Le manifestazioni ematologiche della sindrome da ... - Salute per tutti

Aprile - Anno 7 - n. 4 - 2004
Le manifestazioni ematologiche
della sindrome
da immunodeficienza acquisita
Dennis Quaglino, Massimo Stati
PRIMO PIANO
Orlistat: un futuro
nella chemioprevenzione
del carcinoma prostatico?
Daniele Barbaro, Pietro Cazzola
Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano
TESI
Osservazioni
clinico-sperimentali in pazienti
con ipercolesterolemia familiare
ed elevati livelli
di creatin-fosfo-kinasi:
ricerca di possibili clusters
Roberto Bernardi, Simona Linarello
Roberto Brillante, Arrigo F.G. Cicero
Antonio Gaddi
AMBULATORIO
Otite esterna:
… e se il paziente si rivolge
al Medico di Medicina Generale?
Pietro Cazzola

Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
97
Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche
della sindrome da immunodeficienza acquisita
Dennis Quaglino, Massimo Stati
pag.99
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PRIMO PIANO
Orlistat: un futuro nella chemioprevenzione
del carcinoma prostatico?
Daniele Barbaro, Pietro Cazzola pag. 117
TESI
Osservazioni clinico-sperimentali in pazienti
con ipercolesterolemia familiare
ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi:
ricerca di possibili clusters.
Roberto Bernardi, Simona Linarello, Roberto Brillante
Arrigo F.G. Cicero, Antonio Gaddi pag. 121
AMBULATORIO
Otite esterna:… e se il paziente si rivolge
al Medico di Medicina Generale?
Pietro Cazzola pag. 127
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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
99
Le manifestazioni ematologiche
della sindrome da immunodeficienza acquisita
Dennis Quaglino, Massimo Stati*
Epidemiologica
Nell’estate del1981 la Comunità medica venne
informata dai “Centers for Disease Control” dell’esistenza
di una Sindrome da Immunodeficienza
Acquisita (AIDS) sulla base della
segnalazione a New York e in California di casi
di giovani omosessuali precedentemente sani,
i quali presentavano gravi e spesso fatali infezioni
opportunistiche, come polmonite da
“Pneumocystis Carinii” e forme clinicamente
aggressive extracutanee di Sarcoma di Kaposi
(SK), del tutto simili alle forme linfoadenopatiche
di SK, riscontrabili in Africa (1, 2).
Il virus dell’Immunodeficienza umana (HIV)
tipo -1 è stato identificato come l’agente
eziologico dell’AIDS (3, 4).
Questa infezione retrovirale viene trasmessa
attraverso i rapporti sessuali, da inoculazione
o infusione di sangue infetto o dalla madre
infetta al feto, per via transplacentare, nelle
ultime settimane di gravidanza, a volte durante
il parto o nel corso dell’allattamento.
Epidemiologicamente, i maggiori gruppi a
rischio di sviluppare l’AIDS variano in base
alla diversa distribuzione geografica.
In Africa il gruppo maggiormente colpito è
rappresentato da individui eterosessuali, sessualmente
attivi, con le femmine più frequentemente
esposte all’azione del HIV
rispetto agli uomini (5).
Negli Stati Uniti i gruppi maggiormente
esposti al rischio di infezione da HIV sono
gli omosessuali ed i tossicodipendenti attraverso
lo scambio di siringhe (Intravenous
drug abusers: IVDA)
Professore Emerito Clinica Medica, Università de L’Aquila
* Dipartimento di Medicina Interna, Università de L’Aquila
In maniera del tutto sovrapponibile agli Stati
Uniti, nell’Europa Occidentale circa l’80%
dei casi di AIDS sono stati riscontrati negli
omosessuali e nei tossicodipendenti (6).
Una percentuale spropozionatamente elevata
di casi di AIDS è stata descritta fra i Negri e
gli immigrati di origine ispanica nel Nord Est
dell’America, dove il rischio di contrarre l’infezione
dal virus HIV-1 è da due a dieci volte
maggiore che nel resto del Paese (7).
Struttura virale
Come tutti i retrovirus, l’HIV si replica formando
un provirus DNA, mediante un enzima
virale, la trascrittasi inversa (Figura 1).
I principali geni del HIV sono gag, pol, env:gag
(group specific antigen) codifica per una proteina
strutturale: pol codifica per una trascrittasi
inversa che trasforma il RNA in DNA nella
cellula ospite: env codifica per delle glicoproteine
dell’involucro superficiale.
Oltre ai tre geni principali, presenti in tutti
i retrovirus, il genoma del HIV contiene
diversi altri geni: gli LTR (long terminal
repeat) che sono probabilmente geni di
regolazione della sintesi proteica.
I geni vif e nef codificano per proteine a
funzione non ancora del tutto chiara, ma
probabilmente inibente la moltiplicazione
del virus.
I geni tat e rev hanno probabilmente anch’essi
un ruolo di regolazione sulla replica del
virus.
Di particolare interesse il tat (trans-activator);
la proteina codificata da questo gene
potrebbe essere responsabile della moltiplicazione
“esplosiva” del virus che si verifica
quando la cellula ospite viene attivata

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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
Figura 1.
Rappresentazione schematica
della struttura del virus HIV-1.
Il genoma del virus, costituito
da due coppie uguali di RNA
a singola elica, è contenuto in un
nucleocapside con le proteine p7,
p9 e p24 e la trascrittasi inversa.
La matrice proteica p17 circonda
il nucleocapside. L'”Envelope” o
membrana esterna di natura
lipoproteica contiene
dei prolungamenti glicoproteici
a forma di bacchette di tamburo,
caratterizzata dalla presenza della
molecola gp120 che contiene il
sito per il legame con la molecola
CD4, e la molecola gp41, legata
in modo non covalente alla
gp120, che costituisce una sorta
di ancoraggio rigido della gp120
ai lipidi e serve per iniziare
la fusione della membrana virale
a quella della cellula che viene
infettata dal virus.
dal contatto con l’antigene verso cui ha
specificità. I virus privi di tat si moltiplicano
circa 1000 volte più lentamente di quelli
che ne sono provvisti (8, 9).
che sono direttamente o indirettamente implicati
nella maggior parte delle funzioni immunologiche
dell’organismo, a determinare la
spiccata immunodeficienza tipica dell’AIDS.
Patogenesi
L’HIV è patogeno perché colpisce selettivamente
specifiche cellule del sistema immunitario
e del sistema nervoso centrale, provocando
immunodeficienza e deficit neuropsicologici
(10).
Il principale recettore utilizzato dal HIV per
penetrare nella cellula umana è la molecola
CD4 (11), che nel sistema immunitario è
espresso principalmente dai linfociti di tipo
“helper/inducer”, e dagli elementi cellulari del
sistema fagocitico monocitico/macrofagico.
I monociti e macrofagi infatti sono verosimilmente
importanti “reservoir” o serbatoi del
HIV ed un meccanismo importante di diffusione
virale attraverso l’organismo, perché
non sembra che il virus eserciti un significativo
effetto citopatico su queste cellule (12).
È tuttavia l’infezione e citolisi dei linfociti CD4,
Azione lesiva diretta del HIV sui linfociti
CD4.
Formazione di sincizi tra cellule sane ed
infettate.
Risposte immuni citotossiche cellulari
e umorali verso il GP 120 adsorbito sui
linfociti CD4 sani.
Induzione della morte cellulare programmata
(apoptosi) dovuta all’interazione
del GP 120 con la molecola CD4.
Difettosa maturazione dei linfociti CD4
nel timo.
Infezione e morte delle cellule linfoidi
staminali o delle cellule accessorie
necessarie per la proliferazione e/o
differenziazione delle cellule staminali.
Anticorpi antilinfocitari.
Tabella 1.
Possibili
meccanismi
all’origine
della deplezione
dei linfociti CD4
in corso
di infezione
da HIV.

