alla apposizione del gene abl del cromosoma 9 al gene bcr del cromosoma 22.<br />
L’attività della tirosin-chinasi è normalmente regolata dalla dimerizzazione ligandomediata<br />
seguita dall’attivazione di molteplici vie a valle quali quelle del controllo della<br />
sopravvivenza e della proliferazione cellulare<br />
L’auto associazione della proteina di fusione BCR-ABL porta all’autofosforilazione<br />
costitutiva di BCR-ABL e all’attivazione delle vie a valle.<br />
L’effetto è la divisione cellulare e l’inibizione dell’apoptosi indipendentemente dal<br />
legame con il ligando.
Individuazione di un gene di fusione BCR-ABL per ibridazione fluorescente in<br />
situ<br />
A cromosomi 9 e 22 e la posizione dei geni ABL e BCR. Il cromosoma Philadelphia si crea mediante la<br />
traslocazione cromosomica bilanciata e uhe sostituisce la porzione telomerica di 22q con quella di 9q. A<br />
livello molecolare la rottura e il ricongiungimento del DNA provocano la formazione del gene di fusione<br />
sul cromosoma Ph derivante dall’estremità 5’ di BCR e 3’ di ABL e quindi porta le due sequenze in stretta<br />
vicinanza fisica. Questa anomala collocazione di BCR e ABL può essere rilevata per ibridazione in situ con<br />
una coppia di sonde fluorescenti di DNA, complementari alla sequenza genomica di DNA vicina ai punti<br />
di rottura di BCR e ABL.<br />
(Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:48 AM) © 2005 Elsevier
Individuazione di un gene di fusione BCR-ABL per ibridazione fluorescente in<br />
situ<br />
B. Una sonda verde per ABL e una rossa per<br />
BCR sono state ibridate in su cromosomi<br />
metafasici e nuclei interfasici preparati da<br />
sangue periferico di individuo normale. Due<br />
segnali rossi e due segnali verdi stanno ad<br />
indicare la presenza di copie normali,<br />
spazialmente distanziate di ABL e BCR.<br />
C. Al contrario cromosomi metafasici e un<br />
nucleo interfasico preparati sa midolleo osseo<br />
di un soggetto con leucemia mieoloide cronica<br />
mostrano un segnale per ABL (verde), uno per<br />
BCR (rosso) e il segnale giallo che è il risultato<br />
della sovrapposizione di un segnale BCR rosso<br />
e ABL verde. Questo indica la presenza di un<br />
gene di fusione BCR-ABL<br />
(Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.)<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:48 AM) © 2005 Elsevier
Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi<br />
Altre traslocazioni<br />
A parte la ben caratterizzata traslocazione t(9;22) altre traslocazioni identificate con<br />
una certa frequenza in varie forme di leucemie sono la t(15;17) e la t(8;21)<br />
L’applicazione di tecniche molecolari per la caratterizzazione fine di queste<br />
mutazioni/traslocazioni (FISH, Gene array etc) ha chiaramente dimostrato che tutte le<br />
leucemie hanno geni alterati.<br />
L’importanza della identificazione di queste alterazioni genetiche e’ fondamentale<br />
perche’ rappresentano nuovi specifici target terapeutici o prognostici, ad esempio:<br />
L’imatinib mesilate (Glivec) nella leucemia cronica mieloide<br />
Pazienti con t(8;21) nella leucemia acuta mieloide hanno una prognosi migliore<br />
e non necessitano di trapianto di cellule staminali.
Classificazione WHO delle neoplasie del midollo osseo<br />
Diverse classificazioni sono state impiegate nelle neoplasie del midollo osseo<br />
in base alla istopatogenesi (mieloide o linfoide)<br />
in base alla presentazione acuta o cronica,<br />
con o senza leucemia,<br />
Il WHO ha recentemente ridefinito la classificazione che tiene in<br />
considerazione sia la morfologia cellulare, le caratteristiche immunologiche, e la<br />
specifica abberrazione genetica osservata.<br />
Questo approccio permette una migliore classificazione del paziente, la<br />
definizione della prognosi e i diversi approcci terapeutici che si possono<br />
impiegare come anche il piu’ corretto arruolamento in trial terapeutici.
