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112 Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004 I “PEL” non presentano in genere nessuna delle alterazioni genetiche descritte, ma sono costantemente infettate da HHV-8 (Herpes virus) (106). L’elevato grado di eterogeneità clinica e molecolare osservato nei linfomi-AIDS associati presuppone l’esistenza di molteplici fattori che operano nel determinare l’insorgenza di uno dei vari sottotipi di linfomi. In particolare questi fattori si possono ricondurre a: 1) una cronica stimolazione immunologica e attivazione policlonale B-cellulare; 2) ad una disregolata produzione di citochine; 3) ad una inadeguata sorveglianza immunologica per le neoplasie e 4) a infezione con agenti potenzialmente oncogeni, come EBV e HHV (107). Nella patogenesi dei LNH-AIDS associati l’infezione delle cellule stromali (accessory cells) non maligne sembra abbia un ruolo determinante nell’indurre alterazioni del microambiente, che a loro volta favorirebbero lo sviluppo di un linfoma. Il concetto che l’infezione virale di una cellula stromale possa promuovere la proliferazione maligna di un certo tipo cellulare è stato proposto per spiegare la proliferazione delle plasmacellule nel mieloma multiplo (108). Questo studio ha stabilito l’esistenza di un diretto rapporto fra plasmocitoma e infezione delle cellule dendritiche da parte del HHV-8 Herpes virus. Poichè le cellule dendritiche hanno un ruolo importante nella proliferazione e differenziazione dei B-linfociti, è stato ipotizzato che l’infezione da parte del HHV-8 Herpes virus delle cellule dendritiche possa contribuire allo sviluppo del plasmocitoma attraverso l’espressione di geni virali che favoriscono la trasformazione e proliferazione delle plasmacellule maligne. L’infezione da parte del HIV, a livello delle localizzazioni extranodali, delle cellule stromali, dotate della capacità di influenzare lo sviluppo e proliferazione B- cellulare potrebbe, in maniera analoga a quanto osservato nel plasmocitoma, contribuire alla trasformazione maligna B-cellulare nei linfomi-AIDS associati. Secondo alcuni studi (109) le cellule stromali del midollo osseo favoriscono la proliferazione e crescita dei B-linfociti normali e leucemici attraverso meccanismi che richiedono il legame delle popolazioni cellulari attraverso interazioni fra molecole di adesione e ligandi, come VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1/ LFA-1 (110). Mediante il loro legame con le cellule stromali, le cellule B inducono la fosforilazione della tirosina di numerose proteine nelle cellule stromali, e cosa ancora più importante, il rilascio di IL-6 (111). Le cellule endoteliali microvascolari (MVEC) dello stroma, come pure i fibroblasti, svolgono una funzione di supporto per la proliferazione B-cellulare (112). Alcune ricerche hanno dimostrato che la coltura di MVEC, derivate dal midollo osseo di pazienti affetti da AIDS e portatori di LNH a B-cellule favorisce la crescita e sopravvivenza di B-cellule maligne autologhe stroma dipendenti (113). Questi fenomeni, in base allo studio citato, si verificano nei LNH sia a grandi che a piccole cellule B non clivate e sono presenti nei linfomi sia EBV positivi che negativi. L’importanza del ruolo delle MVEC infettate dal virus HIV è stato dimostrato chiaramente in recenti studi (42), che hanno evidenziato come le MVEC normali del sistema nervoso centrale, coltivate in vitro, influenzino scarsamente l’adesione e proliferazione delle cellule B linfomatose, addizionate alla coltura. Per contro, l’infezione HIV indotta delle MVEC cerebrali aumenta drasticamente l’adesione e proliferazione delle cellule B linfomatose presenti nella coltura. Tutti questi studi starebbero a dimostrare che l’infezione da HIV altera le caratteristiche del microambiente stromale, che diventa così terreno favorevole per lo sviluppo e la proliferazione dei linfomi B-cellulari. Interazioni tra la molecola di adesione VCAM-1 e l’integrina B-cellulare VLA-4 sembrano esercitare una funzione importante nell’adesione delle cellule B alle MVEC e ad altre cellule stromali, con la conseguente implicazione che VCAM-1 è un potenziale mediatore dell’aumentata adesione delle cellule B linfomatose (114).