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
101
Tabella 2.
Classificazione
clinica
dell’infezione
da HIV
(Center for
Disease Control,
1986).
Gruppo 1: Infezione acuta.
Gruppo 2: Infezione asintomatica.
Gruppo 3: Linfoadenopatia generalizzata persistente (P.G.L.).
Gruppo 4: Altri quadri. - Sottogruppo A: Malattia costituzionale
- Sottogruppo B: Malattia neurologica
[AIDS Dementia Complex (ADC),
mielopatia vacuolare]
- Sottogruppo C: Malattie infettive
secondarie (vedi tab. III)
- Sottogruppo D: Neoplasie secondarie
(Sarcoma di Kaposi,
linfomi specie del sistema nervoso)
- Sottogruppo E: Altre condizioni.
(Wasting Syndrome,
polmonite interstiziale, malattie infettive
non elencate nel gruppo IV C,
come Leucoplachia villosa,
candidosi orofaringea,
Herpes zoster, nocardiosi)
L’infezione da HIV è responsabile di diverse
alterazioni funzionali dei linfociti CD4, una
delle quali è l’inabilità di riconoscere e reagire
in maniera efficace agli antigeni solubili (13).
L’infezione e successiva citolisi dei linfociti
CD4 causa una progressiva deplezione linfocitaria
con conseguenti profonde alterazioni
funzionali del sistema immunitario (10).
La progressiva linfopenia potrebbe anche
essere dovuta ad altri meccanismi, come ad
esempio la formazione di sincizi. La costituzione
dei sincizi è un meccanismo comune
ad altri virus che si diffondono per ”budding”
ed appare legata all’espressione della gp 120
virale sulla superficie delle cellule infette.
Tale molecola, venendo in contatto casualmente
con il CD4 dei linfociti normali, consente
il legame delle due cellule; la gp 41
provoca quindi la fusione delle membrane
della cellula infetta con quella normale, portandola
a morte.
La formazione di sincizi spiegherebbe la
scarsa presenza di linfociti infetti in circolo: i
sincizi infatti, date le loro dimensioni, rimarrebbero
localizzati negli organi linfoidi.
Un altro meccanismo di morte cellulare, l’apoptosi,
potrebbe giocare un ruolo rilevante
nella distruzione dei CD4 ad opera del HIV
(14) (Tabella 1).
Aspetti clinici
Sono state descritte alcune
fasi dell’infezione da HIV, fra
cui la Sindrome acuta virale,
uno stadio asintomatico,
una varietà di condizioni
sintomatiche, nelle quali il
minimo comune denominatore
è la linfoadenopatia persistente
generalizzata, e la
condizione di AIDS conclamata
(Tabella 2 e 3).
La Sindrome virale acuta
compare circa 2-6 settimane
dopo l’esposizione al virus,
con febbre, malessere, mialgie,
manifestazioni cutanee
maculo-papulari, diarrea,
linfoadenomegalia e meningite
asettica (15,16).
Gli esami di laboratorio evidenziano
la presenza di linfocitosi con linfociti
plasmocitoidi atipici ed una lieve piastrinopenia.
Nella Sindrome virale acuta i pazienti
possono essere siero-negativi, ma presentare
anticorpi anti-HIV uno o due mesi dopo l’esordio
della malattia. In questa fase acuta l’antigene
virale p24 può essere presente in circolo,
in assenza di anticorpi anti-HIV (16, 17).
La maggior parte dei pazienti infettati dal virus
HIV sono tuttavia asintomatici (18), ma sono
in grado di trasmettere il virus (19).
Sebbene questi pazienti siano asintomatici,
sono riscontrabili alcuni segni di disfunzione
immunologica, come un abnorme produzione
di immunoglobuline da parte dei
linfociti B, prima e dopo stimolazione con
“Pokeweed Mitogen”, una ridotta produzione
di Interleukina 2 da parte dei linfociti T
dopo attivazione con fitoemagglutinina ed
un rapporto assai ridotto CD4/CD8. Si ritiene
che il periodo che intercorre fra la sieroconversione
e lo sviluppo dell’AIDS sia
approssimativamente di 7-8 anni.
La linfoadenopatia persistente generalizzata
(LPG) fu descritta per la prima volta nel
1982 (20), quando una inspiegabile persistente
diffusa linfoadenopatia, non imputabile
a precedenti cause conosciute, fu
osservata in soggetti omosessuali negli Stati

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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
Uniti, specie a New York e San
Francisco.
Questa linfoadenopatia persistente
generalizzata è caratterizzata
da un ingrossamento linfoghiandolare
persistente da almeno tre
mesi e riscontrabile in due o più
linfonodi, non contigui, extrainguinali,
dalla mancanza di qualunque
patologia o farmaco che
possa essere stato responsabile
della linfoadenopatia ed infine da
un quadro istologico di iperplasia
reattiva.
Qualunque stazione linfoghiandolare
può essere interessata, ma
spesso la linfoadenopatia interessa
sedi atipiche, come i linfonodi
epitrocleari e sottomandibolari.
Se si procede ad una biopsia
linfonodale, il quadro istologico è
quello, come si è detto, o di una
notevole iperplasia follicolare
oppure di una iperplasia follicolare
associata ad un processo di
involuzione (21).
Il rapporto dei linfociti periferici CD4/CD8,
che si aggira da 0,4 a 1.25 nei pazienti con
Candidosi esofagea, tracheale, bronchiale o polmonare
Criptococcosi extrapolmonare
Criptosporidiosi con diarrea persistente da oltre un mese
Infezione da Citomegalovirus di un organo interno
(a parte fegato, milza, linfonodi)
Infezione da Herpes simplex con ulcerazioni persistenti
per più di un mese
Leucoencefalite multifocale progressiva
Coccidiomicosi disseminata
Polmonite da Pneumocystis Carinii
Tubercolosi extrapolmonare, interessante almeno
una localizzazione diversa da quella polmonare
Infezioni disseminate da micobatteri diversi da quello
della tubercolosi, con localizzazione diversa da quella
polmonare o dei linfonodi ilari o laterocervicali
Infezioni disseminate da Mycobacterium avii o Kansasii
Isopsoriasi con diarrea persistente da oltre un mese
Setticemie ricorrenti da salmonella non tifoidi
Toxoplasmosi cerebrale
LPG è significativamente inferiore rispetto
ai soggetti HIV negativi, nei quali il rapporto
oscilla da 1.4 a 2.5 (22).
Per soddisfare i criteri di definizione di questo sottogruppo IV A,
un soggetto deve presentare due o più segni o sintomi,
e due o più modificazioni nei parametri di laboratorio.
SEGNI O SINTOMI CLINICI: (persistenti da tre mesi o più senza causa plausibile)
1) linfoadenopatia in più di due sedi non contigue
2) perdita di peso ≥ 7 kg o ≥ 10% del peso normale
3) febbre ≥ 38°C intermittente o continua
4) diarrea
5) astenia/malessere
6) sudorazioni notturne
Tabella 3.
Malattie infettive
diagnosticate
con certezza che
configurano una
classificazione di
sottogruppo IV C.
Tabella 4.
Criteri
per la definizione
di ARC (IV A).
PARAMETRI DI LABORATORIO:
1) diminuzione nel numero dei linfociti T-helper
2) diminuito rapporto linfociti T-helper/suppressor
3) anemia o leucopenia o trombocitopenia o linfopenia
4) aumentato livello globuline sieriche
5) diminuita reattività blastica ai mitogeni
6) anergia cutanea agli antigeni recall
7) livelli aumentati di immunocomplessi circolanti

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
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Figura 2.
Sezione istologica a
medio ingrandimento
di un linfoma
a grandi cellule B
in un paziente
con AIDS.
Sono ben visibili le
grandi cellule
con aspetti
morfologici
che ricordano sia
i centroblasti che gli
immunoblasti.
Ematossilina Eosina.
Per i pazienti con PGL l’incidenza di AIDS
aumenta dopo circa tre anni dall’inizio della
linfoadenopatia, per cui circa un 30% di
pazienti entro cinque anni mostra una progressione
verso l’AIDS (23).
Osservazioni cliniche ed epidemiologiche
hanno indicato come in alcuni pazienti l’insorgenza
dell’AIDS è preceduta da un quadro
morboso, caratterizzato da PGL, febbre,
sudorazioni notturne, perdita di peso,
malessere e diarrea, come pure una riduzione
nel numero dei linfociti T CD4 positivi,
anergia cutanea e aumentati livelli di immunoglobuline
(Tabella 4).
Questo quadro è denominato “AIDS related
complex” (ARC) e rientra nel sottotipo IV A.
Pazienti con ARC presentano un numero maggiore
di sintomi rispetto a quelli con solo PGL.
Circa il 50% dei pazienti, infettati dal virus
HIV, manifestano la sintomatologia dell’ARC
cinque anni dopo il contagio con il virus (24).
L’intervallo di tempo che intercorre fra la diagnosi
di ARC e la presenza conclamata di
AIDS è inferiore rispetto a quello dei pazienti
con solo PGL (21).
Il quadro istologico dei linfonodi biopsiati in
corso di ARC è simile a quello dei pazienti
con PGL ed evidenzia una marcata iperplasia
follicolare o una combinazione di iperplasia
follicolare ed involuzione (circa 1/3 dei casi).
Tuttavia circa il 40% dei casi mostra una
involuzione follicolare (25).
I “Centers for Disease Control” nel 1986 (26)
hanno definito i criteri per la definizione
della diagnosi di AIDS (Tabelle 2 e 3).
Al momento della formulazione della diagnosi
di AIDS, una percentuale variabile di pazienti,
circa il 40%, mostra, secondo alcuni studi, una
positività per il p24 sierico; circa il 70% sono
positivi per l’antigene HIV (27).
I pazienti con AIDS hanno un rapporto
CD4/CD8 che varia da 0.1 a 0.4 e molti
hanno un conteggio di linfociti T CD4 positivi
inferiore a 200/mm 3 (28).
Clinicamente la maggior parte dei pazienti
presenta febbre, dimagramento, candidosi
orale e anergia cutanea (29).
L’esame istologico dei linfonodi biopsiati in
pazienti con AIDS evidenzia una involuzione
follicolare o una deplezione linfocitaria (39).
Tra i processi di natura maligna, il Sarcoma di
Kaposi è la neoplasia di più frequente riscontro
in corso di infezione da HIV ed è una delle
lesioni più significative dal punto di vista diagnostico
(31), mentre i linfomi non-Hodgkin
sono le seconde neoplasie più frequenti in
corso di AIDS e appartengono alle varianti
istologiche di tipo diffuso e con caratteri di
maggiore aggressività (32) (Figura 2).
Dal momento della diagnosi di AIDS, la durata
di vita di un paziente è approssimativamente
di un anno. La sopravvivenza può essere
tuttavia maggiore per quei pazienti con AIDS,
a cui è stato diagnosticato un Sarcoma di
Kaposi, senza che si siano presentate, entro tre
mesi, altre manifestazioni della malattia. I
pazienti, che dopo tre mesi dalla diagnosi, presentano
manifestazioni multiple dell’AIDS
hanno la prognosi peggiore (33).
Le alterazioni ematologiche
È verosimile che le alterazioni ematologiche
negli individui affetti da infezione da HIV
siano riconducibili a vari fattori:
1. L’azione nociva diretta del HIV sulle cellule
midollari e altre cellule accessorie della
matrice midollare, necessarie per l’emopoiesi.
2. La disregolazione del sistema immune
dell’ospite che porta alla distruzione o inibizione
delle cellule emopoietche.
3. Gli effetti secondari sia delle infezioni

