Le manifestazioni ematologiche della sindrome da ... - Salute per tutti
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da ... - Salute per tutti
Le manifestazioni ematologiche della sindrome da ... - Salute per tutti
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Aprile - Anno 7 - n. 4 - 2004<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>sindrome</strong><br />
<strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
Dennis Quaglino, Massimo Stati<br />
PRIMO PIANO<br />
Orlistat: un futuro<br />
nella chemioprevenzione<br />
del carcinoma prostatico?<br />
Daniele Barbaro, Pietro Cazzola<br />
Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano<br />
TESI<br />
Osservazioni<br />
clinico-s<strong>per</strong>imentali in pazienti<br />
con i<strong>per</strong>colesterolemia familiare<br />
ed elevati livelli<br />
di creatin-fosfo-kinasi:<br />
ricerca di possibili clusters<br />
Roberto Bernardi, Simona Linarello<br />
Roberto Brillante, Arrigo F.G. Cicero<br />
Antonio Gaddi<br />
AMBULATORIO<br />
Otite esterna:<br />
… e se il paziente si rivolge<br />
al Medico di Medicina Generale?<br />
Pietro Cazzola
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
97<br />
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
Dennis Quaglino, Massimo Stati<br />
pag.99<br />
Direttore Responsabile<br />
Pietro Cazzola<br />
Direzione Marketing<br />
Armando Mazzù<br />
Registrazione<br />
Tribunale di Milano n.383<br />
del 28/05/1998<br />
Iscrizione al Registro Nazionale<br />
<strong>della</strong> Stampa n.10.000<br />
Re<strong>da</strong>zione e Amministrazione<br />
Scripta Manent s.n.c.<br />
Via Bassini, 41 - 20133 Milano<br />
Tel. 0270608091 - 0270608060<br />
Fax 0270606917<br />
E-mail: scriman@tin.it<br />
Consulenza Amministrativa<br />
Cristina Brambilla<br />
Consulenza grafica<br />
Piero Merlini<br />
Impaginazione<br />
Felice Campo<br />
Stampa<br />
Parole Nuove s.r.l. Brugherio (MI)<br />
PRIMO PIANO<br />
Orlistat: un futuro nella chemioprevenzione<br />
del carcinoma prostatico?<br />
Daniele Barbaro, Pietro Cazzola pag. 117<br />
TESI<br />
Osservazioni clinico-s<strong>per</strong>imentali in pazienti<br />
con i<strong>per</strong>colesterolemia familiare<br />
ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi:<br />
ricerca di possibili clusters.<br />
Roberto Bernardi, Simona Linarello, Roberto Brillante<br />
Arrigo F.G. Cicero, Antonio Gaddi pag. 121<br />
AMBULATORIO<br />
Otite esterna:… e se il paziente si rivolge<br />
al Medico di Medicina Generale?<br />
Pietro Cazzola pag. 127<br />
È vietata la riproduzione totale o parziale,<br />
con qualsiasi mezzo, di articoli, illustrazioni<br />
e fotografie pubblicati su Scripta MEDICA<br />
senza autorizzazione scritta dell’Editore.<br />
L’Editore non risponde dell’opinione<br />
espressa <strong>da</strong>gli Autori degli articoli.<br />
Edizioni Scripta Manent pubblica inoltre:<br />
ARCHIVIO ITALIANO<br />
DI UROLOGIA E ANDROLOGIA<br />
RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA<br />
DELL’ADOLESCENZA<br />
INFORMED, CADUCEUM, IATROS, EUREKA<br />
La raccolta dei fascicoli del 2003 di Scripta Medica<br />
è disponibile in CD (file PDF) versando 30 Euro<br />
sul c/c postale n. 20350682 intestato a Edizioni Scripta Manent s.n.c.<br />
Diffusione gratuita. Ai sensi <strong>della</strong> legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento<br />
opporsi all’invio <strong>della</strong> rivista comunicando <strong>per</strong> iscritto la propria decisione a:<br />
Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, 41 - 20133 Milano
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
99<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
Dennis Quaglino, Massimo Stati*<br />
Epidemiologica<br />
Nell’estate del1981 la Comunità medica venne<br />
informata <strong>da</strong>i “Centers for Disease Control” dell’esistenza<br />
di una Sindrome <strong>da</strong> Immunodeficienza<br />
Acquisita (AIDS) sulla base <strong>della</strong><br />
segnalazione a New York e in California di casi<br />
di giovani omosessuali precedentemente sani,<br />
i quali presentavano gravi e spesso fatali infezioni<br />
opportunistiche, come polmonite <strong>da</strong><br />
“Pneumocystis Carinii” e forme clinicamente<br />
aggressive extracutanee di Sarcoma di Kaposi<br />
(SK), del tutto simili alle forme linfoadenopatiche<br />
di SK, riscontrabili in Africa (1, 2).<br />
Il virus dell’Immunodeficienza umana (HIV)<br />
tipo -1 è stato identificato come l’agente<br />
eziologico dell’AIDS (3, 4).<br />
Questa infezione retrovirale viene trasmessa<br />
attraverso i rapporti sessuali, <strong>da</strong> inoculazione<br />
o infusione di sangue infetto o <strong>da</strong>lla madre<br />
infetta al feto, <strong>per</strong> via transplacentare, nelle<br />
ultime settimane di gravi<strong>da</strong>nza, a volte durante<br />
il parto o nel corso dell’allattamento.<br />
Epidemiologicamente, i maggiori gruppi a<br />
rischio di sviluppare l’AIDS variano in base<br />
alla diversa distribuzione geografica.<br />
In Africa il gruppo maggiormente colpito è<br />
rappresentato <strong>da</strong> individui eterosessuali, sessualmente<br />
attivi, con le femmine più frequentemente<br />
esposte all’azione del HIV<br />
rispetto agli uomini (5).<br />
Negli Stati Uniti i gruppi maggiormente<br />
esposti al rischio di infezione <strong>da</strong> HIV sono<br />
gli omosessuali ed i tossicodipendenti attraverso<br />
lo scambio di siringhe (Intravenous<br />