Proliferazione neoplastiche dei GB (1)<br />
Definizioni<br />
Neoplasie linfoidi<br />
• Derivano da cellule staminali<br />
emopoietiche da cui originano le<br />
cellule della linea linfoide<br />
• Comprendono entità patologiche<br />
distinte<br />
• Il fenotipo è per lo più simile a<br />
quello di un linfocita normale in<br />
un particolare stadio<br />
differenziativo.<br />
• Il fenotipo è un marcatore<br />
diagnostico che permette di<br />
classificare tali patologie<br />
Neoplasie mieloidi<br />
• La caratteristica comune di<br />
questo gruppo eterogeneo è<br />
un’origine comune da cellule<br />
progenitrici ematopoietiche<br />
capaci di dar luogo a cellule<br />
terminalmente differenziate della<br />
serie mileoide<br />
• Interessano principalmente il<br />
midollo osseo e in minor grado gli<br />
organi ematopoietici secondari.<br />
• Si presentano con alterazioni<br />
dell’ematopoiesi
Proliferazione neoplastiche dei GB (2)<br />
Proliferazione neoplastiche dei GB (2)<br />
Classificazione WHO<br />
Neoplasie linfoidi<br />
• Neoplasie dei precursori B-<br />
cellulari (neoplasie a cellule B<br />
immature)<br />
• Neoplasie delle cellule B<br />
periferiche (neoplasie a cellule B<br />
mature)<br />
• Neoplasie dei precursori T<br />
cellulari (neoplasie a cellule T<br />
immature)<br />
• Neoplasie delle cellule T/NK<br />
periferiche (neoplasie a cellule T<br />
e NK mature)<br />
• Linfoma di Hodgkin<br />
Neoplasie mieloidi<br />
• Leucemie mieloidi acute<br />
(caratterizzate da accumulo<br />
forme mieloidi immature nel<br />
midollo osseo e soppressione<br />
normale ematopoiesi)<br />
• Sindromi mielodisplastiche<br />
(associate con ematopoiesi<br />
inefficace e citopenie correlate)<br />
• Sindromi mieloproliferative<br />
croniche (associate con<br />
aumentata produzione delle<br />
cellule mieloidi terminalmente<br />
differenziate)
Sommario dei maggiori tipi e sottotipi di disordini<br />
linfoproliferativi in base alla classificazione WHO<br />
Malattie mieloidi croniche linfoproliferative<br />
Sindromi Mielodisplastiche/mieloproliferative-(sindromi crossover)<br />
Sindromi Mielodisplastiche<br />
Leucemia Mieloide Acuta (AML, Acute myeloid leukaemia)<br />
Con ricorrenti anormalita’ citogenetiche<br />
Con displasia multilinea cellulare<br />
Associata a terapia<br />
Con ambiguita’ di linea cellulare<br />
Non altrimenti caratterizzata<br />
Neoplasie dei linfociti B<br />
Leucemie/linfomi dei precursori B-linfoblastici<br />
Neoplasie delle cellule B mature (linfomi B-non-Hodgkin's e neoplasie delle plasmacellule)<br />
Neoplasie dei linfociti T ed NK (natural killer)<br />
Leucemie/linfomi dei precursori T-linfoblastici<br />
Linfomi dei blasti delle cellule NK<br />
Neoplasie dei linfociti T e cellule NK mature<br />
Linfomi di Hodgkin‘s<br />
Neoplasie degli istiociti e delle cellule dendritiche<br />
Mastocitosi maligne
Leucemie<br />
Neoplasie linfoidi<br />
Neoplasie mieloidi<br />
ACUTA<br />
CRONICA<br />
LINFOIDE MIELOIDE LINFOIDE MIELOIDE
Leucemie<br />
Le proliferazioni maligne delle cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel<br />
sangue o nel midollo stesso interessano tutti gli stadi di differenziazione della cellula<br />
staminale emopoietica.
Leucemie<br />
Distinguiamo in prima analisi due forme Leucemie Acute e Leucemie Croniche.