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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
opportunistiche che delle neoplasie e/o la
terapia di queste complicanze.
Di conseguenza non sorprende che le principali
alterazioni ematologiche nei pazienti
con infezione da HIV comprendano citopenie
a carico dei globuli rossi, dei neutrofili,
dei linfociti e piastrine, come pure una serie
di gammopatie mono- e policlonali.
Emopoiesi
Nella malattia da HIV è di frequente riscontro
la presenza di citopenia, spesso associata
ad alterazioni morfologiche nel sangue periferico
e a livello midollare, indicative di una
condizione di mielodisplasia.
Studi sui progenitori emopoietici purificati
(CD34 + ), come pure su colonie emopoietiche
non hanno fornito risultati consistenti circa
la presenza del DNA del HIV in questi tipi e
linee cellulari, mentre vi sono indicazioni
più concrete che il virus potrebbe essere presente
in certi tipi cellulari, come megacariociti,
in linee cellulari derivati da fibroblasti,
nei promonociti, nei monociti/macrofagi e in
cellule stromali (34-39).
Nella patogenesi dell’AIDS, oltre alla deplezione
dei linfociti CD4, i monociti/macrofagi
sembrano essere bersagli privilegiati dell’infezione
da HIV e rappresentano una fonte
importante per la riproduzione virale in vivo
(40). Il meccanismo di crescita appare assai
diverso tra gli HIV che si moltiplicano nei
linfociti e quelli che si moltiplicano nei
macrofagi: in questi ultimi il virus provoca
meno danni e non dà luogo a “budding” sulla
membrana cellulare, ma rimane localizzato
in vacuoli costituiti da frammenti di Golgi.
In pratica il macrofago si comporta come un
“reservoir” o magazzino del virus. Macrofagi
infettati dal HIV si trovano in gran numero
nel cervello, nei linfonodi e nel midollo
osseo. In quest’ultima sede i macrofagi possono
esplicare notevole attività fagocitica
(Figura 3).
Ricerche in vitro (41) hanno dimostrato che,
a seguito dell’infezione da parte del HIV dei
monociti/macrofagi, viene stimolata la produzione
di TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8,
mentre l’espressione di M, G e GM CSF viene
inibita, evidenziando così una disregolazione
delle citochine proinfiammatorie ed emopoietiche
da parte di questi tipi cellulari.
Fra le cellule stromali, le cellule endoteliali
microvascolari (MVEC) del midollo osseo
sono state riscontrate infettate dal HIV nei
soggetti sieropositivi, indipendentemente
dallo stadio della malattia. Mentre la produzione
costitutiva dei fattori di crescita emopoietica
di queste cellule è normale, la produzione
indotta da IL-1 di G-CSF e IL-6 è
significativamente ridotta (42), indicando
che l’infezione delle cellule endoteliali
microvascolari riduce la capacità delle cellule
stromali di rispondere adeguatamente ai
segnali regolatori che normalmente aumentano
la produzione di elementi emopoietici
in caso di aumentato fabbisogno.
Sono stati ipotizzati vari altri meccanismi
indiretti per spiegare l’inibizione HIV mediata
dell’emopoiesi.
Una attività inibitrice da parte dell’involucro
virale gp120 sulle colonie emopoietiche è
stata osservata in vitro in alcuni studi (43) ma
non in altri (44).
Sono state prospettate altre attività soppressive
dell’emopoiesi, ad esempio da parte dei
linfociti T (45), degli anticorpi anti gp120
(46) e di una glicoproteina prodotta da cellule
midollari in coltura (47).
Anche il prodotto genico virale tat sembra
essere in grado di inibire cellule midollari in
coltura, stimolando i macrofagi a produrre
Figura 3.
Intensa attività
emofagocitica
da parte
di un macrofago
nel midollo osseo
di un paziente
affetto da AIDS.
Colorazione May
Grunwald Giemsa
(MGG).

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
105
Figura 4.
Macrocitosi
nei precursori
eritroidi nel
midollo osseo
di paziente affetto
da AIDS in corso
di trattamento
con zidovudine.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.
Figura 5.
Aumento
dei precursori
eritroidi, spesso
riuniti a nidi,
come è chiaramente
visibile
nel caso
illustrato,
nel midollo osseo
di un paziente
con AIDS.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.
“transforming growth factor” un potente inibitore
dell’emopoiesi (48).
Un possibile meccanismo autoimmune,
responsabile della distruzione dei granulociti
neutrofili nel sangue periferico è stato suggerito
dalla presenza di immunoglobuline
anti-neutrofili in circa il 67% dei pazienti
con AIDS e ARC (49).
Comunque, qualunque sia il meccanismo
della citopenia associata all’AIDS, un incremento
notevole e significativo dei granulociti
neutrofili può essere ottenuto nei pazienti
affetti da AIDS, in seguito all’impiego del fattore
ricombinante GM-CSF o G-CSF (50), suggerendo
in tal modo che le cellule mieloidi
progenitrici competenti con capacità di differenziazione
permangono anche nei pazienti
con gradi avanzati di immunodeficienza.
L’anemia e le alterazioni
dei globuli rossi
Anemia è presente nella stragrande maggioranza
dei pazienti infettati da HIV in una
qualsiasi fase della loro malattia. Sia l’incidenza
che il grado di anemia sembrano essere
direttamente rapportabili alla gravità della
sindrome clinica (51).
Quando alla malattia da HIV si sovrappongono
infezioni opportunistiche, l’anemia è
riscontrabile nel 70-95% dei pazienti con
livelli medi di emoglobina tra 9.7 e 11.7 g/dl,
rispetto ad un 36% nei pazienti senza complicanze
infettive concomitanti (52).
Tuttavia anche nei pazienti asintomatici e in
quelli che presentano sintomi minimi una
lieve ma significativa riduzione nel livello
dell’emoglobina è riscontrabile nel 15-20%
dei pazienti (51). L’anemia e la granulocitopenia
tendono ad avere un comportamento
parallelo: pazienti con un ematocrito inferiore
a 40, hanno livelli di globuli bianchi inferiori
a 1.4 x 10 3 /µl (51).
L’anemia nei pazienti infettati da HIV, non
sottoposti a terapia antiretrovirale con zidovudine
o altri farmaci è tipicamente nomocromica
e normocitica, sebbene possa essere
osservato un grado modesto di anisocitosi e
poichilocitosi (53). Macrocitosi è invece
riscontrabile in molti dei pazienti trattati con
zidovudine (54) (Figura 4).
Il riscontro a livello midollare di un aumento
dei precursori eritroidi, in associazione
con un grado variabile di diseritropoiesi,
suggerisce che alla base dell’anemia nell’AIDS
sia presente una eritropoiesi inefficace
(51, 55) (Figura 5).
I livelli sierici di eritropoietina nei pazienti
con anemia da HIV possono essere aumentati
(56) o diminuiti (57); in uno studio su 29
pazienti con AIDS, 22 avevano livelli ridotti
di eritropoietina (57).
Pazienti, trattati con zidovudine, con livelli
pretrattamento ridotti di eritropoietina
(

106
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
rispondono meglio alla terapia con eritropoietina,
come dimostrano gli aumenti dell’ematocrito
ed il ridotto fabbisogno di trasfusioni
(57).
I depositi di ferro nei pazienti anemici con
infezione da HIV sono normali o aumentati e
gli indici del metabolismo del ferro sono
simili a quelli riscontrabili nell’anemia delle
malattie croniche, nelle quali la sideremia è
ridotta, ma i livelli di trasferrina e ferritina
sierica sono elevati (58).
Livelli sierici ridotti di vitamina B 12 sono
stati osservati in circa il 7-20% dei pazienti
con AIDS, anche se ciò non comporta la
comparsa di granulociti neutrofili ipersegmentati,
di macrocitosi dei globuli rossi e
alterazioni megaloblastiche a livello del
midollo osseo (59).
Una percentuale lievemente maggiore di
pazienti (>20%) con deficienza di vitamina
B 12 è stata osservata in soggetti infettati da
HIV, ricoverati in ospedale per il riscontro di
neuropatia periferica (60).
Clinicamente, livelli ridotti di vitamina B 12
potrebbero aumentare la tossicità ematologica,
conseguente alla terapia con zidovudune (61).
È improbabile che un’emolisi autoimmune
possa contribuire in maniera significativa
alla patogenesi dell’anemia nei pazienti con
AIDS, sebbene una positività del test diretto
dell’antiglobulina sia presente in circa il 20-
43% dei pazienti ricoverati in ospedale (62)
e nel 8% dei soggetti asintomatici (63).
Ciò può dipendere dalla presenza di IgG o
complemento sulla superficie dei globuli
rossi. Sebbene anticorpi specifici diretti
contro un antigene fosfolipidico presente
sui globuli rossi possa essere responsabile
della positività del test dell’antiglobulina, è
probabile che in molti pazienti la positività
del test dell’antiglobulina dipenda dalla
deposizione non specifica sulla superficie
dei globuli rossi di immunocomplessi circolanti
(64).
Come già si è detto, la leucopenia è frequente
nei soggetti infettati da HIV e la sua incidenza
è rapportabile alla gravità della sindrome
clinica.
Circa il 57-85% dei pazienti con AIDS (65) e
circa il 10-21% dei pazienti con ARC (52)
sono leucopenici, mentre solo il 5% dei soggetti
asintomatici sieropositivi presentano
livelli ridotti di leucociti (52). La leucopenia
tipicamente interessa linfociti e granulociti
neutrofili, sebbene una riduzione nel numero
dei monociti è stata osservata nel 8-75%
dei pazienti affetti da AIDS (53).
Nei pazienti in stadi avanzati di immunodeficienza,
tutte le sottopopolazioni linfocitarie
sono ridotte, Tuttavia, come già ripetutamente
accennato, una diminuzione nel numero
Figura 6.
Aspetti
spiccatamente
displastici
a carico
degli elementi
della serie
granulocitica
nel midollo osseo
in corso di AIDS.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.
Figura 7.
Intensa reazione
perossidasica
nei granulociti
neutrofili
nel sangue
periferico
di un paziente
con AIDS.
La leucopenia e le alterazioni
dei globuli bianchi

