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100 Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004 Figura 1. Rappresentazione schematica della struttura del virus HIV-1. Il genoma del virus, costituito da due coppie uguali di RNA a singola elica, è contenuto in un nucleocapside con le proteine p7, p9 e p24 e la trascrittasi inversa. La matrice proteica p17 circonda il nucleocapside. L'”Envelope” o membrana esterna di natura lipoproteica contiene dei prolungamenti glicoproteici a forma di bacchette di tamburo, caratterizzata dalla presenza della molecola gp120 che contiene il sito per il legame con la molecola CD4, e la molecola gp41, legata in modo non covalente alla gp120, che costituisce una sorta di ancoraggio rigido della gp120 ai lipidi e serve per iniziare la fusione della membrana virale a quella della cellula che viene infettata dal virus. dal contatto con l’antigene verso cui ha specificità. I virus privi di tat si moltiplicano circa 1000 volte più lentamente di quelli che ne sono provvisti (8, 9). che sono direttamente o indirettamente implicati nella maggior parte delle funzioni immunologiche dell’organismo, a determinare la spiccata immunodeficienza tipica dell’AIDS. Patogenesi L’HIV è patogeno perché colpisce selettivamente specifiche cellule del sistema immunitario e del sistema nervoso centrale, provocando immunodeficienza e deficit neuropsicologici (10). Il principale recettore utilizzato dal HIV per penetrare nella cellula umana è la molecola CD4 (11), che nel sistema immunitario è espresso principalmente dai linfociti di tipo “helper/inducer”, e dagli elementi cellulari del sistema fagocitico monocitico/macrofagico. I monociti e macrofagi infatti sono verosimilmente importanti “reservoir” o serbatoi del HIV ed un meccanismo importante di diffusione virale attraverso l’organismo, perché non sembra che il virus eserciti un significativo effetto citopatico su queste cellule (12). È tuttavia l’infezione e citolisi dei linfociti CD4, Azione lesiva diretta del HIV sui linfociti CD4. Formazione di sincizi tra cellule sane ed infettate. Risposte immuni citotossiche cellulari e umorali verso il GP 120 adsorbito sui linfociti CD4 sani. Induzione della morte cellulare programmata (apoptosi) dovuta all’interazione del GP 120 con la molecola CD4. Difettosa maturazione dei linfociti CD4 nel timo. Infezione e morte delle cellule linfoidi staminali o delle cellule accessorie necessarie per la proliferazione e/o differenziazione delle cellule staminali. Anticorpi antilinfocitari. Tabella 1. Possibili meccanismi all’origine della deplezione dei linfociti CD4 in corso di infezione da HIV.
Scripta MEDICA Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita 101 Tabella 2. Classificazione clinica dell’infezione da HIV (Center for Disease Control, 1986). Gruppo 1: Infezione acuta. Gruppo 2: Infezione asintomatica. Gruppo 3: Linfoadenopatia generalizzata persistente (P.G.L.). Gruppo 4: Altri quadri. - Sottogruppo A: Malattia costituzionale - Sottogruppo B: Malattia neurologica [AIDS Dementia Complex (ADC), mielopatia vacuolare] - Sottogruppo C: Malattie infettive secondarie (vedi tab. III) - Sottogruppo D: Neoplasie secondarie (Sarcoma di Kaposi, linfomi specie del sistema nervoso) - Sottogruppo E: Altre condizioni. (Wasting Syndrome, polmonite interstiziale, malattie infettive non elencate nel gruppo IV C, come Leucoplachia villosa, candidosi orofaringea, Herpes zoster, nocardiosi) L’infezione da HIV è responsabile di diverse alterazioni funzionali dei linfociti CD4, una delle quali è l’inabilità di riconoscere e reagire in maniera efficace agli antigeni solubili (13). L’infezione e successiva citolisi dei linfociti CD4 causa una progressiva deplezione linfocitaria con conseguenti profonde alterazioni funzionali del sistema immunitario (10). La progressiva linfopenia potrebbe anche essere dovuta ad altri meccanismi, come ad esempio la formazione di sincizi. La costituzione dei sincizi è un meccanismo comune ad altri virus che si diffondono per ”budding” ed appare legata all’espressione della gp 120 virale sulla superficie delle cellule infette. Tale molecola, venendo in contatto casualmente con il CD4 dei linfociti normali, consente il legame delle due cellule; la gp 41 provoca quindi la fusione delle membrane della cellula infetta con quella normale, portandola a morte. La formazione di sincizi spiegherebbe la scarsa presenza di linfociti infetti in circolo: i sincizi infatti, date le loro dimensioni, rimarrebbero localizzati negli organi linfoidi. Un altro meccanismo di morte cellulare, l’apoptosi, potrebbe giocare un ruolo rilevante nella distruzione dei CD4 ad opera del HIV (14) (Tabella 1). Aspetti clinici Sono state descritte alcune fasi dell’infezione da HIV, fra cui la Sindrome acuta virale, uno stadio asintomatico, una varietà di condizioni sintomatiche, nelle quali il minimo comune denominatore è la linfoadenopatia persistente generalizzata, e la condizione di AIDS conclamata (Tabella 2 e 3). La Sindrome virale acuta compare circa 2-6 settimane dopo l’esposizione al virus, con febbre, malessere, mialgie, manifestazioni cutanee maculo-papulari, diarrea, linfoadenomegalia e meningite asettica (15,16). Gli esami di laboratorio evidenziano la presenza di linfocitosi con linfociti plasmocitoidi atipici ed una lieve piastrinopenia. Nella Sindrome virale acuta i pazienti possono essere siero-negativi, ma presentare anticorpi anti-HIV uno o due mesi dopo l’esordio della malattia. In questa fase acuta l’antigene virale p24 può essere presente in circolo, in assenza di anticorpi anti-HIV (16, 17). La maggior parte dei pazienti infettati dal virus HIV sono tuttavia asintomatici (18), ma sono in grado di trasmettere il virus (19). Sebbene questi pazienti siano asintomatici, sono riscontrabili alcuni segni di disfunzione immunologica, come un abnorme produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B, prima e dopo stimolazione con “Pokeweed Mitogen”, una ridotta produzione di Interleukina 2 da parte dei linfociti T dopo attivazione con fitoemagglutinina ed un rapporto assai ridotto CD4/CD8. Si ritiene che il periodo che intercorre fra la sieroconversione e lo sviluppo dell’AIDS sia approssimativamente di 7-8 anni. La linfoadenopatia persistente generalizzata (LPG) fu descritta per la prima volta nel 1982 (20), quando una inspiegabile persistente diffusa linfoadenopatia, non imputabile a precedenti cause conosciute, fu osservata in soggetti omosessuali negli Stati
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