LEUCEMIA<br />
ACUTA<br />
• Sebbene le forme acute siano a<br />
carico di tipi cellulari a tutti i gradi<br />
di differenziamento, le forme piu’<br />
comuni sono tipiche delle cellule<br />
meno differenziate della cellula<br />
staminale emopoietica.<br />
CRONICA<br />
• Per contro, le forme di leucemia<br />
cronica sono normalmente a<br />
carico delle forme piu’ mature<br />
delle varie linee cellulari linfoidi e<br />
mieloidi
LEUCEMIA<br />
capacità differenziativa delle cellule trasformate<br />
ACUTA<br />
Nelle forme acute le cellule<br />
neoplastiche perdono ulteriore<br />
capacita’ differenziativa<br />
CRONICA<br />
Nelle forme croniche la capacita’<br />
differenziativa e’ normalmente<br />
mantenuta<br />
In entrambe le forme la<br />
fenotipizzazione delle cellule<br />
coinvolte e’ fondamentale<br />
per il miglior approccio<br />
terapeutico possibile
LEUCEMIA (andamento epidemiologico ed età)<br />
ACUTA<br />
Le forme acute hanno un andamento<br />
bimodale con la massima incidenza<br />
nei primi anni di vita che torna a<br />
risalire in vecchiaia (questo<br />
sottolinea anche le diverse linee<br />
cellulari coinvolte<br />
CRONICA<br />
Le forme croniche sono tipiche<br />
dell’eta’ adulta
Stadio<br />
maturativo<br />
Differenziamento<br />
Andamento<br />
Leucemie - sommario<br />
Acuta vs Cronica<br />
Acuta<br />
Puo’ essere a carico di cellule a<br />
diverso stato di differenziamento,<br />
prevalentemente meno differenziate<br />
Le cellule leucemiche non<br />
differenziano ulteriormente<br />
Andamento bi-modale con forme<br />
tipiche del bambino e dell’adulto<br />
Cronica<br />
Tipica delle forme mature<br />
derivate dalle cellule staminali<br />
Le cellule leucemiche<br />
mantengono la capacita’ di<br />
differenziare<br />
Tipica dell’adulto<br />
Danno Danno midollare Proliferazione normalmente<br />
senza danno midollare<br />
Prognosi Rapidamente fatale se non trattata Sopravvivenza di qualche anno<br />
Terapia Potenzialmente curabile Al momento non curabile senza<br />
trapianto del midollo
Leucemie acute<br />
Leucemia Linfoblastica Acuta<br />
(ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia<br />
a precursori B e T)<br />
Tipica del bambino<br />
Leucemia Mieloide Acuta<br />
(AML, Acute Myeloid Leukaemia)<br />
Tipica dell’adulto
Leucemie acute<br />
ALL<br />
(Leucemia Linfoblastica Acuta)<br />
Tipica del bambino (4 anni)<br />
Si osserva con una certa<br />
frequenza la traslocazione t(9;22)<br />
con presenza del cromosoma<br />
Philadelphia,<br />
Comunque nei piu’ piccoli la<br />
presenza del cromosoma<br />
Philadelphia e’ meno frequente e<br />
sono presenti difetti genetici<br />
complessi che si pensa si<br />
sviluppino durante la vita fetale<br />
AML<br />
(Leucemia Mieloide Acuta)<br />
Tipica dell’adulto (15-39 anni)<br />
Anomalie genetiche di diverso tipo<br />
anche in base alla linea mieloide<br />
coinvolta con traslocazioni t(15;17) e<br />
t(8;21) con una prognosi migliore<br />
che altre anomalie come la perdita<br />
completa del cromosoma 5 o 7 o piu’<br />
complesse alterazioni genetiche
Altre caratteristiche delle leucemie acute<br />
Cambi a livello ematico e di midollo osseo<br />
Nel sangue periferico i leucociti aumentano<br />
Si possono osservare anche conte superiori a 100 × 10 3 /µl.<br />
La maggioranza delle cellule nucleate sono blasti leucemici.<br />
E’ presente normalmente una anemia normocitica normocromica.<br />
La trobocitopenia e’ marcata, particularmente nella AML.<br />
La cellularita’ midollare e’ marcatamente aumentata.<br />
I blasti devono costituire almeno il 20% delle cellule nucleate, ma<br />
spesso superano l’80%.<br />
Normalmente non si ha erosione dell’osso con fratture conseguenti<br />
Cambi a carico di altri organi<br />
Linfonodi, fegato e milza possono essere infiltrati da blasti leucemici<br />
L’ingrossamento linfonodale non e’ marcato<br />
L’ingrossamento splenico, quando presente, e’ minore delle leucemie<br />
croniche.<br />
Si ha una aumentata suscettibilita’ ad infezioni<br />
Possono essere presenti emorragie secondarie a trombocitopenia
Markers per la caratterizzazione delle forme di<br />
leucemia acuta<br />
Pannello di anticorpi per la diagnosi differenziale di leucemia acuta<br />
B linfoide T linfoide Mieloide Non linea ristretti<br />
Prima linea<br />
CD19, CD10 (earlyB),<br />
CD79a (BCR), CD22<br />
Seconda linea Ig superficie ,<br />
Ig citoplasmatiche, CD138<br />
CD3, CD2<br />
CD34, CD64, CD33, CD15,<br />
CD117, CD13, antimieloperossidasi<br />
Tdt<br />
CD7 CD33, CD41, CD42, CD61 CD45<br />
Bain et al. 2002 (modified)
Esempio di identificazione della forma di<br />
leucemia linfoblastica acuta<br />
Lo striscio di sangue periferico<br />
evidenzia linfoblasti con nucleo<br />
condensato<br />
L’analisi del fenotipo tramite<br />
citometria di flusso evidenzia che I<br />
linfoblasti esprimono TdT e marker<br />
dei linfociti B CD22, e che le stesse<br />
cellule sono positivi per altri due<br />
markers tipici delle cellule pre-B,<br />
CD10 e CD19.<br />
La diagnosi e’ quindi di un ALL pre-B.