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
107
Figura 8.
Fenomeni
di vacuolizzazione
e fagocitosi
nei monociti
nel sangue
periferico di un
paziente HIV-1
positivo.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.
assoluto dei linfocti T CD4 + costituisce una
delle più precoci anomalie immunologiche
dell’infezione da HIV ed il numero di queste
cellule tende a diminuire progressivamente
nel tempo (66).
Sono stare descritte alcune alterazioni morfologiche,
a volte anche marcate, nei leucociti
del sangue periferico e del midollo osseo
(Figura 6).
I granulociti neutrofili possono mostrare iposegmentazione
nucleare, con uno spostamento
a sinistra della formula di Arneth, come
pure possono essere presenti granulociti neutrofili
con l’anomalia di Pelger-Huet (67).
Inoltre i granulociti neutrofili possono essere
aumentati di volume, presentare una maggiore
ricchezza di granulazioni citoplasmatiche e
un incremento dell’attività perossidasica (68)
(Figura 7).
Alterazioni morfologiche non specifiche dei
leucociti comprendono fenomeni di vacuolizzazione
dei monociti (Figura 8), e atipie
nei linfociti, specialmente in pazienti linfopenici
(53).
Sebbene le alterazioni mielodisplastiche
siano frequenti, non sembra che esse possano
configurare una sindrome preleucemica
(69) e infatti sono stati descritti solo rari casi
di leucemia mieloide acuta, insorti da una
pregressa situazione mielodisplastica in
pazienti infettati da HIV (70).
La trombocitopenia
La trombocitopenia è una frequente complicazione
dell’infezione da HIV (71).
La trombocitopenia, definita come conteggio
piastrinico inferiore a 100.000/mm 3 è stata
osservata in circa il 3-8% degli individui sieropositivi
(72) e nel 30-45% dei pazienti con
AIDS (73).
Una trombocitopenia è stata descritta occasionalmente
anche in soggetti asintomatici,
come manifestazione iniziale dell’infezione
da HIV. Durante l’infezione acuta da HIV è
stata riscontrata la presenza di trombocitopenia,
come parte del quadro clinico della sindrome
acuta (74).
Il grado di trombocitopenia nell’infezione da
HIV è in genere da lieve a moderato, con
livelli di piastrine che variano da 43.000 a
57.000/mm 3 , sebbene siano state segnalate
anche piastrinopenie dell’ordine di <
10.000/mm 3 (75).
Complicanze emorragiche gravi, con elevato
rischio di esito letale, si possono verificare a
livello del sistema nervoso centrale in soggetti
emofilici, affetti da infezione da HIV, in
presenza di livelli di piastrine attorno ai
50.000/mm 3 (76).
In circa il 60% dei casi, a differenza di quanto
è dato di osservare nella porpora trombocitopenica
idiopatica (PTI), nei pazienti affetti da
infezione da HIV, la trombocitopenia è spesso
associata ad altre alterazioni ematologiche,
come neutropenia con o senza anemia (51).
La presenza o l’assenza di trombocitopenia
nei soggetti sieropositivi non sembra rivestire
un significato prognostico particolare per
quanto riguarda la progressione verso la
forma conclamata di AIDS; infatti in circa
l’11-50% dei pazienti la trombocitopenia
può regredire spontaneamente (77).
Il meccanismo della trombocitopenia nell’infezione
da HIV sembra dipendere sia da una
aumentata distruzione, sia da una inefficace
produzione di piastrine.
Studi di cinetica piastrinica hanno evidenziato
una durata di vita piastrinica ridotta
rispetto ai controlli normali sia nei pazienti
non trattati, sia in quelli sottoposti a terapia
con zidovudine (78).
Sebbene oggetto di controversie, l’elevata

108
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
risposta terapeutica alla splenectomia sembra
suggerire che la milza sia una sede
importante di sequestro e/o distruzione di
piastrine (79).
Recenti ricerche (80) hanno confermato l’efficacia
della splenectomia nei pazienti trombocitopenici
infettati da HIV e hanno dimostrato
che la terapia antiretrovirale HAART
(highly active antiretroviral therapy) può indurre
un aumento dei livelli piastrinici.
La diminuzione della durata di vita piastrinica
è verosimilmente immunologicamente
mediata.
Nella trombocitopenia secondaria all’infezione
da HIV, vi è un notevole aumento dell’immunoglobulina
e complemento associate alle
piastrine e degli immunocomplessi circolanti
fino a livelli da 2 a 4 volte superiori a quelli
rilevati nella PTI (81).
Un’analisi degli immunocomplessi circolanti
e di quelli legati alle piastrine ha evidenziato
la presenza di anticorpi anti-idiotipici diretti
nei confronti degli anticorpi anti-glicoproteina
gp 120 del virus HIV (82).
I megacariociti sono caratteristicamente
displastici (83) (Figura 9) e le piastrine circolanti
hanno un volume ridotto, in maniera
analoga a quanto avviene per le piastrine
nelle sindromi mielodisplastiche (84).
Numerose ricerche sembrano suggerire che
la displasia dei megacariociti sia la conseguenza
di una diretta infezione di queste cellule
da parte del HIV (85).
È stato dimostrato che i megacariociti esprimono
CD4 sulla superficie cellulare e sono
pertanto in grado di legarsi con l’HIV (86).
Studi su megacariociti prelevati direttamente
da pazienti affetti da infezione da HIV hanno
mostrato la presenza di RNA virale mediante
la tecnica dell’ibridizzazione in situ e di proteine
virali mediante immunofluorescenza,
indicando quindi che queste cellule sono
infettate in vivo (87, 88).
Pertanto, contrariamente agli altri progenitori
emopoietici, appare sempre più verosimile
che il virus colpisca e infetti direttamente i
megacariociti, contribuisca a dare luogo ad
una trombopoiesi inefficace e, in associazione
a risposte immuni antivirali, determini la
comparsa di trombocitopenia in una percentuale
variabile di pazienti.
L’esame del midollo osseo
Spesso si riscontra una certa difficoltà nell’ottenere
materiale midollare mediante mieloaspirazione
e gli strisci e le apposizioni sui
vetrini appaiono poveri di cellule.
La difficoltà nell’ottenere materiale midollare
mediante aspirazione è dovuta ad un aumento
della fibrosi reticolare a livello del midollo
osseo (Figura 10).
Pertanto la vera densità cellulare del midollo
si apprezza in maniera molto più esatta e
precisa, ricorrendo alla biopsia osteo-midollare
secondo la tecnica “core biopsy” con ago
di Jamshidi o similari. Mediante questa tecnica
il midollo si dimostra ipercellulare nella
maggior parte dei pazienti infettati da HIV.
L’ipercellularità del midollo, in concomitanza
con la citopenia periferica, è caratteristicamente
espressione di una emopoiesi inefficace.
Infatti vi è una diretta correlazione
fra la presenza di alterazioni displastiche a
livello midollare e la presenza nel sangue
periferico di anemia e leucopenia (52, 53)
(Tabella 5).
Una ipoplasia della serie eritrocitaria è stata
osservata in pazienti con infezione da HIV, in
cui era contemporaneamente presente un’infezione
con B19 parvovirus o infezione disseminata
con Mycobacterium avium (89).
Una grave ipoplasia eritroide è stata anche
riscontrata in pazienti sottoposti a terapia
con zidovudine.
Figura 9.
Aspetti displastici
nei megacariociti
presenti
nel midollo osseo
di un paziente
con AIDS.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
109
Figura 10.
Marcato aumento
delle fibre
reticolari
nel midollo osseo
di un paziente HIV
positivo. Reazione
di impregnazione
argentica
di Gomori.
Studi di microscopia elettronica sulle cellule
midollari di pazienti HIV positivi hanno evidenziato
alterazioni strutturali e morfologiche
negli eritrociti, nei granulociti, nelle plasmacellule
e anche negli elementi cellulari
stromali, attribuibili agli effetti lesivi diretti
dell’infezione da HIV. Non sono state identificate
particelle virali a livello ultrastrutturale,
sebbene non si possa escludere la presenza
di particelle virali incomplete.
Le alterazioni delle cellule stromali confermano,
anche in base agli studi di microscopia
elettronica, come esse potrebbero condizionare
alterazioni nella regolazione a livello
microambientale dell’emopoiesi con conseguente
citopenia. Lo studio morfologico del
midollo osseo nella malattia da HIV mostra
un aumento degli istiociti, con frequenti
fenomeni di emofagocitosi (Figura 3).
In molti pazienti l’aumento nel numero degli
istiociti non è rapportabile ad alcuna causa
infettiva aggiuntiva ed è pertanto probabile
che sia l’HIV stesso responsabile della proliferazione
istiocitaria e della fagocitosi, conseguente
ad una produzione di citochine che
stimolano specificamente i macrofagi. Anche
le plasmacellule sono significativamente
aumentate di numero nel midollo osseo di
pazienti HIV positivi (Figura 11).
Esse potrebbero rappresentare una risposta
fisiologica ad una stimolazione antigenica
indotta dall’infezione da parte del virus o
altri agenti batterici, oppure l’aumento delle
plasmacellule potrebbe essere secondario ad
una disregolazione nella proliferazione B-cellulare,
dovuta al HIV. Spesso le plasmacellule
sono morfologicamente atipiche e sono a
volte riunite in nidi. Paraproteinemia è pre-
Tabella 5.
Reperti midollari
nella malattia
da HIV.
DISPLASIA:
70% dei midolli mostrano alterazioni displastiche, displasia eritroide è presente nel 60% dei casi,
displasia granulocitica è riscontrabile nel 20-30%, displasia dei megacariociti si osserva nel 30%;
CELLULARITÀ:
aumentata nel 50% dei casi, ipocellulare nel 15% dei casi;
FIBROSI:
presente nel 20-50% delle biopsie osteomidollari per cui spesso l’agoaspirazione è difficoltosa;
BLOCCO RETICOLO ENDOTELIALE DEL FERRO:
alterazioni simili a quelle riscontrabili nell’anemia delle malattie croniche;
ISTIOCITI:
aumentati di numero: possono presentare fenomeni di emofagocitosi;
PLASMACELLULE:
aumentate numericamente e spesso morfologicamente atipiche;
INFEZIONI OPPORTUNISTICHE:
colture del midollo o l’esame degli strisci di midollo possono evidenziare la presenza di bacilli acido resistenti
di leishmania histoplasma, pneumocistis e criptococcus;
GRANULOMI:
presenti nelle infezioni con bacilli acido-resistenti;
AGGREGATI LINFOIDI:
noduli benigni;
LINFOMI NON HODGKIN (LNH):
20-30% dei pazienti con LNH mostrano interessamento midollare.