Scripta MEDICA Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita 113 A questo proposito sembra che in vivo l’interazione delle MVEC, infettate dal HIV, con altre cellule stromali può indurre l’espressione della molecola di adesione VCAM-1 e creare quindi un microambiente che favorisce l’adesione e proliferazione delle cellule B maligne. In conclusione si ritiene che nel soggetto infettato dal virus HIV, a seguito di vari eventi combinati, come la immunodeficienza generalizzata, la stimolazione cronica B cellulare, la diminuita sorveglianza immunologica nei confronti delle neoplasie e la coinfezione con virus oncogeni, si instaura una condizione favorevole alla trasformazione maligna e proliferazione delle cellule B, che non sono direttamente infettate dal virus HIV, e che questo meccanismo multifattoriale sia responsabile dell’elevata incidenza dei LNH-AIDS associati nell’ambito di una popolazione HIV-1 infettata. Inoltre si prospetta la possibilità che l’infezione da HIV delle cellule stromali non maligne, in particolare delle celule endoteliali microvascolari (MEVC), abbia un ruolo determinante nel favorire lo sviluppo e proliferazione di questi linfomi non-Hodgkin nelle sedi extranodali attraverso alterazioni del microambiente e una disregolazione di citochine. Bibliografia 1. Centers for Disease Control. Pneumocystis pneumonia. Los Angeles. Morbid Mortal Week Rep 1981; 30:250 2. Centers for Disease Control. Kaposi’s sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men. New York City and California. Morbid, Mortal Week Rep 1981; 30:305 3. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T Lynphotrophic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983; 220:868 4. Gallo RC, Salahuddin SR, Popovic M, et al. Frequent selection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and risk for AIDS. Science 1984; 224:500 5. Chin J. Current and future dimensions of the HIV/AIDS pandemic in women and children. Lancet 1990; 336:221 6. World Health Organization and Centers for Disease Control. Statistics from the world Health Organization and the Centers for disease control. AIDS 1990; 4:605 7. Curran JW, Jaffe HW, Hardy HM, et al. Epidemiology of HIV infection and AIDS in the United States. Science 1988; 239:610 8. Manconi PE, Del Giacco GS. AIDS, sindrome da immunodeficienza acquisita, infezione da HIV. Trattato di Medicina Interna, 5 a edizione, 1993, p.925 9. Greene WC. Regulation of HIV-1 gene expression. Ann Rev Immunol 1990; 8:453 10. Fauci AS. The human immuno deficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis. Science 1988; 239:617 11. Dalgleish AG. Beverley, PCL Chapham P.R. et al. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature 1984; 312:763 12. Green WC. The molecular biology of human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1991; 324:308 13. Levy JA. Mysteries of HIV: challenges for therapy and prevention. Nature 1988; 333:519 14. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1993; 328:327 15. Goldman R, Lang W, Lyman D. Acute AIDS viral infection. AM J Med 1986; 81:1122 16. Kessler HA, Blaaw B, Spear J, et al. Diagnosis of human immunodeficiency virus infection in seronegative homosexuals presenting with an acute viral syndrome. JAMA 1987; 258:1987 17. Klinoch-de Loes S, De Saussure P, Saurat JH, et al. Symptomatic primary infection due to human immunodeficiency virus type 1 :review of 31 cases. Clin Infet Dis 1993; 17:59 18. Formenti SC, Turner RR, De Martini RM, et al. Immunophenotypic analysis of peripheral blood leukocytes at different stages of HIV infection. An analysis of asymptomatic, ARC and AIDS populations. Am J Clin Pathol 1989; 92:300 19. Chayt KJ, Gallo RC. Human T-lymphotropic virus type III (HTLV-III). Hematol Pathol 1987; 1:1 20. Centers for disease control. Persistent generalized lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med 1982; 31:249 21. Chadburn A, Metroka C, Mouradian J. Progressive lymphnode histology and its prognostic value in patients with acquired immunodeficiency syndrome and AIDS-related complex. Hum Pathol 1989; 20:579 22. Ioachim ML, Cronin NR, Maya M. Persistent lymphoadenopathies in people at high risk for HIV-infection: clinicopathologic correlations and long-term follow-up in 79 cases. Am J Clin Pathol 1990; 93:208 23. Kaplan JE, Spira JJ, Fishbein DB, Bozeman LH, Pinsky PF, Schonberger LB. A six-year follow-up of HIVinfected homesexual men with lymphoadenopaty. Evidence for an increased risk for developing AIDS after the third year of lymphoadenopathy. JAMA 1988; 260:2694
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