drug abusers: IVDA)<br />
Professore Emerito Clinica Medica, Università de L’Aquila<br />
* Dipartimento di Medicina Interna, Università de L’Aquila<br />
In maniera del tutto sovrapponibile agli Stati<br />
Uniti, nell’Europa Occidentale circa l’80%<br />
dei casi di AIDS sono stati riscontrati negli<br />
omosessuali e nei tossicodipendenti (6).<br />
Una <strong>per</strong>centuale spropozionatamente elevata<br />
di casi di AIDS è stata descritta fra i Negri e<br />
gli immigrati di origine ispanica nel Nord Est<br />
dell’America, dove il rischio di contrarre l’infezione<br />
<strong>da</strong>l virus HIV-1 è <strong>da</strong> due a dieci volte<br />
maggiore che nel resto del Paese (7).<br />
Struttura virale<br />
Come <strong>tutti</strong> i retrovirus, l’HIV si replica formando<br />
un provirus DNA, mediante un enzima<br />
virale, la trascrittasi inversa (Figura 1).<br />
I principali geni del HIV sono gag, pol, env:gag<br />
(group specific antigen) codifica <strong>per</strong> una proteina<br />
strutturale: pol codifica <strong>per</strong> una trascrittasi<br />
inversa che trasforma il RNA in DNA nella<br />
cellula ospite: env codifica <strong>per</strong> delle glicoproteine<br />
dell’involucro su<strong>per</strong>ficiale.<br />
Oltre ai tre geni principali, presenti in <strong>tutti</strong><br />
i retrovirus, il genoma del HIV contiene<br />
diversi altri geni: gli LTR (long terminal<br />
repeat) che sono probabilmente geni di<br />
regolazione <strong>della</strong> sintesi proteica.<br />
I geni vif e nef codificano <strong>per</strong> proteine a<br />
funzione non ancora del tutto chiara, ma<br />
probabilmente inibente la moltiplicazione<br />
del virus.<br />
I geni tat e rev hanno probabilmente anch’essi<br />
un ruolo di regolazione sulla replica del<br />
virus.<br />
Di particolare interesse il tat (trans-activator);<br />
la proteina codificata <strong>da</strong> questo gene<br />
potrebbe essere responsabile <strong>della</strong> moltiplicazione<br />
“esplosiva” del virus che si verifica<br />
quando la cellula ospite viene attivata
100<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
Figura 1.<br />
Rappresentazione schematica<br />
<strong>della</strong> struttura del virus HIV-1.<br />
Il genoma del virus, costituito<br />
<strong>da</strong> due coppie uguali di RNA<br />
a singola elica, è contenuto in un<br />
nucleocapside con le proteine p7,<br />
p9 e p24 e la trascrittasi inversa.<br />
La matrice proteica p17 circon<strong>da</strong><br />
il nucleocapside. L'”Envelope” o<br />
membrana esterna di natura<br />
lipoproteica contiene<br />
dei prolungamenti glicoproteici<br />
a forma di bacchette di tamburo,<br />
caratterizzata <strong>da</strong>lla presenza <strong>della</strong><br />
molecola gp120 che contiene il<br />
sito <strong>per</strong> il legame con la molecola<br />
CD4, e la molecola gp41, legata<br />
in modo non covalente alla<br />
gp120, che costituisce una sorta<br />
di ancoraggio rigido <strong>della</strong> gp120<br />
ai lipidi e serve <strong>per</strong> iniziare<br />
la fusione <strong>della</strong> membrana virale<br />
a quella <strong>della</strong> cellula che viene<br />
infettata <strong>da</strong>l virus.<br />
<strong>da</strong>l contatto con l’antigene verso cui ha<br />
specificità. I virus privi di tat si moltiplicano<br />
circa 1000 volte più lentamente di quelli<br />
che ne sono provvisti (8, 9).<br />
che sono direttamente o indirettamente implicati<br />
nella maggior parte delle funzioni immunologiche<br />
dell’organismo, a determinare la<br />
spiccata immunodeficienza tipica dell’AIDS.<br />
Patogenesi<br />
L’HIV è patogeno <strong>per</strong>ché colpisce selettivamente<br />
specifiche cellule del sistema immunitario<br />
e del sistema nervoso centrale, provocando<br />
immunodeficienza e deficit neuropsicologici<br />
(10).<br />
Il principale recettore utilizzato <strong>da</strong>l HIV <strong>per</strong><br />
penetrare nella cellula umana è la molecola<br />
CD4 (11), che nel sistema immunitario è<br />
espresso principalmente <strong>da</strong>i linfociti di tipo<br />
“hel<strong>per</strong>/inducer”, e <strong>da</strong>gli elementi cellulari del<br />
sistema fagocitico monocitico/macrofagico.<br />
I monociti e macrofagi infatti sono verosimilmente<br />
importanti “reservoir” o serbatoi del<br />
HIV ed un meccanismo importante di diffusione<br />
virale attraverso l’organismo, <strong>per</strong>ché<br />
non sembra che il virus eserciti un significativo<br />
effetto citopatico su queste cellule (12).<br />
È tuttavia l’infezione e citolisi dei linfociti CD4,<br />
Azione lesiva diretta del HIV sui linfociti<br />
CD4.<br />
Formazione di sincizi tra cellule sane ed<br />
infettate.<br />
Risposte immuni citotossiche cellulari<br />
e umorali verso il GP 120 adsorbito sui<br />
linfociti CD4 sani.<br />
Induzione <strong>della</strong> morte cellulare programmata<br />
(apoptosi) dovuta all’interazione<br />
del GP 120 con la molecola CD4.<br />
Difettosa maturazione dei linfociti CD4<br />
nel timo.<br />
Infezione e morte delle cellule linfoidi<br />
staminali o delle cellule accessorie<br />
necessarie <strong>per</strong> la proliferazione e/o<br />
differenziazione delle cellule staminali.<br />
Anticorpi antilinfocitari.<br />
Tabella 1.<br />
Possibili<br />
meccanismi<br />
all’origine<br />
<strong>della</strong> deplezione<br />
dei linfociti CD4<br />
in corso<br />
di infezione<br />
<strong>da</strong> HIV.
