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104 Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004 opportunistiche che delle neoplasie e/o la terapia di queste complicanze. Di conseguenza non sorprende che le principali alterazioni ematologiche nei pazienti con infezione da HIV comprendano citopenie a carico dei globuli rossi, dei neutrofili, dei linfociti e piastrine, come pure una serie di gammopatie mono- e policlonali. Emopoiesi Nella malattia da HIV è di frequente riscontro la presenza di citopenia, spesso associata ad alterazioni morfologiche nel sangue periferico e a livello midollare, indicative di una condizione di mielodisplasia. Studi sui progenitori emopoietici purificati (CD34 + ), come pure su colonie emopoietiche non hanno fornito risultati consistenti circa la presenza del DNA del HIV in questi tipi e linee cellulari, mentre vi sono indicazioni più concrete che il virus potrebbe essere presente in certi tipi cellulari, come megacariociti, in linee cellulari derivati da fibroblasti, nei promonociti, nei monociti/macrofagi e in cellule stromali (34-39). Nella patogenesi dell’AIDS, oltre alla deplezione dei linfociti CD4, i monociti/macrofagi sembrano essere bersagli privilegiati dell’infezione da HIV e rappresentano una fonte importante per la riproduzione virale in vivo (40). Il meccanismo di crescita appare assai diverso tra gli HIV che si moltiplicano nei linfociti e quelli che si moltiplicano nei macrofagi: in questi ultimi il virus provoca meno danni e non dà luogo a “budding” sulla membrana cellulare, ma rimane localizzato in vacuoli costituiti da frammenti di Golgi. In pratica il macrofago si comporta come un “reservoir” o magazzino del virus. Macrofagi infettati dal HIV si trovano in gran numero nel cervello, nei linfonodi e nel midollo osseo. In quest’ultima sede i macrofagi possono esplicare notevole attività fagocitica (Figura 3). Ricerche in vitro (41) hanno dimostrato che, a seguito dell’infezione da parte del HIV dei monociti/macrofagi, viene stimolata la produzione di TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8, mentre l’espressione di M, G e GM CSF viene inibita, evidenziando così una disregolazione delle citochine proinfiammatorie ed emopoietiche da parte di questi tipi cellulari. Fra le cellule stromali, le cellule endoteliali microvascolari (MVEC) del midollo osseo sono state riscontrate infettate dal HIV nei soggetti sieropositivi, indipendentemente dallo stadio della malattia. Mentre la produzione costitutiva dei fattori di crescita emopoietica di queste cellule è normale, la produzione indotta da IL-1 di G-CSF e IL-6 è significativamente ridotta (42), indicando che l’infezione delle cellule endoteliali microvascolari riduce la capacità delle cellule stromali di rispondere adeguatamente ai segnali regolatori che normalmente aumentano la produzione di elementi emopoietici in caso di aumentato fabbisogno. Sono stati ipotizzati vari altri meccanismi indiretti per spiegare l’inibizione HIV mediata dell’emopoiesi. Una attività inibitrice da parte dell’involucro virale gp120 sulle colonie emopoietiche è stata osservata in vitro in alcuni studi (43) ma non in altri (44). Sono state prospettate altre attività soppressive dell’emopoiesi, ad esempio da parte dei linfociti T (45), degli anticorpi anti gp120 (46) e di una glicoproteina prodotta da cellule midollari in coltura (47). Anche il prodotto genico virale tat sembra essere in grado di inibire cellule midollari in coltura, stimolando i macrofagi a produrre Figura 3. Intensa attività emofagocitica da parte di un macrofago nel midollo osseo di un paziente affetto da AIDS. Colorazione May Grunwald Giemsa (MGG).
Scripta MEDICA Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita 105 Figura 4. Macrocitosi nei precursori eritroidi nel midollo osseo di paziente affetto da AIDS in corso di trattamento con zidovudine. Colorazione May Grunwald Giemsa. Figura 5. Aumento dei precursori eritroidi, spesso riuniti a nidi, come è chiaramente visibile nel caso illustrato, nel midollo osseo di un paziente con AIDS. Colorazione May Grunwald Giemsa. “transforming growth factor” un potente inibitore dell’emopoiesi (48). Un possibile meccanismo autoimmune, responsabile della distruzione dei granulociti neutrofili nel sangue periferico è stato suggerito dalla presenza di immunoglobuline anti-neutrofili in circa il 67% dei pazienti con AIDS e ARC (49). Comunque, qualunque sia il meccanismo della citopenia associata all’AIDS, un incremento notevole e significativo dei granulociti neutrofili può essere ottenuto nei pazienti affetti da AIDS, in seguito all’impiego del fattore ricombinante GM-CSF o G-CSF (50), suggerendo in tal modo che le cellule mieloidi progenitrici competenti con capacità di differenziazione permangono anche nei pazienti con gradi avanzati di immunodeficienza. L’anemia e le alterazioni dei globuli rossi Anemia è presente nella stragrande maggioranza dei pazienti infettati da HIV in una qualsiasi fase della loro malattia. Sia l’incidenza che il grado di anemia sembrano essere direttamente rapportabili alla gravità della sindrome clinica (51). Quando alla malattia da HIV si sovrappongono infezioni opportunistiche, l’anemia è riscontrabile nel 70-95% dei pazienti con livelli medi di emoglobina tra 9.7 e 11.7 g/dl, rispetto ad un 36% nei pazienti senza complicanze infettive concomitanti (52). Tuttavia anche nei pazienti asintomatici e in quelli che presentano sintomi minimi una lieve ma significativa riduzione nel livello dell’emoglobina è riscontrabile nel 15-20% dei pazienti (51). L’anemia e la granulocitopenia tendono ad avere un comportamento parallelo: pazienti con un ematocrito inferiore a 40, hanno livelli di globuli bianchi inferiori a 1.4 x 10 3 /µl (51). L’anemia nei pazienti infettati da HIV, non sottoposti a terapia antiretrovirale con zidovudine o altri farmaci è tipicamente nomocromica e normocitica, sebbene possa essere osservato un grado modesto di anisocitosi e poichilocitosi (53). Macrocitosi è invece riscontrabile in molti dei pazienti trattati con zidovudine (54) (Figura 4). Il riscontro a livello midollare di un aumento dei precursori eritroidi, in associazione con un grado variabile di diseritropoiesi, suggerisce che alla base dell’anemia nell’AIDS sia presente una eritropoiesi inefficace (51, 55) (Figura 5). I livelli sierici di eritropoietina nei pazienti con anemia da HIV possono essere aumentati (56) o diminuiti (57); in uno studio su 29 pazienti con AIDS, 22 avevano livelli ridotti di eritropoietina (57). Pazienti, trattati con zidovudine, con livelli pretrattamento ridotti di eritropoietina (
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