Esempio di identificazione della forma di<br />
leucemia mieloide acuta<br />
Lo striscio di sangue periferico<br />
evidenzia mieloblasti con delicata<br />
cromatina nucleare, nucleoli<br />
sporgenti e fini granuli azzurofili nel<br />
citoplasma<br />
L’analisi del fenotipo tramite<br />
citometria di flusso evidenzia che B. I<br />
mieloblasti (in rosso) esprimono<br />
CD34 (marker delle cellule staminali<br />
multipotenti) ma non il CD64 tipico<br />
marker delle cellule mieloidi mature.<br />
Inoltre, in C gli stessi mieloblasti<br />
esprimono CD33 marker delle<br />
mieloidi immature e un sottogruppo<br />
il CD15 , un marker delle mieloidi più<br />
mature.
Stadio<br />
differenziamento<br />
cellulare<br />
Leucemie - sommario<br />
Acuta vs Cronica<br />
Acuta<br />
Puo’ essere a carico di cellule a<br />
diverso stato di differenziamento<br />
Effetti Le cellule leucemiche non<br />
differenziano ulteriormente<br />
Andamento<br />
Andamento bi-modale con forme<br />
tipiche del bambino e dell’adulto<br />
Cronica<br />
Tipica delle forme mature derivate<br />
dalle cellule staminali<br />
Le cellule leucemiche mantengono<br />
la capacita’ di differenziare<br />
Tipica dell’adulto<br />
Danno Danno midollare Proliferazione senza danno<br />
midollare normalmente<br />
Prognosi Rapidamente fatale se non<br />
trattata<br />
Sopravvivenza di qualche anno<br />
Terapia Potenzialmente curabile Al momento non curabile senza<br />
trapianto del midollo
Leucemie Croniche<br />
Le forme di leucemia cronica sono normalmente a carico delle forme piu’ mature<br />
delle varie linee cellulari linfoidi e mieloidi<br />
Tipica dell’eta’ adulta<br />
La capacita’ differenziativa e’ normalmente mantenuta<br />
Anche per le forme croniche distinguiamo le forme mieloidi (CML, Chronic Myeloid<br />
Leukemia) da quelle linfoidi (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia)
Leucemia Linfoide Cronica (1)<br />
La CLL, è relativamente comune nell’anziano<br />
Normalmente presenta un decorso benigno<br />
Il reperto tipico è la presenza di un numero eccesivo di piccoli linfociti nel sangue<br />
periferico che è più contenuto delle ALL ed altre leucemie<br />
Nel 90% dei casi di CLL le cellule neoplastiche sono linfociti B con le caratteristiche<br />
di linfociti B immaturi circolanti<br />
Striscio di sangue di CLL.<br />
Numerosi piccoli linfociti e<br />
cellule “smear” (frecce) sono<br />
caratteristici.