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
101<br />
Tabella 2.<br />
Classificazione<br />
clinica<br />
dell’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV<br />
(Center for<br />
Disease Control,<br />
1986).<br />
Gruppo 1: Infezione acuta.<br />
Gruppo 2: Infezione asintomatica.<br />
Gruppo 3: Linfoadenopatia generalizzata <strong>per</strong>sistente (P.G.L.).<br />
Gruppo 4: Altri quadri. - Sottogruppo A: Malattia costituzionale<br />
- Sottogruppo B: Malattia neurologica<br />
[AIDS Dementia Complex (ADC),<br />
mielopatia vacuolare]<br />
- Sottogruppo C: Malattie infettive<br />
secon<strong>da</strong>rie (vedi tab. III)<br />
- Sottogruppo D: Neoplasie secon<strong>da</strong>rie<br />
(Sarcoma di Kaposi,<br />
linfomi specie del sistema nervoso)<br />
- Sottogruppo E: Altre condizioni.<br />
(Wasting Syndrome,<br />
polmonite interstiziale, malattie infettive<br />
non elencate nel gruppo IV C,<br />
come <strong>Le</strong>ucoplachia villosa,<br />
candidosi orofaringea,<br />
Herpes zoster, nocardiosi)<br />
L’infezione <strong>da</strong> HIV è responsabile di diverse<br />
alterazioni funzionali dei linfociti CD4, una<br />
delle quali è l’inabilità di riconoscere e reagire<br />
in maniera efficace agli antigeni solubili (13).<br />
L’infezione e successiva citolisi dei linfociti<br />
CD4 causa una progressiva deplezione linfocitaria<br />
con conseguenti profonde alterazioni<br />
funzionali del sistema immunitario (10).<br />
La progressiva linfopenia potrebbe anche<br />
essere dovuta ad altri meccanismi, come ad<br />
esempio la formazione di sincizi. La costituzione<br />
dei sincizi è un meccanismo comune<br />
ad altri virus che si diffondono <strong>per</strong> ”budding”<br />
ed appare legata all’espressione <strong>della</strong> gp 120<br />
virale sulla su<strong>per</strong>ficie delle cellule infette.<br />
Tale molecola, venendo in contatto casualmente<br />
con il CD4 dei linfociti normali, consente<br />
il legame delle due cellule; la gp 41<br />
provoca quindi la fusione delle membrane<br />
<strong>della</strong> cellula infetta con quella normale, portandola<br />
a morte.<br />
La formazione di sincizi spiegherebbe la<br />
scarsa presenza di linfociti infetti in circolo: i<br />
sincizi infatti, <strong>da</strong>te le loro dimensioni, rimarrebbero<br />
localizzati negli organi linfoidi.<br />
Un altro meccanismo di morte cellulare, l’apoptosi,<br />
potrebbe giocare un ruolo rilevante<br />
nella distruzione dei CD4 ad o<strong>per</strong>a del HIV<br />
(14) (Tabella 1).<br />
Aspetti clinici<br />
Sono state descritte alcune<br />
fasi dell’infezione <strong>da</strong> HIV, fra<br />
cui la Sindrome acuta virale,<br />
uno stadio asintomatico,<br />
una varietà di condizioni<br />
sintomatiche, nelle quali il<br />
minimo comune denominatore<br />
è la linfoadenopatia <strong>per</strong>sistente<br />
generalizzata, e la<br />
condizione di AIDS conclamata<br />
(Tabella 2 e 3).<br />
La Sindrome virale acuta<br />
compare circa 2-6 settimane<br />
dopo l’esposizione al virus,<br />
con febbre, malessere, mialgie,<br />
<strong>manifestazioni</strong> cutanee<br />
maculo-papulari, diarrea,<br />
linfoadenomegalia e meningite<br />
asettica (15,16).<br />
Gli esami di laboratorio evidenziano<br />
la presenza di linfocitosi con linfociti<br />
plasmocitoidi atipici ed una lieve piastrinopenia.<br />
Nella Sindrome virale acuta i pazienti<br />
possono essere siero-negativi, ma presentare<br />
anticorpi anti-HIV uno o due mesi dopo l’esordio<br />
<strong>della</strong> malattia. In questa fase acuta l’antigene<br />
virale p24 può essere presente in circolo,<br />
in assenza di anticorpi anti-HIV (16, 17).<br />
La maggior parte dei pazienti infettati <strong>da</strong>l virus<br />
HIV sono tuttavia asintomatici (18), ma sono<br />
in grado di trasmettere il virus (19).<br />
Sebbene questi pazienti siano asintomatici,<br />
sono riscontrabili alcuni segni di disfunzione<br />
immunologica, come un abnorme produzione<br />
di immunoglobuline <strong>da</strong> parte dei<br />
linfociti B, prima e dopo stimolazione con<br />
“Pokeweed Mitogen”, una ridotta produzione<br />
di Interleukina 2 <strong>da</strong> parte dei linfociti T<br />
dopo attivazione con fitoemagglutinina ed<br />
un rapporto assai ridotto CD4/CD8. Si ritiene<br />
che il <strong>per</strong>iodo che intercorre fra la sieroconversione<br />
e lo sviluppo dell’AIDS sia<br />
approssimativamente di 7-8 anni.<br />
La linfoadenopatia <strong>per</strong>sistente generalizzata<br />
(LPG) fu descritta <strong>per</strong> la prima volta nel<br />
1982 (20), quando una inspiegabile <strong>per</strong>sistente<br />
diffusa linfoadenopatia, non imputabile<br />
a precedenti cause conosciute, fu<br />
osservata in soggetti omosessuali negli Stati
102<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
Uniti, specie a New York e San<br />
Francisco.<br />
Questa linfoadenopatia <strong>per</strong>sistente<br />
generalizzata è caratterizzata<br />
<strong>da</strong> un ingrossamento linfoghiandolare<br />
<strong>per</strong>sistente <strong>da</strong> almeno tre<br />
mesi e riscontrabile in due o più<br />
linfonodi, non contigui, extrainguinali,<br />
<strong>da</strong>lla mancanza di qualunque<br />
patologia o farmaco che<br />
possa essere stato responsabile<br />
<strong>della</strong> linfoadenopatia ed infine <strong>da</strong><br />
