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108 Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004 risposta terapeutica alla splenectomia sembra suggerire che la milza sia una sede importante di sequestro e/o distruzione di piastrine (79). Recenti ricerche (80) hanno confermato l’efficacia della splenectomia nei pazienti trombocitopenici infettati da HIV e hanno dimostrato che la terapia antiretrovirale HAART (highly active antiretroviral therapy) può indurre un aumento dei livelli piastrinici. La diminuzione della durata di vita piastrinica è verosimilmente immunologicamente mediata. Nella trombocitopenia secondaria all’infezione da HIV, vi è un notevole aumento dell’immunoglobulina e complemento associate alle piastrine e degli immunocomplessi circolanti fino a livelli da 2 a 4 volte superiori a quelli rilevati nella PTI (81). Un’analisi degli immunocomplessi circolanti e di quelli legati alle piastrine ha evidenziato la presenza di anticorpi anti-idiotipici diretti nei confronti degli anticorpi anti-glicoproteina gp 120 del virus HIV (82). I megacariociti sono caratteristicamente displastici (83) (Figura 9) e le piastrine circolanti hanno un volume ridotto, in maniera analoga a quanto avviene per le piastrine nelle sindromi mielodisplastiche (84). Numerose ricerche sembrano suggerire che la displasia dei megacariociti sia la conseguenza di una diretta infezione di queste cellule da parte del HIV (85). È stato dimostrato che i megacariociti esprimono CD4 sulla superficie cellulare e sono pertanto in grado di legarsi con l’HIV (86). Studi su megacariociti prelevati direttamente da pazienti affetti da infezione da HIV hanno mostrato la presenza di RNA virale mediante la tecnica dell’ibridizzazione in situ e di proteine virali mediante immunofluorescenza, indicando quindi che queste cellule sono infettate in vivo (87, 88). Pertanto, contrariamente agli altri progenitori emopoietici, appare sempre più verosimile che il virus colpisca e infetti direttamente i megacariociti, contribuisca a dare luogo ad una trombopoiesi inefficace e, in associazione a risposte immuni antivirali, determini la comparsa di trombocitopenia in una percentuale variabile di pazienti. L’esame del midollo osseo Spesso si riscontra una certa difficoltà nell’ottenere materiale midollare mediante mieloaspirazione e gli strisci e le apposizioni sui vetrini appaiono poveri di cellule. La difficoltà nell’ottenere materiale midollare mediante aspirazione è dovuta ad un aumento della fibrosi reticolare a livello del midollo osseo (Figura 10). Pertanto la vera densità cellulare del midollo si apprezza in maniera molto più esatta e precisa, ricorrendo alla biopsia osteo-midollare secondo la tecnica “core biopsy” con ago di Jamshidi o similari. Mediante questa tecnica il midollo si dimostra ipercellulare nella maggior parte dei pazienti infettati da HIV. L’ipercellularità del midollo, in concomitanza con la citopenia periferica, è caratteristicamente espressione di una emopoiesi inefficace. Infatti vi è una diretta correlazione fra la presenza di alterazioni displastiche a livello midollare e la presenza nel sangue periferico di anemia e leucopenia (52, 53) (Tabella 5). Una ipoplasia della serie eritrocitaria è stata osservata in pazienti con infezione da HIV, in cui era contemporaneamente presente un’infezione con B19 parvovirus o infezione disseminata con Mycobacterium avium (89). Una grave ipoplasia eritroide è stata anche riscontrata in pazienti sottoposti a terapia con zidovudine. Figura 9. Aspetti displastici nei megacariociti presenti nel midollo osseo di un paziente con AIDS. Colorazione May Grunwald Giemsa.
Scripta MEDICA Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita 109 Figura 10. Marcato aumento delle fibre reticolari nel midollo osseo di un paziente HIV positivo. Reazione di impregnazione argentica di Gomori. Studi di microscopia elettronica sulle cellule midollari di pazienti HIV positivi hanno evidenziato alterazioni strutturali e morfologiche negli eritrociti, nei granulociti, nelle plasmacellule e anche negli elementi cellulari stromali, attribuibili agli effetti lesivi diretti dell’infezione da HIV. Non sono state identificate particelle virali a livello ultrastrutturale, sebbene non si possa escludere la presenza di particelle virali incomplete. Le alterazioni delle cellule stromali confermano, anche in base agli studi di microscopia elettronica, come esse potrebbero condizionare alterazioni nella regolazione a livello microambientale dell’emopoiesi con conseguente citopenia. Lo studio morfologico del midollo osseo nella malattia da HIV mostra un aumento degli istiociti, con frequenti fenomeni di emofagocitosi (Figura 3). In molti pazienti l’aumento nel numero degli istiociti non è rapportabile ad alcuna causa infettiva aggiuntiva ed è pertanto probabile che sia l’HIV stesso responsabile della proliferazione istiocitaria e della fagocitosi, conseguente ad una produzione di citochine che stimolano specificamente i macrofagi. Anche le plasmacellule sono significativamente aumentate di numero nel midollo osseo di pazienti HIV positivi (Figura 11). Esse potrebbero rappresentare una risposta fisiologica ad una stimolazione antigenica indotta dall’infezione da parte del virus o altri agenti batterici, oppure l’aumento delle plasmacellule potrebbe essere secondario ad una disregolazione nella proliferazione B-cellulare, dovuta al HIV. Spesso le plasmacellule sono morfologicamente atipiche e sono a volte riunite in nidi. Paraproteinemia è pre- Tabella 5. Reperti midollari nella malattia da HIV. DISPLASIA: 70% dei midolli mostrano alterazioni displastiche, displasia eritroide è presente nel 60% dei casi, displasia granulocitica è riscontrabile nel 20-30%, displasia dei megacariociti si osserva nel 30%; CELLULARITÀ: aumentata nel 50% dei casi, ipocellulare nel 15% dei casi; FIBROSI: presente nel 20-50% delle biopsie osteomidollari per cui spesso l’agoaspirazione è difficoltosa; BLOCCO RETICOLO ENDOTELIALE DEL FERRO: alterazioni simili a quelle riscontrabili nell’anemia delle malattie croniche; ISTIOCITI: aumentati di numero: possono presentare fenomeni di emofagocitosi; PLASMACELLULE: aumentate numericamente e spesso morfologicamente atipiche; INFEZIONI OPPORTUNISTICHE: colture del midollo o l’esame degli strisci di midollo possono evidenziare la presenza di bacilli acido resistenti di leishmania histoplasma, pneumocistis e criptococcus; GRANULOMI: presenti nelle infezioni con bacilli acido-resistenti; AGGREGATI LINFOIDI: noduli benigni; LINFOMI NON HODGKIN (LNH): 20-30% dei pazienti con LNH mostrano interessamento midollare.
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