Leucemia Linfoide Cronica (2)<br />
La trasformazione e’ normalmente monoclonale ma i linfociti non sono<br />
sufficientemente maturi da secernere l’immunoglobulina monoclonale o da essere<br />
rilevata la sua presenza intracellulare<br />
La CLL e’ di fatto un disordine linfoproliferativo con caratteristiche simili ad un<br />
linfoma di basso grado ma con un coinvolgimento predominante del sangue e del<br />
midollo<br />
Si ha un lieve ma progressivo interessamento linfonodale, puo’ esserci una<br />
splenomegalia a cui si associa anemia e trombocitopenia, ed interessamento epatico<br />
Alcuni soggetti possono presentare aumentata suscettibilita’ alle infezioni<br />
Il trattamento e’ normalmente solo sintomatico<br />
Decorso clinico e staging della CLL.<br />
Nella classificazione di 'Rai' si riconoscono cinque fasi in con<br />
interessamento progressivo dei linfonodi, milza e fegato
Markers per la caratterizzazione delle forme di leucemia<br />
linfocitica cronica da altre forme di leucemie delle cellule mature<br />
Prima linea<br />
Linfocita B Linfocita T Linfocita B e T<br />
CD19, CD33, CD23, CD79b<br />
(BCR-bchain), surface Ig, k;l<br />
Seconda linea per <strong>Disordini</strong> delle cellule B Sindrome di Sezary ed altri “Linfoma<br />
determinare particolari immature disordini del lifocita T mantellare”<br />
disordini<br />
CD11C, CD103, HC2<br />
Ig citoplasmatiche, CD79a,<br />
CD138<br />
CD2<br />
CD3, CD7, CD4, CD8<br />
CD5<br />
Ciclina D
Leucemia Mieloide Cronica (1)<br />
Sebbene sia definita cronica, la CML ha una sopravvivenza media di 5 anni in<br />
pazienti non elegibili a trapianto di midollo<br />
Il midollo osseo è sostituito progressivamente dal clone mieloide<br />
Nella maggior parte dei casi si ha anomalia cariotipica, con presenza del<br />
cromosoma Philadelphia con i precursori sia della linea eritroide, megacariocitica<br />
granulocitica che dei linfociti B che portano il difetto<br />
Leucocitosi è tipica con la conta cellulare che può occasionalmente eccedere i 300<br />
elementi × 10 3 /µl.<br />
Lo striscio di sangue presenta<br />
superficialmente le stesse caratteristiche<br />
dell’aspirato midollare con mielociti,<br />
promieolociti, mieloblasti e normoblasti<br />
presenti in gran numero<br />
Una anemia normocromica e’ spesso<br />
presente.<br />
Nel midollo vi e’ una riduzione dello<br />
spazio grasso<br />
Nelle fasi terminali il numero di blasti nel<br />
sangue aumenta<br />
Striscio di CML. Mielociti (frecce) e<br />
metamieolciti (teste di frecce) entrano<br />
nel circolo
Leucemia Mieloide Cronica (2)<br />
Cambi a carico di altri organi<br />
La milza e’ allargata per infiltrazione delle cellule CML con aree di infarto a<br />
causa del rapido allargamento e mancanza di sangue<br />
Epatomegalia e’ anche frequente<br />
L’infiltrazione di altri organi occasionale.<br />
Infezioni e sanguinamento non sono comuni nella<br />
fase cronica<br />
Decorso Clinico<br />
I sintomi sono minimi nella fase cronica ed essenzialmene dovuti all’anemia ed<br />
alla splenomegalia. Nella fase terminale in cui si sviluppa la crisi di blasti simile<br />
alla leucemia acuta le caratteristiche cliniche somigliano a quella della leucemia<br />
acuta.<br />
Trattamento<br />
Il trattamento delle forme BCR-ABL positive (cromosoma Philadelphia) sono<br />
ora ben controllate con anti-metaboliti orali quali la idrossiurea. Il trapianto di<br />
midollo è la terapia preferita nei soggetti elegibili a questo trattamento.<br />
Chi non puo’ essere sottoposto a trapianto di midollo, la terapia con α-<br />
interferone ha aumentato la media di sopravvivenza da 3 a 5 anni.