un quadro istologico di i<strong>per</strong>plasia<br />
reattiva.<br />
Qualunque stazione linfoghiandolare<br />
può essere interessata, ma<br />
spesso la linfoadenopatia interessa<br />
sedi atipiche, come i linfonodi<br />
epitrocleari e sottomandibolari.<br />
Se si procede ad una biopsia<br />
linfono<strong>da</strong>le, il quadro istologico è<br />
quello, come si è detto, o di una<br />
notevole i<strong>per</strong>plasia follicolare<br />
oppure di una i<strong>per</strong>plasia follicolare<br />
associata ad un processo di<br />
involuzione (21).<br />
Il rapporto dei linfociti <strong>per</strong>iferici CD4/CD8,<br />
che si aggira <strong>da</strong> 0,4 a 1.25 nei pazienti con<br />
Candidosi esofagea, tracheale, bronchiale o polmonare<br />
Criptococcosi extrapolmonare<br />
Criptosporidiosi con diarrea <strong>per</strong>sistente <strong>da</strong> oltre un mese<br />
Infezione <strong>da</strong> Citomegalovirus di un organo interno<br />
(a parte fegato, milza, linfonodi)<br />
Infezione <strong>da</strong> Herpes simplex con ulcerazioni <strong>per</strong>sistenti<br />
<strong>per</strong> più di un mese<br />
<strong>Le</strong>ucoencefalite multifocale progressiva<br />
Coccidiomicosi disseminata<br />
Polmonite <strong>da</strong> Pneumocystis Carinii<br />
Tubercolosi extrapolmonare, interessante almeno<br />
una localizzazione diversa <strong>da</strong> quella polmonare<br />
Infezioni disseminate <strong>da</strong> micobatteri diversi <strong>da</strong> quello<br />
<strong>della</strong> tubercolosi, con localizzazione diversa <strong>da</strong> quella<br />
polmonare o dei linfonodi ilari o laterocervicali<br />
Infezioni disseminate <strong>da</strong> Mycobacterium avii o Kansasii<br />
Isopsoriasi con diarrea <strong>per</strong>sistente <strong>da</strong> oltre un mese<br />
Setticemie ricorrenti <strong>da</strong> salmonella non tifoidi<br />
Toxoplasmosi cerebrale<br />
LPG è significativamente inferiore rispetto<br />
ai soggetti HIV negativi, nei quali il rapporto<br />
oscilla <strong>da</strong> 1.4 a 2.5 (22).<br />
Per soddisfare i criteri di definizione di questo sottogruppo IV A,<br />
un soggetto deve presentare due o più segni o sintomi,<br />
e due o più modificazioni nei parametri di laboratorio.<br />
SEGNI O SINTOMI CLINICI: (<strong>per</strong>sistenti <strong>da</strong> tre mesi o più senza causa plausibile)<br />
1) linfoadenopatia in più di due sedi non contigue<br />
2) <strong>per</strong>dita di peso ≥ 7 kg o ≥ 10% del peso normale<br />
3) febbre ≥ 38°C intermittente o continua<br />
4) diarrea<br />
5) astenia/malessere<br />
6) sudorazioni notturne<br />
Tabella 3.<br />
Malattie infettive<br />
diagnosticate<br />
con certezza che<br />
configurano una<br />
classificazione di<br />
sottogruppo IV C.<br />
Tabella 4.<br />
Criteri<br />
<strong>per</strong> la definizione<br />
di ARC (IV A).<br />
PARAMETRI DI LABORATORIO:<br />
1) diminuzione nel numero dei linfociti T-hel<strong>per</strong><br />
2) diminuito rapporto linfociti T-hel<strong>per</strong>/suppressor<br />
3) anemia o leucopenia o trombocitopenia o linfopenia<br />
4) aumentato livello globuline sieriche<br />
5) diminuita reattività blastica ai mitogeni<br />
6) anergia cutanea agli antigeni recall<br />
7) livelli aumentati di immunocomplessi circolanti
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
103<br />
Figura 2.<br />
Sezione istologica a<br />
medio ingrandimento<br />
di un linfoma<br />
a grandi cellule B<br />
in un paziente<br />
con AIDS.<br />
Sono ben visibili le<br />
grandi cellule<br />
con aspetti<br />
morfologici<br />
che ricor<strong>da</strong>no sia<br />
i centroblasti che gli<br />
immunoblasti.<br />
Ematossilina Eosina.<br />
Per i pazienti con PGL l’incidenza di AIDS<br />
aumenta dopo circa tre anni <strong>da</strong>ll’inizio <strong>della</strong><br />
linfoadenopatia, <strong>per</strong> cui circa un 30% di<br />
pazienti entro cinque anni mostra una progressione<br />
verso l’AIDS (23).<br />
Osservazioni cliniche ed epidemiologiche<br />
hanno indicato come in alcuni pazienti l’insorgenza<br />
dell’AIDS è preceduta <strong>da</strong> un quadro<br />
morboso, caratterizzato <strong>da</strong> PGL, febbre,<br />
sudorazioni notturne, <strong>per</strong>dita di peso,<br />
malessere e diarrea, come pure una riduzione<br />
nel numero dei linfociti T CD4 positivi,<br />
anergia cutanea e aumentati livelli di immunoglobuline<br />
(Tabella 4).<br />
Questo quadro è denominato “AIDS related<br />
complex” (ARC) e rientra nel sottotipo IV A.<br />
Pazienti con ARC presentano un numero maggiore<br />
di sintomi rispetto a quelli con solo PGL.<br />
Circa il 50% dei pazienti, infettati <strong>da</strong>l virus<br />
HIV, manifestano la sintomatologia dell’ARC<br />
cinque anni dopo il contagio con il virus (24).<br />
L’intervallo di tempo che intercorre fra la diagnosi<br />
di ARC e la presenza conclamata di<br />
AIDS è inferiore rispetto a quello dei pazienti<br />
con solo PGL (21).<br />
Il quadro istologico dei linfonodi biopsiati in<br />
corso di ARC è simile a quello dei pazienti<br />
con PGL ed evidenzia una marcata i<strong>per</strong>plasia<br />
follicolare o una combinazione di i<strong>per</strong>plasia<br />
follicolare ed involuzione (circa 1/3 dei casi).<br />
Tuttavia circa il 40% dei casi mostra una<br />
involuzione follicolare (25).<br />
I “Centers for Disease Control” nel 1986 (26)<br />