110
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
sente in circa il 9% de soggetti sieropositivi.
Alcune delle paraproteine presentano una
attività diretta contro i prodotti genici gap e
pol del HIV e potrebbero quindi rappresentare
una vigorosa risposta immune all’infezione
da HIV (52, 53, 65, 90).
Anomalie della coagulazione
Le anomalie della coagulazione in pazienti
infettati da HIV costituiscono solo un reperto
di laboratorio, perchè non si associano
quasi mai a manifestazioni emorragiche o a
complicanze trombotiche (91).
La presenza di un anticoagulante circolante
(ACC) di tipo antiprotrombinasi (APT) o
lipidico è stata riscontrata per la prima volta
nel 1986 (92) e successivamente confermata
in altri studi (93, 94). La presenza di questa
anomalia è estremamente variabile, dal 20 al
50% a seconda delle casistiche e delle metodiche
di studio utilizzate.
Anticorpi anticardiolipina sono pure stati
riscontrati nella malattia da HIV con una frequenza
molto elevata; tuttavia la loro presenza
non è sempre correlata a quella degli anticoagulanti
di tipo lipidico (95).
Linfomi- AIDS associati
Pazienti affetti da AIDS hanno una aumentata
suscettibilità a sviluppare un Linfoma
non-Hodgkin (LNH) a B-cellule, clinicamente
molto aggressivo (96). Si ritiene comunemente
che circa il 5-10% dei pazienti infettati
da HIV è colpita da questa complicazione
o trasformazione maligna.
Salvo alcune eccezioni, la cellula B neoplastica
non sembra sia direttamente infettata dal
HIV, ma si ritiene più verosimile che il virus
agisca attraverso meccanismi indiretti (97).
La trasformazione maligna è il risultato finale
di una sequenza di alterazioni genetiche
che si verificano nel contesto di una popolazione
proliferante
Soggetti immunocompromessi non affetti da
infezione da HIV, sono maggiormente soggetti
a sviluppare un LNH (98), indicando
che l’immunodeficienza di per sé facilita la
trasformazione neoplastica. Tuttavia i LNH
che insorgono in pazienti trapiantati e sottoposti
a terapia immunosopressiva sono in
genere rappresentati da forme di tipo immunoblastico
a grandi cellule, ma non dalla
variante istologica tipo Burkitt (99).
Questo fatto sta ad indicare che la terapia
immunosopressiva da sola è insufficiente a
determinare lo sviluppo di un LNH-AIDS
associato tipo Burkitt (Figure 12 e 13).
I linfomi AIDS associati hanno alcuni caratteri
distintivi, come un decorso particolarmente
aggressivo, un coinvolgimento extra-
Figura 11.
Numerose
plasmacellule
reattive
nel midollo osseo
in corso di AIDS.
Colorazione May
Grunwald Giemsa.
Figura 12.
Sezione istologica a
piccolo ingrandimento
di un linfonodo
in un caso di linfoma
di Burkitt AIDS
associato.
Caratteristico
l'aspetto a cielo
stellato macrofagico,
dovuto alla
presenza di cellule
macrofagiche che
hanno fagocitato
i corpi apoptotici.
Ematossilina Eosina.

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
111
Figura 13.
Sezione
a più forte
ingrandimento
del caso
precedente.
Ematossilina
Eosina.
nodale frequente, una elevata incidenza di
negatività per il virus di Epstein-Barr (EBV) e
una combinazione eterogenea di alterazioni
genetiche che condizionano l’esistenza di
meccanismi oncogenici peculiari all’infezione
da HIV.
Le sedi più comuni di coinvolgimento extranodale
sono il tratto gastro-intestinale, il
fegato, il midollo osseo, le meningi per i
LNH sistemici, ed i manicotti perivascolari
nel parenchima del cervello per quello che
riguarda il LNH primitivo del cervello (100).
Istologicamente (42), la maggior parte dei
linfomi-AIDS associati sistemici consiste di
tre principali sottotipi:
a) I linfomi a piccole cellule non clivate
(small noncleaved cell lymphomas: SNCCL),
ad alto grado di malignità;
b) I linfomi immunoblastici a grandi cellule
(immunoblastic lymphomas: IBL);
c) I linfomi a grandi cellule non clivate
(large noncleaved cell lymphomas; LNCCL),
a grado intermedio di malignità.
A causa del loro decorso clinico aggressivo
i LNCCL sono stati inclusi dal punto
di vista funzionale insieme con i linfomi
immunoblastici nella categoria dei linfomi
diffusi a grandi cellule (diffuse large
cell lymphomas; DLCL).
Fra i linfomi di grado intermedio sono compresi
anche i linfomi anaplastici CD30 + , i
linfomi delle cavità o dei versamenti primitivi
(body-cavity-based or primary effusion
lymphomas: BCBL/PEL) ed i linfomi plasmoblastici
(PBL).
Mentre i linfomi che insorgono in soggetti
immunocompromessi, a seguito di trapianto,
sono invariabilmente associati alla presenza
di EBV, solo la metà circa dei LNH-AIDS
associati sono positivi per EBV (97, 101).
Approssimativamente il 30% dei linfomi a piccole
cellule non clivate (SNCCL), tipo Burkitt o
Burkitt simili sono positivi per l’EBV mentre gli
antigeni trasformanti EBNA-2 e LMP-1 non
sono espressi (102).
L’incidenza dell’EBV fra i linfomi a grandi cellule
è di circa il 60-70% e di 100% per i linfomi
immunoblastici, nei quali EBNA-2 e LMP-
1 sono espressi.
L’incidenza di EBV nei linfomi a grandi cellule
non clivate (LNCCL), che hanno un periodo
di latenza simile a quello dei SNCCL è molto
più basso. I linfomi primitivi del sistema nervoso
centrale, che istologicamente sono del
sottotipo immunoblastico ad alto grado di
malignità sono sempre EBV infetti con un
periodo di latenza caratterizzato dall’espressione
di EBNA-2 e LMP-1 (103).
È verosimile che l’EBV possa giocare un
ruolo importante nella patogenesi dei LNH-
AIDS associati EBV + , così come avviene nei
LNH post-trapianto. Tuttavia l’elevata frequenza
di LNH-AIDS associati EBV negativi
sta ad indicare che fattori addizionali debbono
entrare in gioco nello sviluppo di un
LNH-AIDS associato. Le lesioni genetiche
dei LNH-AIDS associati sono notevolmente
eterogenee e tendono a diversificarsi a
seconda del sottotipo istologico.
Per esempio un riarrangiamento del gene c-
myc è presente in tutti i linfomi a piccole cellule
non clivate (SNCCL), tipo Burkitt o
Burkitt simili, ma è presente solo in un quarto
dei linfomi diffusi a grandi cellule (DLCL)
ed è assente nei linfomi primitivi del sistema
nervoso centrale (104).
Inattivazione del “tumor suppressor gene“ p53
è presente nel 60% dei SNCCL ma è riscontrabile
solo in una piccola percentuale di
DLCL (104), mentre riarrangiamento del
gene BCL-6 è presente esclusivamente nei
DLCL (105).