Linfomi
Leucemia linfocitica<br />
LEUCEMIA LINFOCITICA<br />
vs<br />
LINFOMA<br />
Linfoma<br />
• Neoplasia linfoide che si presenta con<br />
diffuso interessamento del midollo<br />
osseo e che è accompagnata da un<br />
alto numero di cellule neoplastiche<br />
nel sangue periferico<br />
• Proliferazioni linfoidi che si<br />
presentano come masse tissutali<br />
distinte<br />
I linfomi possono presentarsi con un quadro leucemico nel sangue periferico,<br />
accompaganto da interessamento del midollo osseo. L’evoluzione a leucemia è<br />
frequente nei linfomi “incurabili”<br />
Al contrario tumori “identici” a leucemie insorgono a volte come masse dei tessuti<br />
molli senza interessamento midollare.<br />
Quindi quando sono applicati a particolari neoplasie, i termini “LEUCEMIA” e<br />
“LINFOMA” descrivono puramente la tipica distribuzione tissutale della malattia al<br />
momento della manifestazione clinica
Linfomi<br />
Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti, che prendono origine<br />
nei linfonodi, o dai tessuti linfatici extranodali<br />
Rappresentano un’espansione clonale dei linfociti B, T o N<br />
Vengono comunemente suddivisi in linfomi Hodgkin e non-Hodgkin<br />
Leucemie vs Linfomi<br />
Leucemie<br />
Tumori delle cellule ematopoietiche<br />
Originano nel midollo, si diffondono nel sangue e nei<br />
linfonodi<br />
Mieloidi e linfoidi<br />
Acute o croniche<br />
Linfomi<br />
Tumori delle cellule ematopoietiche<br />
Originano nel linfonodo, si diffondono nel sangue e nel<br />
midollo<br />
Solo linfoidi<br />
Hodgkin o non-Hodgkin
Linfomi – caratteristiche generali<br />
Rappresentano il 3% di tutti i tumori<br />
Hanno una incidenza relativamente alta 100 nuovi casi/100.000<br />
abitanti/anno<br />
L’incidenza aumenta con l’età e la presentazione, decorso e<br />
prognosi e’ spesso diversa<br />
Linfomi indolenti: più frequenti nell’adulto-anziano (età media<br />
55-60 anni)<br />
Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore frequenza nel<br />
giovane-adulto (età media 30-40 anni)<br />
Presentano normalmente una linfoadenopatia a cui si associa<br />
dolore, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, prurito,<br />
aumentata frequenza di infezioni opportunistiche e di riattivazioni di<br />
infezioni (infezioni da herpes simplex, herpes zoster etc)
Linfomi – linfoadenopatia<br />
Distribuzione dei linfonodi e loro interessamento<br />
nella linfoadenopatia conseguente a linfoma<br />
L’interessamento linfonodale persistente viene<br />
investigato tramite biopsia<br />
La biopsia linfonodale si esegue<br />
quando il paziente presenta una massa<br />
linfonodale persistente da oltre 4 settimane o<br />
quando nel sangue periferico o nel midollo<br />
osseo si osserva un numero aumentato di linfociti<br />
con fenotipo suggestivo per diagnosi di linfoma.<br />
Oggi è suggerito di processare il linfonodo a fresco o<br />
dopo congelamento in azoto liquido per favorire la<br />
tipizzazione con anticorpi monoclonali di superficie<br />
che permettono di identificare le cellule mantenendo<br />
l’architettura del tessuto.<br />
Sul linfonodo è possibile eseguire tecniche di<br />
colorazione citochimica, caratterizzazione<br />
immunofenotipica e molecolare
Linfomi<br />
Follicolare e diffuso<br />
Linfoma follicolare (milza) noduli<br />
prominenti rappresentano follicoli di<br />
polpa bianca espansi.<br />
Linfoma diffuso a grandi cellule B<br />
(milza). Presenza di una unica grande<br />
massa<br />
(Courtesy of Dr. Jeffrey Jorgenson, Department of<br />
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston,<br />
MA.)<br />
(Courtesy of Dr. Mark Fleming, Department of<br />
Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston,<br />
MA.)