hanno definito i criteri <strong>per</strong> la definizione<br />
<strong>della</strong> diagnosi di AIDS (Tabelle 2 e 3).<br />
Al momento <strong>della</strong> formulazione <strong>della</strong> diagnosi<br />
di AIDS, una <strong>per</strong>centuale variabile di pazienti,<br />
circa il 40%, mostra, secondo alcuni studi, una<br />
positività <strong>per</strong> il p24 sierico; circa il 70% sono<br />
positivi <strong>per</strong> l’antigene HIV (27).<br />
I pazienti con AIDS hanno un rapporto<br />
CD4/CD8 che varia <strong>da</strong> 0.1 a 0.4 e molti<br />
hanno un conteggio di linfociti T CD4 positivi<br />
inferiore a 200/mm 3 (28).<br />
Clinicamente la maggior parte dei pazienti<br />
presenta febbre, dimagramento, candidosi<br />
orale e anergia cutanea (29).<br />
L’esame istologico dei linfonodi biopsiati in<br />
pazienti con AIDS evidenzia una involuzione<br />
follicolare o una deplezione linfocitaria (39).<br />
Tra i processi di natura maligna, il Sarcoma di<br />
Kaposi è la neoplasia di più frequente riscontro<br />
in corso di infezione <strong>da</strong> HIV ed è una delle<br />
lesioni più significative <strong>da</strong>l punto di vista diagnostico<br />
(31), mentre i linfomi non-Hodgkin<br />
sono le seconde neoplasie più frequenti in<br />
corso di AIDS e appartengono alle varianti<br />
istologiche di tipo diffuso e con caratteri di<br />
maggiore aggressività (32) (Figura 2).<br />
Dal momento <strong>della</strong> diagnosi di AIDS, la durata<br />
di vita di un paziente è approssimativamente<br />
di un anno. La sopravvivenza può essere<br />
tuttavia maggiore <strong>per</strong> quei pazienti con AIDS,<br />
a cui è stato diagnosticato un Sarcoma di<br />
Kaposi, senza che si siano presentate, entro tre<br />
mesi, altre <strong>manifestazioni</strong> <strong>della</strong> malattia. I<br />
pazienti, che dopo tre mesi <strong>da</strong>lla diagnosi, presentano<br />
<strong>manifestazioni</strong> multiple dell’AIDS<br />
hanno la prognosi peggiore (33).<br />
<strong>Le</strong> alterazioni <strong>ematologiche</strong><br />
È verosimile che le alterazioni <strong>ematologiche</strong><br />
negli individui affetti <strong>da</strong> infezione <strong>da</strong> HIV<br />
siano riconducibili a vari fattori:<br />
1. L’azione nociva diretta del HIV sulle cellule<br />
midollari e altre cellule accessorie <strong>della</strong><br />
matrice midollare, necessarie <strong>per</strong> l’emopoiesi.<br />
2. La disregolazione del sistema immune<br />
dell’ospite che porta alla distruzione o inibizione<br />
delle cellule emopoietche.<br />
3. Gli effetti secon<strong>da</strong>ri sia delle infezioni
104<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
opportunistiche che delle neoplasie e/o la<br />
terapia di queste complicanze.<br />
Di conseguenza non sorprende che le principali<br />
alterazioni <strong>ematologiche</strong> nei pazienti<br />
con infezione <strong>da</strong> HIV compren<strong>da</strong>no citopenie<br />
a carico dei globuli rossi, dei neutrofili,<br />
dei linfociti e piastrine, come pure una serie<br />
di gammopatie mono- e policlonali.<br />
Emopoiesi<br />
Nella malattia <strong>da</strong> HIV è di frequente riscontro<br />
la presenza di citopenia, spesso associata<br />
ad alterazioni morfologiche nel sangue <strong>per</strong>iferico<br />
e a livello midollare, indicative di una<br />
condizione di mielodisplasia.<br />
Studi sui progenitori emopoietici purificati<br />
(CD34 + ), come pure su colonie emopoietiche<br />
non hanno fornito risultati consistenti circa<br />
la presenza del DNA del HIV in questi tipi e<br />
linee cellulari, mentre vi sono indicazioni<br />
più concrete che il virus potrebbe essere presente<br />
in certi tipi cellulari, come megacariociti,<br />
in linee cellulari derivati <strong>da</strong> fibroblasti,<br />
nei promonociti, nei monociti/macrofagi e in<br />
cellule stromali (34-39).<br />
Nella patogenesi dell’AIDS, oltre alla deplezione<br />
dei linfociti CD4, i monociti/macrofagi<br />
sembrano essere bersagli privilegiati dell’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV e rappresentano una fonte<br />
importante <strong>per</strong> la riproduzione virale in vivo<br />
(40). Il meccanismo di crescita appare assai<br />
diverso tra gli HIV che si moltiplicano nei<br />
linfociti e quelli che si moltiplicano nei<br />
macrofagi: in questi ultimi il virus provoca<br />
meno <strong>da</strong>nni e non dà luogo a “budding” sulla<br />
membrana cellulare, ma rimane localizzato<br />
in vacuoli costituiti <strong>da</strong> frammenti di Golgi.<br />
In pratica il macrofago si comporta come un<br />
“reservoir” o magazzino del virus. Macrofagi<br />
infettati <strong>da</strong>l HIV si trovano in gran numero<br />
nel cervello, nei linfonodi e nel midollo<br />
osseo. In quest’ultima sede i macrofagi possono<br />
esplicare notevole attività fagocitica<br />
(Figura 3).<br />
Ricerche in vitro (41) hanno dimostrato che,<br />
a seguito dell’infezione <strong>da</strong> parte del HIV dei<br />
monociti/macrofagi, viene stimolata la produzione<br />
di TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8,<br />
mentre l’espressione di M, G e GM CSF viene<br />
inibita, evidenziando così una disregolazione<br />
delle citochine proinfiammatorie ed emopoietiche<br />
<strong>da</strong> parte di questi tipi cellulari.<br />