112
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
I “PEL” non presentano in genere nessuna
delle alterazioni genetiche descritte, ma sono
costantemente infettate da HHV-8 (Herpes
virus) (106).
L’elevato grado di eterogeneità clinica e molecolare
osservato nei linfomi-AIDS associati
presuppone l’esistenza di molteplici fattori
che operano nel determinare l’insorgenza di
uno dei vari sottotipi di linfomi.
In particolare questi fattori si possono ricondurre
a:
1) una cronica stimolazione immunologica
e attivazione policlonale B-cellulare;
2) ad una disregolata produzione di citochine;
3) ad una inadeguata sorveglianza
immunologica per le neoplasie e
4) a infezione con agenti potenzialmente
oncogeni, come EBV e HHV (107).
Nella patogenesi dei LNH-AIDS associati
l’infezione delle cellule stromali (accessory
cells) non maligne sembra abbia un ruolo
determinante nell’indurre alterazioni del
microambiente, che a loro volta favorirebbero
lo sviluppo di un linfoma.
Il concetto che l’infezione virale di una cellula
stromale possa promuovere la proliferazione
maligna di un certo tipo cellulare è stato
proposto per spiegare la proliferazione delle
plasmacellule nel mieloma multiplo (108).
Questo studio ha stabilito l’esistenza di un
diretto rapporto fra plasmocitoma e infezione
delle cellule dendritiche da parte del
HHV-8 Herpes virus.
Poichè le cellule dendritiche hanno un ruolo
importante nella proliferazione e differenziazione
dei B-linfociti, è stato ipotizzato che
l’infezione da parte del HHV-8 Herpes virus
delle cellule dendritiche possa contribuire
allo sviluppo del plasmocitoma attraverso
l’espressione di geni virali che favoriscono la
trasformazione e proliferazione delle plasmacellule
maligne. L’infezione da parte del HIV,
a livello delle localizzazioni extranodali,
delle cellule stromali, dotate della capacità di
influenzare lo sviluppo e proliferazione B-
cellulare potrebbe, in maniera analoga a
quanto osservato nel plasmocitoma, contribuire
alla trasformazione maligna B-cellulare
nei linfomi-AIDS associati.
Secondo alcuni studi (109) le cellule stromali
del midollo osseo favoriscono la proliferazione
e crescita dei B-linfociti normali e leucemici
attraverso meccanismi che richiedono
il legame delle popolazioni cellulari attraverso
interazioni fra molecole di adesione e
ligandi, come VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1/
LFA-1 (110).
Mediante il loro legame con le cellule stromali,
le cellule B inducono la fosforilazione
della tirosina di numerose proteine nelle cellule
stromali, e cosa ancora più importante,
il rilascio di IL-6 (111).
Le cellule endoteliali microvascolari (MVEC)
dello stroma, come pure i fibroblasti, svolgono
una funzione di supporto per la proliferazione
B-cellulare (112).
Alcune ricerche hanno dimostrato che la coltura
di MVEC, derivate dal midollo osseo di
pazienti affetti da AIDS e portatori di LNH a
B-cellule favorisce la crescita e sopravvivenza
di B-cellule maligne autologhe stroma dipendenti
(113).
Questi fenomeni, in base allo studio citato, si
verificano nei LNH sia a grandi che a piccole
cellule B non clivate e sono presenti nei
linfomi sia EBV positivi che negativi.
L’importanza del ruolo delle MVEC infettate
dal virus HIV è stato dimostrato chiaramente
in recenti studi (42), che hanno evidenziato
come le MVEC normali del sistema
nervoso centrale, coltivate in vitro,
influenzino scarsamente l’adesione e proliferazione
delle cellule B linfomatose, addizionate
alla coltura.
Per contro, l’infezione HIV indotta delle
MVEC cerebrali aumenta drasticamente l’adesione
e proliferazione delle cellule B linfomatose
presenti nella coltura.
Tutti questi studi starebbero a dimostrare che
l’infezione da HIV altera le caratteristiche del
microambiente stromale, che diventa così
terreno favorevole per lo sviluppo e la proliferazione
dei linfomi B-cellulari.
Interazioni tra la molecola di adesione
VCAM-1 e l’integrina B-cellulare VLA-4 sembrano
esercitare una funzione importante
nell’adesione delle cellule B alle MVEC e ad
altre cellule stromali, con la conseguente
implicazione che VCAM-1 è un potenziale
mediatore dell’aumentata adesione delle cellule
B linfomatose (114).

Scripta MEDICA
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da immunodeficienza acquisita
113
A questo proposito sembra che in vivo l’interazione
delle MVEC, infettate dal HIV, con
altre cellule stromali può indurre l’espressione
della molecola di adesione VCAM-1 e
creare quindi un microambiente che favorisce
l’adesione e proliferazione delle cellule B
maligne.
In conclusione si ritiene che nel soggetto
infettato dal virus HIV, a seguito di vari eventi
combinati, come la immunodeficienza
generalizzata, la stimolazione cronica B cellulare,
la diminuita sorveglianza immunologica
nei confronti delle neoplasie e la coinfezione
con virus oncogeni, si instaura una
condizione favorevole alla trasformazione
maligna e proliferazione delle cellule B, che
non sono direttamente infettate dal virus
HIV, e che questo meccanismo multifattoriale
sia responsabile dell’elevata incidenza dei
LNH-AIDS associati nell’ambito di una
popolazione HIV-1 infettata.
Inoltre si prospetta la possibilità che l’infezione
da HIV delle cellule stromali non maligne,
in particolare delle celule endoteliali
microvascolari (MEVC), abbia un ruolo
determinante nel favorire lo sviluppo e proliferazione
di questi linfomi non-Hodgkin
nelle sedi extranodali attraverso alterazioni
del microambiente e una disregolazione di
citochine.
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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
117
Orlistat: un futuro nella chemioprevenzione
del carcinoma prostatico?
Daniele Barbaro 1 , Pietro Cazzola 2
Introduzione
La prevenzione di qualunque processo patologico
può essere distinta in tre livelli:
primario, che si applica al soggetto sano prima
che sia comparso l’evento morboso;
secondario, che si rivolge al soggetto già colpito
dalla malattia, per individuare precocemente la
patologia prima che questa diventi sintomatica;
terziario, che è indirizzato al paziente già sintomatico
al fine di prevenire le ricadute, le complicanze
e di migliorarne la qualità di vita.
Nel caso del carcinoma prostatico, il più diffuso tumore
maschile
nel mondo occidentale,
la prevenzione
primaria
assume una
notevole importanza
in quanto
questa neoplasia
ha una storia
naturale molto
lunga (20-30 anni),
potendo iniziare
già nella
quarta decade
di vita sottoforma
di neoplasia
intraepiteliale
1
U.O. Endocrinologia, Diabetologia e Sezione Malattie Metaboliche,
Spedali Riuniti, ASL 6 Livorno
2
Specialista in Anatomia e Istologia Patologica
e Tecniche di Laboratorio, Milano
Tabella 1.
Caratteristiche dei soggetti da sottoporre a
chemioprevenzione del carcinoma prostatico (2).
(20% degli uomini) o di microfoci di carcinoma
(27% degli uomini) (1).
È stato ipotizzato che la progressione del carcinoma
prostatico dalla forma latente a quella clinicamente
evidente possa coinvolgere l’espressione differenziale
di svariate centinaia di geni che interagiscono
con fattori ambientali (quali una dieta ad alto
contenuto di grassi, l’obesità, la prostatite, lo
stress ossidativo) (2).
Chemioprevenzione
del carcinoma prostatico
Maschi >55 anni, PSA

118
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
La lunga storia naturale del carcinoma prostatico e
la possibilità di monitorare periodicamente i livelli
sierici di PSA (Prostate-Specific Antigen) forniscono i
presupposti per individuare le caratteristiche che
devono avere i soggetti da sottoporre a chemioprevenzione
(Tabella 1).
Quest’ultima si dovrebbe basare sull’impiego agenti
che posseggono un meccanismo chemiopreventivo
razionale, che negli studi sperimentali si sono
dimostrati efficaci e che sono sicuri quando somministrati
cronicamente (3).
Nella Tabella 2 sono riportati gli agenti naturali e
sintetici in fase di sviluppo per la chemioprevenzione
del carcinoma prostatico (2).
Fatty Acid Synthase (FAS)
La FAS è un enzima responsabile della conversione
in grassi dei carboidrati assunti con la dieta; inoltre
è il solo enzima eucariotico capace di sintetizzare il
palmitato, il precursore della maggior parte degli
acidi grassi non-essenziali (4).
È noto che la FAS è up-regolata in molti tumori (5-
7), tra cui il carcinoma prostatico (8, 9).
A proposito di quest’ultimo, è stato evidenziato che
gli androgeni sono in grado sia di aumentare l’espressione
del gene per la FAS, sia la sua attivazione (10).
Poiché la funzione della FAS è strettamente legata
alla proliferazione delle cellule tumorali (11), ben si
comprende come essa possa rappresentare un interessante
obiettivo terapeutico (12).
Orlistat inibisce la FAS
del carcinoma prostatico
Orlistat (tetraidrolipstatina) è un farmaco approvato
ed ampiamente utilizzato per il controllo ponderale
nei pazienti obesi (13).
L’efficacia di orlistat nel trattamento dell’obesità è
legato alla sua capacità di inibire la lipasi pancreatica
presente nel tratta gastrointestinale, prevenendo
così l’assunzione di grassi con la dieta
Tabella 2.
Agenti naturali e sintetici
per la chemioprevenzione del carcinoma prostatico (2).
Agenti
Classe/meccanismo
Finasteride e analoghi
Flutamide, bicalutamide,
nilutamide
LHRH agonisti
Tamoxifene/torernifene
Selenio 1
Vitamina E
Licopene
Genisteina/daidzeina
Su-101/541 6
Estratti dei tè 2
Ditioletioni 3
Difluorometilornitina
Vitamina D e analoghi
Acido 9-cis-retinoico
Targretina
Sulindac sulfone
Celecoxib, rofecoxib
R-flurbiprofene
SCH66336 4
Perillil alcol
Rezulin (glitazoni)
Analoghi di DHEA
4-HPR
Analoghi della vitamina D
Inibitori della S-alfa reduttasi
Antiandrogeni
Castrazione chimica
SERM
Antiossidante
(componente dei GPX)
Antiossidante
Antiossidante
Isoflavonoidi della soia/TKI
TKI (angiogenesi, PDGF, VEGF)
Polifenoli del tè verde
(anti-iniziazione/promozione)
Induttori enzimatici di fase Il
(modulatori di GSH e GST)
Antiproliferazione (inibitore
della ornitina decarbossilasi)
Induttore della differenziazione
[recettore della vitamina D
(RXRI)]
RXR dell'acido
retinoico/ligando dei RXR
Ligando selettivo dei RXR
Inibitore della fosfodiesterasi
Inibitori selettivi della COX-2
Isomero FANS (pro-apoptosi)
Inibitori Ras (farnesil transferasi)
Monoterpene (pro-apoptosi)
Analoghi dei tiazolidinedione
(PPAR)
PPAR
Fattore di crescita-1
insulino-simile
Fattori di crescita
insulino-simili che legano
la proteina-3
TKI = inibitori della tirosina chinasi;
SERM = modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni;
GPX = glutatione perossidasi;
COX-2 = ciclossigenasi-2;
DHT = diidrotestosterone,
GSH = glutatione;
GST = glutatione-5-transferasi;
4-HPR = N-(4-idrossifenil) retinamide;
LHRH = fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante;
PDGF =fattore di crescita di origine piastrinica;
RXR = recettore X dell'acido retinoico;
VEGF = fattore di crescita dell'endotelio vascolare;
DHEA = deidroepiandrosterone;
PPAR = recettore dei perossisomi attivato dal proliferatore.
1
Include 1-seleniometionina e lievito sclenizzato.
2
Include epigallocatechin-gallato.
3
Come sulforafane e N-acetil-cisteina.
4
Include FII-2 76 e L- 744832.

Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
119
% proliferazione
Morte cellulare (% di controllo)
100
90
80
70
60
50
40
Cellule PrEC
DU-145
LNCap
30
PC-3
20
0 5 10 15 20 25
60
50
40
30
20
10
0
Figura 1. Orlistat inibisce la proliferazione di alcune
linee cellulari di carcinoma prostatico ( PC-
3, LNCap, DU-145), mentre ha effetto trascurabile
sulle cellule prostatiche normali (PrEC) (14).
HF
PrEC
DU-145
LNCap
PC-3
riscontrata entro 30 minuti un’inibizione di circa il
75% della sintesi di acidi grassi (14).
Oltre a ciò orlistat si è dimostrato in grado di svolgere
un’azione antiproliferativa nei confronti di alcune
linee cellulari di carcinoma prostatico, mentre
trascurabile è stato il suo effetto nei confronti delle
cellule epiteliali prostatiche normali (14) (Figura 1).
Questa attività è apparsa strettamente legata all’inibizione
della FAS dal momento che veniva abolita
dall’aggiunta di palmitato, il prodotto finale dell’azione
di questo enzima (14).
Quanto testato per verificare la sua capacità di indurre
apoptosi, orlistat ha fornito risultati particolarmente
evidenti solo per alcune linee cellulari
neoplastiche e meno per altre, mentre è apparso
pressoché inerte nei confronti delle cellule normali
(Figura 2) (14).
Analogamente a quanto riferito per l’azione antiproliferativa,
anche in questo caso l’aggiunta di palmitato
determinava una conversione dell’effetto
pro-apoptosi.
Quando somministrato per via intraperitoneale a
topi nudi trapiantati con cellule di carcinoma prostatico
(PC-3) orlistat, rispetto ai controlli, ha inibito
la crescita neoplastica (Figura 3) con percentuali
variabili dal 63% al 16%, senza evidenziare segni
di tossicità (14).
Figura 3. Orlistat inibisce, in vivo, la crescita tumorale
di cellule PC-3 (14).
Figura 2. Orlistat induce apoptosi in alcune linee
cellulari di carcinoma prostatico (PC-3, LNCap, DU-
145), mentre è risultato inattivo nei confronti delle
cellule prostatiche normali (PrEC) e dei fibroblasti
cutanei (HF) (14).
Una serie di recenti studi sperimentali condotti su
diverse linee cellulari di carcinoma prostatico hanno
evidenziato nuove ed importanti proprietà di
orlistat che potrebbero essere utilizzate nel trattamento
di questa e di altre neoplasie (14).
Orlistat, infatti, ha mostrato innanzitutto una marcata
selettività per la FAS presente nelle cellule tumorali
in cui già a livelli di farmaco di 30 µM si è
Volume neoplasia (mm 3 )
520
470
420
370
320
270
220
170
120
70
Controlli
0 5 10
Giorni
Orlistat
15 20 25

120
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
Conclusioni
Oltre all’azione farmacologica per cui viene utilizzata,
una molecola può possedere non solo effetti
collaterali, ma anche altre proprietà terapeutiche
misconosciute.
I dati sopraesposti indicano che orlistat può essere
a ragione considerato un nuovo inibitore della FAS,
dotato di attività antitumorale.
I risultati conseguiti negli studi sperimentali utilizzando
linee cellulari di carcinoma prostatico pongono
orlistat tra i farmaci promettenti per la chemioprevenzione
di questa neoplasia.
Occorre tuttavia ricordare che l’attuale formulazione
farmaceutica di orlistat consente solo la somministrazione
orale, via attraverso la quale la sua biosponibilità
è estremamente bassa e la sua azione costretta
esclusivamente nel tratto gastroenterico.
Ne consegue che l’utilizzo terapeutico di orlistat
come farmaco chemiopreventivo di tumori di altre
sedi corporee necessita dello sviluppo di nuove formulazioni
farmaceutiche dotate di elevata biodisponibilità.
8. Furuya Y, Akimoto S, Yasuda K, Ito H. Apoptosis of androgenindependent
prostate cell line induced by inhibition of fatty acid
synthesis. Anticancer Res 1997; 17 (6D):4589
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acid synthase is a therapeutic target in mesothelioma. Clin Cancer
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of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts
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Scripta MEDICA
121
Osservazioni clinico-sperimentali in pazienti con
ipercolesterolemia familiare ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi:
ricerca di possibili clusters.
Roberto Bernardi, Simona Linarello, Roberto Brillante, Arrigo F.G. Cicero, Antonio Gaddi
Introduzione
Il riscontro di valori ematici di
colesterolo superiori alla norma è
di frequente all’osservazione dei
dati laboratoristici della popolazione
italiana adulto/anziana.
Numerosi studi hanno mostrato
come l’ipercolesterolemia rivesta
un ruolo fondamentale nella
genesi ed evoluzione di patologie
frequenti ed importanti quali l’aterosclerosi
e le sue temibili complicanze
(stroke, infarto del miocardio,
arteriopatia polidistrettuale
periferica ecc.) che costituiscono
ad oggi le principali cause di
morte in Italia, Europa e Stati
Uniti nell’uomo al di sopra dei 45
anni e nella donna al di sopra dei
65 (1).
Una riduzione e mantenimento
della colesterolemia entro intervalli
considerati normali costituisce
quindi un obiettivo fondamentale
nella prevenzione primaria degli
eventi cardiovascolari. Ciò è raggiungibile
con adeguate correzioni
dello stile di vita ed eventuali
Centro per lo Studio delle Malattie
Dismetaboliche e dell’Aterosclerosi
“G Descovich”
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Alma Mater Studiorum
Università di Bologna
interventi farmacologici, valutabili
a seconda dei singoli casi clinici.
Tuttavia, nelle forme di iperlipoproteinemia
su base genetica
(iperlipoproteinemie primitive), il
successo della terapia non farmacologica
viene vanificato, rendendosi
necessario un’approccio terapeutico
più aggressivo.
Nella correzione delle ipercolesterolemie
i farmaci di prima scelta
sono rappresentati attualmente
dalle statine.
Accanto all’effetto terapeutico, la
terapia statinica può causare effetti
indesiderati, generalmente poco
frequenti (circa tra l’1 ed il 5% dei
pazienti trattati), non gravi e che
tendono a regredire col prosieguo
della terapia o con la sospensione
del trattamento. Uno di questi è
rappresentato da miotossicità che,
nella maggioranza dei casi è costituito
da un’elevazione sierica asintomatica
dell’enzima creatinfosfo-kinasi
(isoforma muscolare:
CPK MM). Tuttavia valori molto
elevati di questo isoenzima (almeno
10 volte maggiori il limite
superiore di norma) possono
associarsi ad un rischio di rabdomiolisi
e mioglobinemia/mioglobinuria
con conseguenze cliniche
anche molto gravi (fino a casi di
insufficienza renale acuta con
necessità di dialisi).
Scopo della tesi
Sono giunti alla nostra osservazione
alcuni casi di pazienti
adulti/anziani, affetti da ipercolesterolemia
familiare che presentano
elevati livelli di creatin-fosfokinasi
plasmatica, in totale assenza
di terapia farmacologica.
Ogni singolo caso clinico di questo
tipo ha configurato nella pratica
clinica un nuovo quesito terapeutico,
data la particolare associazione
dei dati clinici-laboratoristici.
Le osservazioni condotte si sono
prefisse lo scopo di ricercare eventuali
associazioni tra questi dati
primitivi (ipercolesterolemia, iper-
CPK-emia) e le possibili interazioni
con il trattamento con statine.
Iperlipoproteinemie
e ipercolesterolemia
familiare
L’ipercolesterolemia familiare appartiene
alla categoria delle iperlipoproteinemie,
ampio gruppo eterogeneo
di malattie metaboliche molto
gravi di frequentissimo riscontro
nelle nostre popolazioni, ma spesso
sottovalutate tanto a livello diagnostico
quanto a livello terapeutico.
Livelli di colesterolo largamente
superiori a quelli desiderabili sono

122
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
Iperlipoproteinemie Corrispondenza Corrispondenza Prevalenza Prevalenza
primitive con le classi con le classi nella popolazione* tra i malati
di Fredrickson di rischio con infarto
cardiovascolare
precoce
Ipercolesterolemia familiare IIa Eccezionalmente elevato 1/300-1/500 5-10%
Ipercolesterolemia multigenica IIa Variabile 1/25-1/50 20%
Iperlipoproteinemia Normale, IIa, IIb, IV Eccezionalmente 1/100-1/50 10-20%
familiare combinata
elevato
Iperlipidemia di tipo III III Eccezionalmente elevato 1/105