Linfomi – coinvolgimento di virus e batteri nella<br />
eziopatogenesi di alcuni sottotipi<br />
Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi<br />
Tipo di Linfoma<br />
Agente<br />
infettivo<br />
Distribuzione<br />
geografica<br />
Evidenza del ruolo<br />
etiologico<br />
Linfoma di Burkitt<br />
Virus di<br />
Epstein-Barr<br />
(EBV) e malaria<br />
Forma endemica ristretta<br />
essenzialmente alle aree<br />
di endemia malarica<br />
Correlazione con prevalenza<br />
malarica. Costante presenza<br />
di EBV nelle cellule tumorali<br />
Linfoma nasal-type<br />
(angiocentrico)<br />
EBV<br />
Aree del sud-est asiatico<br />
e del Sud America<br />
Presenza del virus nelle cellule<br />
tumorali<br />
Evidenza sierologica<br />
dell’infezione attiva<br />
Linfoma associato al<br />
tessuto linfoide della<br />
mucosa gastrica<br />
(MALT)<br />
Helicobacter<br />
pylori<br />
Associata a condizioni<br />
socioeconomiche povere<br />
Linfoma associato a gastrite da<br />
H. pylori. Può rispondere al<br />
trattamento antibiotico<br />
Leucemia/linfoma<br />
dell’adulto a cellule T<br />
HTLV-1<br />
Sud-est del Giappone<br />
e Caraibi<br />
Neoplasie trovate solo<br />
nei portatori del virus
Linfomi –ruolo dei virus e batteri nel<br />
meccanismo eziopatogenetico<br />
L’infezione o la normale proliferazione in risposta all’agente infettivo possono<br />
determinare traslocazioni geniche come quelle che portano il gene enhancer<br />
delle Ig contiguo a bcl-2 che determina la costante produzione della proteina<br />
che inibisce l’apoptosi con conseguente proliferazione incontrollata del clone
Linfoma di Hodgkin<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
E’ un linfoma delle cellule B<br />
Caratterizzato dalla presenza di cellule binucleate di Reed-Sternberg<br />
L’epidemiologia e’ bimodale, con un largo picco tra i giovano adulti ed un picco minore<br />
dopo i 60 anni<br />
La linfoadenopatia del collo e’ abbastanza tipica<br />
Puo’ presentarsi in diverse varianti di cui 4 principali:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Predominanza linfocitaria<br />
Sclerosi nodulare<br />
Cellularità mista<br />
Deplezione linfocitaria<br />
<br />
<br />
<br />
La radioterapia viene impiegata nelle forme localizzate, mentre in quelle piu’ diffuse si<br />
impiega una chemioterapia aggressiva o combinata a radioterapia<br />
Il linfoma di Hodgkin si associa a marcata depressione della immunita’ cellulo-mediata.<br />
Quindi il paziente e’ prone ad infezioni batteriche, virali e fungine, sia prima che durante<br />
la terapia.<br />
Altre complicazioni includono la comparsa di tumori secondari associati alla terapia ed<br />
alterazioni della tiroide dopo irradiazione del collo
Linfoma di Hodgkin<br />
Biopsia linfonodale nella malattia di Hodgkin. Le frecce mostrano cellule di notevoli dimensioni,<br />
con nuclei pallidi ed evidenti nucleoli (Cellule di Reed-Sternberg), nell’ambito di una popolazione<br />
cellulare costituita prevalentemente da piccoli lnfociti con occasionali istiociti.<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM)<br />
© 2005 Elsevier
Linfoma di Hodgkin<br />
Linfoma Hodgkin tipo sclerosi nodulare. Basso ingrandimento mostra bande ben definite di<br />
collagene acellulare rosa che suddividono le cellule tumorali e l’infiltrato reattivo descrivendo dei<br />
noduli<br />
(Courtesy of Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.)<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM)<br />
© 2005 Elsevier
Linfoma di Hodgkin<br />
EBV e NF-κB<br />
Frequente è la presenza degli episomi di EBV nelle cellule di Reed-Sternberg di molti casi di LH<br />
a cellularità mista.<br />
Le cellule EBV-positive esprimono in modo latente la proteina latente di membrana (LMP-1) che<br />
ha attività trasformante.<br />
LMP-1 trasmette segnali che up-regolano NF-κB, un fattore di trascrizione importante per<br />
l’attivazione linfocitaria.<br />
L’inappropriata attivazione di NF-κBκ<br />
sembra essere un evento comune nei LH classici<br />
(Tale attivazione si verifica anche nei tumori EBV-negativi e dovuta a mutazioni acquisite in un<br />
regolatore negativo di NF-κB, I κB).<br />
In alcuni casi di LH i geni delle Ig delle cellule di Reed-Sternberg contengono mutazioni<br />
somatiche “crippling” che prevengono l’espressione delle Ig di superficie necessaria per la<br />
produzione di segnali che permettono la sopravvivenza delle cellule B nei centi germinativi.<br />