Fra le cellule stromali, le cellule endoteliali<br />
microvascolari (MVEC) del midollo osseo<br />
sono state riscontrate infettate <strong>da</strong>l HIV nei<br />
soggetti sieropositivi, indipendentemente<br />
<strong>da</strong>llo stadio <strong>della</strong> malattia. Mentre la produzione<br />
costitutiva dei fattori di crescita emopoietica<br />
di queste cellule è normale, la produzione<br />
indotta <strong>da</strong> IL-1 di G-CSF e IL-6 è<br />
significativamente ridotta (42), indicando<br />
che l’infezione delle cellule endoteliali<br />
microvascolari riduce la capacità delle cellule<br />
stromali di rispondere adeguatamente ai<br />
segnali regolatori che normalmente aumentano<br />
la produzione di elementi emopoietici<br />
in caso di aumentato fabbisogno.<br />
Sono stati ipotizzati vari altri meccanismi<br />
indiretti <strong>per</strong> spiegare l’inibizione HIV mediata<br />
dell’emopoiesi.<br />
Una attività inibitrice <strong>da</strong> parte dell’involucro<br />
virale gp120 sulle colonie emopoietiche è<br />
stata osservata in vitro in alcuni studi (43) ma<br />
non in altri (44).<br />
Sono state prospettate altre attività soppressive<br />
dell’emopoiesi, ad esempio <strong>da</strong> parte dei<br />
linfociti T (45), degli anticorpi anti gp120<br />
(46) e di una glicoproteina prodotta <strong>da</strong> cellule<br />
midollari in coltura (47).<br />
Anche il prodotto genico virale tat sembra<br />
essere in grado di inibire cellule midollari in<br />
coltura, stimolando i macrofagi a produrre<br />
Figura 3.<br />
Intensa attività<br />
emofagocitica<br />
<strong>da</strong> parte<br />
di un macrofago<br />
nel midollo osseo<br />
di un paziente<br />
affetto <strong>da</strong> AIDS.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa<br />
(MGG).
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
105<br />
Figura 4.<br />
Macrocitosi<br />
nei precursori<br />
eritroidi nel<br />
midollo osseo<br />
di paziente affetto<br />
<strong>da</strong> AIDS in corso<br />
di trattamento<br />
con zidovudine.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.<br />
Figura 5.<br />
Aumento<br />
dei precursori<br />
eritroidi, spesso<br />
riuniti a nidi,<br />
come è chiaramente<br />
visibile<br />
nel caso<br />
illustrato,<br />
nel midollo osseo<br />
di un paziente<br />
con AIDS.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.<br />
“transforming growth factor” un potente inibitore<br />
dell’emopoiesi (48).<br />
Un possibile meccanismo autoimmune,<br />
responsabile <strong>della</strong> distruzione dei granulociti<br />
neutrofili nel sangue <strong>per</strong>iferico è stato suggerito<br />
<strong>da</strong>lla presenza di immunoglobuline<br />
anti-neutrofili in circa il 67% dei pazienti<br />
con AIDS e ARC (49).<br />
Comunque, qualunque sia il meccanismo<br />
<strong>della</strong> citopenia associata all’AIDS, un incremento<br />
notevole e significativo dei granulociti<br />
neutrofili può essere ottenuto nei pazienti<br />
affetti <strong>da</strong> AIDS, in seguito all’impiego del fattore<br />
ricombinante GM-CSF o G-CSF (50), suggerendo<br />
in tal modo che le cellule mieloidi<br />
progenitrici competenti con capacità di differenziazione<br />
<strong>per</strong>mangono anche nei pazienti<br />
con gradi avanzati di immunodeficienza.<br />
L’anemia e le alterazioni<br />
dei globuli rossi<br />
Anemia è presente nella stragrande maggioranza<br />
dei pazienti infettati <strong>da</strong> HIV in una<br />
qualsiasi fase <strong>della</strong> loro malattia. Sia l’incidenza<br />
che il grado di anemia sembrano essere<br />
direttamente rapportabili alla gravità <strong>della</strong><br />
<strong>sindrome</strong> clinica (51).<br />
Quando alla malattia <strong>da</strong> HIV si sovrappongono<br />
infezioni opportunistiche, l’anemia è<br />
riscontrabile nel 70-95% dei pazienti con<br />
livelli medi di emoglobina tra 9.7 e 11.7 g/dl,<br />
rispetto ad un 36% nei pazienti senza complicanze<br />
infettive concomitanti (52).<br />
Tuttavia anche nei pazienti asintomatici e in<br />
quelli che presentano sintomi minimi una<br />
lieve ma significativa riduzione nel livello<br />
dell’emoglobina è riscontrabile nel 15-20%<br />
dei pazienti (51). L’anemia e la granulocitopenia<br />
tendono ad avere un comportamento<br />
parallelo: pazienti con un ematocrito inferiore<br />
a 40, hanno livelli di globuli bianchi inferiori<br />
a 1.4 x 10 3 /µl (51).<br />
L’anemia nei pazienti infettati <strong>da</strong> HIV, non<br />
sottoposti a terapia antiretrovirale con zidovudine<br />
o altri farmaci è tipicamente nomocromica<br />
e normocitica, sebbene possa essere<br />
osservato un grado modesto di anisocitosi e<br />
poichilocitosi (53). Macrocitosi è invece<br />
riscontrabile in molti dei pazienti trattati con<br />
zidovudine (54) (Figura 4).<br />
Il riscontro a livello midollare di un aumento<br />
dei precursori eritroidi, in associazione<br />
con un grado variabile di diseritropoiesi,<br />
suggerisce che alla base dell’anemia nell’AIDS<br />
sia presente una eritropoiesi inefficace<br />
(51, 55) (Figura 5).<br />
I livelli sierici di eritropoietina nei pazienti<br />
con anemia <strong>da</strong> HIV possono essere aumentati<br />
(56) o diminuiti (57); in uno studio su 29<br />
pazienti con AIDS, 22 avevano livelli ridotti<br />
di eritropoietina (57).<br />
Pazienti, trattati con zidovudine, con livelli<br />