Scripta MEDICA
Osservazioni clinico-sperimentali in pazienti con ipercolesterolemia familiare ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi
123
La rabdomiolisi è definita in numerosi
studi come dolore muscolare
associato a elevazione di CPK oltre
10 volte il limite superiore della
norma.
La reale incidenza di casi fatali da
rabdomiolisi statina-dipendente si
attesta intorno ad un globale 0,15
per milione di prescrizioni e pertanto
deve essere considerato una condizione
eccezionale, mentre da
studi randomizzati sembra che la
frequenza di seria tossicità muscolare
sia di circa 1 caso su 10.000 persone
che assumono statine/anno.
Materiali, metodi
e risultati
1600
1400
1200
1000
250
200
150
100
50
800
600
400
CPK
200
100 200 300 400 500
LDL
Figura 1. Regressione lineare tra CPK e colesterolo LDL.
0
200
Legenda: si = terapia con statine; no = sospensione terapia;
nd = dato non disponibile
Figura 2. Variazioni percentuali di CPK e colesterolo LDL.
Osservati
Lineare
VarLDL%
VarCPK%
si si si nd si si nd si si si nd si nd
Le nostre osservazioni si basano su
5 pazienti (3 maschi e 2 femmine)
con età compresa tra 46 e 79 anni,
tutti presentanti le seguenti caratteristiche:
• elevati livelli ematici di colesterolo
totale e LDL;
• elevati livelli ematici di CPK;
• asintomatici;
• non in terapia farmacologica
Una prima valutazione è stata eseguita
ricercando correlazioni statisticamente
significative tra alcuni
parametri di laboratorio calcolando
la regressione lineare (con limiti
di confidenza al 95%).
Le osservazioni eseguite hanno
mostrato non esistere correlazione
statisticamente significativa tra le
variabili considerate (Figura 1).
Una seconda valutazione è stata
eseguita confrontando le variabili
di partenza, CPK e colesterolemia
LDL, in funzione del tempo e della
terapia farmacologia (Figura 2).
Da quest’analisi si evince che:
1. le variazioni percentuali di CPK e
colesterolo LDL non sembrano
avere un andamento comune.
2. la somministrazione di terapia
farmacologica con statine (o la
sospensione) non appare influenzare
l’andamento di queste percentuali.
Conclusioni
Attualmente la W.H.O afferma
chiaramente che l 'elevazione sierica
di CPK in corso di terapia con
statine, deve portare a una sospensione
del farmaco, solo per valori

124
Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
superiori a 10 volte il limite superiore
della norma, Questo non
implica che elevazioni sieriche,
anche contenute di creatin-fosfokinasi,
debbano essere adeguatamente
monitorate da parte del
medico per valutare la prosecuzione
del trattamento farmacologico,
soprattutto a seguito di un recente
decreto ministeriale italiano che ha
fissato il limite massimo tollerabile
di elevazione di CPK in corso di
terapia con statine a 5 volte il limite
superiore della norma.
Le 5 famiglie di pazienti seguiti
presso l'ambulatorio Dislipidemie
genetiche del Centro per lo Studio
delle Malattie Dismetaboliche e
dell’Aterosclerosi “G. Descovich”
dell’Università di Bologna, hanno
posto dei problemi di inquadramento
eziologico e di gestione
terapeutica.
Le osservazioni eseguite sui parametri
laboratoristici dei pazienti in
studio hanno evidenziato come
non esista correlazione tra gli
andamenti delle variabili considerate,
e come queste appaiano essere
influenzate in modo non sistematico
dalla somministrazione di
farmaci e/o dall’esercizio fisico.
In relazione alla peculiarità dell’albero
genealogico di alcuni soggetti
ed all’andamento del parametro
CPK, si può supporre l’esistenza di
una componente eredo-familiare
degna di approfondimento genetico-molecolare.
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Scripta MEDICA
Volume 7, n. 4, 2004
127
Otite esterna:
… e se il paziente si rivolge al Medico di Medicina Generale?
Introduzione
Con otite esterna si definisce un
processo infiammatorio che interessa
il condotto uditivo esterno.
A causa della sua più elevata frequenza
nei nuotatori e nei subacquei
essa è anche conosciuta
con il termine di
“orecchio del nuotatore”.
L’infezione batterica
o fungina
che nella maggior
parte dei
casi è responsabile
dell’otite
esterna è
facilmente
curabile, tuttavia
in alcuni
pazienti,
in particolare
i diabetici e
gli immunocompromessi,
il processo infettivo
può propagarsi
ai tessuti
vicini (otite
esterna maligna)
con grave compromissione
locale e
generale.
Eziopatogenesi
Il condotto uditivo esterno a
causa della sua struttura anatomica
(Figura 1) è un cul de sac rivestito
da cute che determina la formazione
di un ambiente scuro,
caldo e umido favorente la crescita
batterica e fungina.
In condizioni fisiologiche sono
tuttavia presenti alcune difese
naturali che impediscono l’attecchimento
dei microorganismi;
quest’ultime sono rappresentate
dal cerume (idrofobico), da un
rivestimento superficiale acido
contenente lisozima e da
un sistema di trasporto
dei detriti cellulari
che agisce
dalla membrana
timpanica
verso l’esterno.
Quando questi meccanismi
di difesa sono insufficienti, o
quando l’epitelio viene danneggiato,
si realizzano le condizioni
ottimali perché alcuni fattori precipitanti
favoriscano lo stabilirsi
dell’otite esterna (Tabella 1).
I patogeni più frequentemente in
causa sono rappresentati dallo
Pseudomonas spp (67% dei casi),
dallo Staphylococcus spp, dallo
Streptococcus spp e, più raramente,
da specie fungine.
Quadro clinico
Dal punto di vista anamnestico
in genere si rileva una storia di
esposizione all’acqua (piscina,
bagni di mare, docce) nei giorni
precedenti l’insorgenza di prurito
del condotto uditivo e dell’otalgia.
Quest’ultima, che viene riferita
perdurante da 1 o 2 giorni e
ingravescente, è peggiorata dal
movimento masticatorio e dalla
trazione del orecchio esterno.
Possono essere presenti otorrea
(le cui caratteristiche variano
in rapporto all’agente
infettante)
e linfadenite periauricolare.
L’esame del
condotto
uditivo con
lo speculum
mette in evidenza
un epitelio
eritematoso
ed edematoso,
il cui gonfiore
può essere talmente
marcato
da occludere
completamente il
lume e celare alla vista la membrana
timpanica.
Trattamento
Se è presente otorrea è necessario
rimuovere l’essudato e i detriti
cellulari: questa intervento deve
essere effettuato mediante aspirazione
sotto controllo microscopico
(alternativamente è possibile
utilizzare un cotton fioc sotto con-

128
Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004
trollo visivo diretto), tenendo
presente che il processo infiammatorio
rende il condotto uditivo
esterno ancora più vulnerabile
nei confronti dei traumi.
Per mantenere il condotto uditivo
esterno pulito sono utili
lavaggi ripetuti con una miscela
in parti uguali di acqua e acqua
ossigenata, avendo cura di asciugarlo
attentamente ogni volta.
In caso di stenosi del condotto
uditivo, particolarmente utili
sono i tamponcini in materiale
espandibile da mantenere per
uno-due giorni.
Il trattamento farmacologico si
avvale dell’uso topico di anestetici
ed antimicrobici, sovente
associati in un unico preparato.
Molti specialisti usano gocce
otologiche contenenti aminoglicosidi
(es. neomicina) e/o polimixine.
La neomicina è attiva
sulla maggior parte dei Grampositivi
e sugli aerobi Gramnegativi,
mentre la polimixina B
è particolarmente efficace nei
confronti dello Psedomonas spp.
La posologia è in genere di 2-4
gocce per 4 volte al giorno in
funzione dell’età; il periodo di
trattamento dipende dalla rapidità
della risposta terapeutica.
La maggior parte dei pazienti con
otite esterna fa registrare un evidente
miglioramento della sintomatologia
già dopo 48-72 ore di
terapia e la completa guarigione
si realizza in una settimana.
La terapia antibiotica sistemica
dovrebbe essere riservata solo ai
seguenti casi:
persistenza della
sintomatologia locale;
contemporanea presenza
di otite media;
diffusione del processo
infettivo ai tessuti contigui.
Tabella 1.
Fattori precipitanti l’otite esterna.
Elevata umidità
– nuoto
– eccessiva sudorazione
Acque infette
Elevata temperatura ambientale
Rimozione meccanica del cerume
Traumi da corpi estranei:
– cotton fioc
– unghie
Dermatiti croniche
– eczema
– psoriasi
– dermatite seborroica
– acne
In caso di infezione da funghi
(otomicosi) nel condotto uditivo
esterno deve essere instillata una
soluzione antimicotica anzichè
antibiotica.
I pazienti con otite esterna
dovrebbero astenersi dagli sport
acquatici per almeno 7-10 giorni.
Prevenzione
La prevenzione delle recidive
consiste primariamente nell’evitare
i fattori precipitanti indicati
nella Tabella 1.
In particolare dopo la doccia o il
nuoto il condotto uditivo esterno
dovrebbe essere asciugato accuratamente
con aria calda (asciugacapelli).
Per proteggere l’orecchio
dall’acqua sono utili le cuffie
da bagno aderenti ai padiglioni
auricolari, mentre è da sconsigliare
l’uso di tappi impermeabili
che al contrario favoriscono la
comparsa dell’otite esterna.
Letture consigliate
Sander R. Otitis externa: a practical Guide
to treatment and prevention. Am Fam
Physician 2001; 63:927
Pietro Cazzola