L’attivazione di NF-κB da parte di EBV (o altri meccanismi) salverebbe queste cellule destinate<br />
all’apoptosi ponendole in uno stadio adatto all’acquisizione di ulteriori mutazioni<br />
sconosciute che collaborano per produrre le cellule di Reed-sternberg
Linfomi non-Hodgkin<br />
Numerosi altri linfomi classificati come non-Hodgkin sono descritti:<br />
Linfoma/leucemia linfoblastici (T e B)<br />
Linfoma a piccoli linfociti/leucemia linfatica cronica (B)<br />
Linfomi follicolari (B)<br />
Linfoma mantellare (B)<br />
Linfoma extranodale (B)<br />
Lnfoma diffuso a grandi cellule (B)<br />
Linfoma di Burkitt (B)<br />
Micosi fungoide/sindrome di Sézary (T)<br />
Linfoma dei linfociti periferici (T)<br />
La presentazione e la varieta’ dei sintomi e’ simile al linfoma di Hodgkin<br />
La caratterizzazione cellulare e della alterazione cromosomica/danno<br />
molecolare permette il miglior trattamento delle varie forme
LH vs LNH<br />
Linfoma di Hodgkin<br />
• Generalmente circoscritto a<br />
un singolo gruppo assiale di<br />
linfonodi<br />
• Diffusione sviluppata per<br />
contiguità<br />
• Noduli mesenterici e anello<br />
di Waldeyer raramente<br />
coinvolti<br />
• Interessamento extranodale<br />
raro<br />
Linfoma non-Hodgkin<br />
• Più frequente<br />
interessamento di<br />
molteplici linfonodi<br />
peeriferici<br />
• Diffusione non sviluppata<br />
per contiguità<br />
• Anello di Waldeyer e noduli<br />
mesenterici<br />
frequentemente coinvolti<br />
• Interessamento extranodale<br />
comune
Discrasie delle Plasmacellule<br />
Mieloma Multiplo
Il mieloma multiplo e’ la proliferazione maligna di plasmacellule, probabilmente<br />
provocata da un eccesso di produzione di IL-6<br />
Le cellule del mieloma overproducono il loro specifo monoclone di Ig<br />
I criteri richiesti per la diagnosi di mieloma multiplo sono (almeno 2 dei 3):<br />
Presenza di paraproteine (banda monoclonale) nel siero e/o urine<br />
Aumento del numero di plasmacellule anormali nel midollo (>20%) o con provata<br />
monoclonalita’ delle plasmacellule (>12% con un unico tipo di catena leggera)<br />
Lesioni osteolitiche delle ossa<br />
Mieloma Multiplo<br />
I soggetti con mieloma multiplo presentano comunemente:<br />
infezioni ricorrenti a causa dello stato immunosoppressivo (diminuzione delle<br />
immunoglobuline normali)<br />
Ipercalcemia<br />
Danno renale per la ipercalcemia e/o la deposizione di paraproteine<br />
Rottura patologica delle ossa<br />
Neutropenia ed anemia<br />
Si può riscontrare aumento della viscosità del sangue per aumento della quantità<br />
di proteine con agglomerati di emazie, alterazioni piastriniche ed aumento della<br />
VES
Elettroforesi delle proteine sieriche<br />
Elettroforesi delle sieroproteine normale<br />
Presenza di banda monoclonale nel siero
Mieloma Multiplo<br />
Striscio midollare di mieloma multipo da puntato<br />
sternale o della cresta iliaca.<br />
L’infiltrazione del midollo osseo da parte dei plasmociti<br />
giovani di grandi dimensioni con anomalie nucleari o<br />
citoplasmatiche. Questi impediscono lo sviluppo di altri<br />
precursori ematici, con la conseguenza di anemia,<br />
neutropenia, piastrinopenia<br />
I plasmociti producono un fattore stimolante gli<br />
osteoclasti con conseguenti lesioni litiche,<br />
osteoporosi, ipercalcemia, danno renale<br />
Elettroforesi ed immunoelettroforesi di siero ed urine.<br />
Si riscontra banda monoclonale data da Ig<br />
monoclonale isolata, IgG k (caso piu’ frequente,<br />
seguito da IgA, IgM raro, IgD rarissimo, IgE<br />
eccezionale).<br />
Le catene leggere delle Ig monoclonali possono<br />
ritrovarsi nelle urine come proteine di Bence-Jones<br />
La catena leggera isolata è presente nel 20% dei<br />
mielomi<br />
Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM)<br />
© 2005 Elsevier
Mieloma Multiplo - Terapia<br />
• L’approccio terapeutico prevede radio e chemioterapia<br />
• La sopravvivenza a 5 anni con la sola chemioterapia e del 20%<br />
• Il trapianto di midollo sta diventando la terapia di elezione in<br />
particolare il trapianto autologo<br />
• Altre chemioterapie basata su fattori che potrebbero controllare la<br />
crescita delle plasmacellule (anti-IL-6 etc) sono ancora in fase<br />
sperimentale
![Guinizzelli praised and explained (da [O] caro padre meo al XXVI ...](https://img.yumpu.com/50855933/1/185x260/guinizzelli-praised-and-explained-da-o-caro-padre-meo-al-xxvi-.jpg?quality=85)
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