pretrattamento ridotti di eritropoietina<br />
(
106<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
rispondono meglio alla terapia con eritropoietina,<br />
come dimostrano gli aumenti dell’ematocrito<br />
ed il ridotto fabbisogno di trasfusioni<br />
(57).<br />
I depositi di ferro nei pazienti anemici con<br />
infezione <strong>da</strong> HIV sono normali o aumentati e<br />
gli indici del metabolismo del ferro sono<br />
simili a quelli riscontrabili nell’anemia delle<br />
malattie croniche, nelle quali la sideremia è<br />
ridotta, ma i livelli di trasferrina e ferritina<br />
sierica sono elevati (58).<br />
Livelli sierici ridotti di vitamina B 12 sono<br />
stati osservati in circa il 7-20% dei pazienti<br />
con AIDS, anche se ciò non comporta la<br />
comparsa di granulociti neutrofili i<strong>per</strong>segmentati,<br />
di macrocitosi dei globuli rossi e<br />
alterazioni megaloblastiche a livello del<br />
midollo osseo (59).<br />
Una <strong>per</strong>centuale lievemente maggiore di<br />
pazienti (>20%) con deficienza di vitamina<br />
B 12 è stata osservata in soggetti infettati <strong>da</strong><br />
HIV, ricoverati in ospe<strong>da</strong>le <strong>per</strong> il riscontro di<br />
neuropatia <strong>per</strong>iferica (60).<br />
Clinicamente, livelli ridotti di vitamina B 12<br />
potrebbero aumentare la tossicità ematologica,<br />
conseguente alla terapia con zidovudune (61).<br />
È improbabile che un’emolisi autoimmune<br />
possa contribuire in maniera significativa<br />
alla patogenesi dell’anemia nei pazienti con<br />
AIDS, sebbene una positività del test diretto<br />
dell’antiglobulina sia presente in circa il 20-<br />
43% dei pazienti ricoverati in ospe<strong>da</strong>le (62)<br />
e nel 8% dei soggetti asintomatici (63).<br />
Ciò può dipendere <strong>da</strong>lla presenza di IgG o<br />
complemento sulla su<strong>per</strong>ficie dei globuli<br />
rossi. Sebbene anticorpi specifici diretti<br />
contro un antigene fosfolipidico presente<br />
sui globuli rossi possa essere responsabile<br />
<strong>della</strong> positività del test dell’antiglobulina, è<br />
probabile che in molti pazienti la positività<br />
del test dell’antiglobulina dipen<strong>da</strong> <strong>da</strong>lla<br />
deposizione non specifica sulla su<strong>per</strong>ficie<br />
dei globuli rossi di immunocomplessi circolanti<br />
(64).<br />
Come già si è detto, la leucopenia è frequente<br />
nei soggetti infettati <strong>da</strong> HIV e la sua incidenza<br />
è rapportabile alla gravità <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong><br />
clinica.<br />
Circa il 57-85% dei pazienti con AIDS (65) e<br />
circa il 10-21% dei pazienti con ARC (52)<br />
sono leucopenici, mentre solo il 5% dei soggetti<br />
asintomatici sieropositivi presentano<br />
livelli ridotti di leucociti (52). La leucopenia<br />
tipicamente interessa linfociti e granulociti<br />
neutrofili, sebbene una riduzione nel numero<br />
dei monociti è stata osservata nel 8-75%<br />
dei pazienti affetti <strong>da</strong> AIDS (53).<br />
Nei pazienti in stadi avanzati di immunodeficienza,<br />
tutte le sottopopolazioni linfocitarie<br />
sono ridotte, Tuttavia, come già ripetutamente<br />
accennato, una diminuzione nel numero<br />
Figura 6.<br />
Aspetti<br />
spiccatamente<br />
displastici<br />
a carico<br />
degli elementi<br />
<strong>della</strong> serie<br />
granulocitica<br />
nel midollo osseo<br />
in corso di AIDS.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.<br />
Figura 7.<br />
Intensa reazione<br />
<strong>per</strong>ossi<strong>da</strong>sica<br />
nei granulociti<br />
neutrofili<br />
nel sangue<br />
<strong>per</strong>iferico<br />
di un paziente<br />
con AIDS.<br />
La leucopenia e le alterazioni<br />
dei globuli bianchi
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
107<br />
Figura 8.<br />
Fenomeni<br />
di vacuolizzazione<br />
e fagocitosi<br />
nei monociti<br />
nel sangue<br />
<strong>per</strong>iferico di un<br />
paziente HIV-1<br />
positivo.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.<br />
assoluto dei linfocti T CD4 + costituisce una<br />
delle più precoci anomalie immunologiche<br />
dell’infezione <strong>da</strong> HIV ed il numero di queste<br />
cellule tende a diminuire progressivamente<br />
nel tempo (66).<br />
Sono stare descritte alcune alterazioni morfologiche,<br />
a volte anche marcate, nei leucociti<br />
del sangue <strong>per</strong>iferico e del midollo osseo<br />
(Figura 6).<br />
I granulociti neutrofili possono mostrare iposegmentazione<br />
nucleare, con uno spostamento<br />
a sinistra <strong>della</strong> formula di Arneth, come<br />
pure possono essere presenti granulociti neutrofili<br />
con l’anomalia di Pelger-Huet (67).<br />
Inoltre i granulociti neutrofili possono essere<br />
aumentati di volume, presentare una maggiore<br />
ricchezza di granulazioni citoplasmatiche e<br />
un incremento dell’attività <strong>per</strong>ossi<strong>da</strong>sica (68)<br />
(Figura 7).<br />
Alterazioni morfologiche non specifiche dei<br />
leucociti comprendono fenomeni di vacuolizzazione<br />
dei monociti (Figura 8), e atipie<br />
nei linfociti, specialmente in pazienti linfopenici<br />
(53).<br />
Sebbene le alterazioni mielodisplastiche<br />
siano frequenti, non sembra che esse possano<br />
configurare una <strong>sindrome</strong> preleucemica<br />
(69) e infatti sono stati descritti solo rari casi<br />
di leucemia mieloide acuta, insorti <strong>da</strong> una<br />
pregressa situazione mielodisplastica in<br />
pazienti infettati <strong>da</strong> HIV (70).<br />
La trombocitopenia<br />
La trombocitopenia è una frequente complicazione<br />
dell’infezione <strong>da</strong> HIV (71).<br />
La trombocitopenia, definita come conteggio<br />
piastrinico inferiore a 100.000/mm 3 è stata<br />
osservata in circa il 3-8% degli individui sieropositivi<br />
(72) e nel 30-45% dei pazienti con<br />
AIDS (73).<br />
Una trombocitopenia è stata descritta occasionalmente<br />
anche in soggetti asintomatici,<br />
come manifestazione iniziale dell’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV. Durante l’infezione acuta <strong>da</strong> HIV è<br />
stata riscontrata la presenza di trombocitopenia,<br />
come parte del quadro clinico <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong><br />
acuta (74).<br />
Il grado di trombocitopenia nell’infezione <strong>da</strong><br />
HIV è in genere <strong>da</strong> lieve a moderato, con<br />
livelli di piastrine che variano <strong>da</strong> 43.000 a<br />
57.000/mm 3 , sebbene siano state segnalate<br />
anche piastrinopenie dell’ordine di <<br />
10.000/mm 3 (75).<br />
Complicanze emorragiche gravi, con elevato<br />
rischio di esito letale, si possono verificare a<br />
livello del sistema nervoso centrale in soggetti<br />
emofilici, affetti <strong>da</strong> infezione <strong>da</strong> HIV, in<br />
presenza di livelli di piastrine attorno ai<br />
50.000/mm 3 (76).<br />
In circa il 60% dei casi, a differenza di quanto<br />
è <strong>da</strong>to di osservare nella porpora trombocitopenica<br />
idiopatica (PTI), nei pazienti affetti <strong>da</strong><br />
infezione <strong>da</strong> HIV, la trombocitopenia è spesso<br />
associata ad altre alterazioni <strong>ematologiche</strong>,<br />
come neutropenia con o senza anemia (51).<br />
La presenza o l’assenza di trombocitopenia<br />
nei soggetti sieropositivi non sembra rivestire<br />
un significato prognostico particolare <strong>per</strong><br />
quanto riguar<strong>da</strong> la progressione verso la<br />
forma conclamata di AIDS; infatti in circa<br />
l’11-50% dei pazienti la trombocitopenia<br />
può regredire spontaneamente (77).<br />
Il meccanismo <strong>della</strong> trombocitopenia nell’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV sembra dipendere sia <strong>da</strong> una<br />
aumentata distruzione, sia <strong>da</strong> una inefficace<br />
produzione di piastrine.<br />
Studi di cinetica piastrinica hanno evidenziato<br />
una durata di vita piastrinica ridotta<br />
rispetto ai controlli normali sia nei pazienti<br />
non trattati, sia in quelli sottoposti a terapia<br />
con zidovudine (78).<br />
Sebbene oggetto di controversie, l’elevata
108<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
risposta terapeutica alla splenectomia sembra<br />
suggerire che la milza sia una sede<br />
importante di sequestro e/o distruzione di<br />
piastrine (79).<br />
Recenti ricerche (80) hanno confermato l’efficacia<br />
<strong>della</strong> splenectomia nei pazienti trombocitopenici<br />
infettati <strong>da</strong> HIV e hanno dimostrato<br />
che la terapia antiretrovirale HAART<br />
(highly active antiretroviral therapy) può indurre<br />
un aumento dei livelli piastrinici.<br />
La diminuzione <strong>della</strong> durata di vita piastrinica<br />
è verosimilmente immunologicamente<br />
mediata.<br />
Nella trombocitopenia secon<strong>da</strong>ria all’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV, vi è un notevole aumento dell’immunoglobulina<br />
e complemento associate alle<br />
piastrine e degli immunocomplessi circolanti<br />
fino a livelli <strong>da</strong> 2 a 4 volte su<strong>per</strong>iori a quelli<br />
rilevati nella PTI (81).<br />
Un’analisi degli immunocomplessi circolanti<br />
e di quelli legati alle piastrine ha evidenziato<br />
la presenza di anticorpi anti-idiotipici diretti<br />
nei confronti degli anticorpi anti-glicoproteina<br />
gp 120 del virus HIV (82).<br />
I megacariociti sono caratteristicamente<br />
displastici (83) (Figura 9) e le piastrine circolanti<br />
hanno un volume ridotto, in maniera<br />
analoga a quanto avviene <strong>per</strong> le piastrine<br />
nelle sindromi mielodisplastiche (84).<br />
Numerose ricerche sembrano suggerire che<br />
la displasia dei megacariociti sia la conseguenza<br />
di una diretta infezione di queste cellule<br />
<strong>da</strong> parte del HIV (85).<br />
È stato dimostrato che i megacariociti esprimono<br />
CD4 sulla su<strong>per</strong>ficie cellulare e sono<br />
<strong>per</strong>tanto in grado di legarsi con l’HIV (86).<br />
Studi su megacariociti prelevati direttamente<br />
<strong>da</strong> pazienti affetti <strong>da</strong> infezione <strong>da</strong> HIV hanno<br />
mostrato la presenza di RNA virale mediante<br />
la tecnica dell’ibridizzazione in situ e di proteine<br />
virali mediante immunofluorescenza,<br />
indicando quindi che queste cellule sono<br />
infettate in vivo (87, 88).<br />
Pertanto, contrariamente agli altri progenitori<br />
emopoietici, appare sempre più verosimile<br />
che il virus colpisca e infetti direttamente i<br />
megacariociti, contribuisca a <strong>da</strong>re luogo ad<br />
una trombopoiesi inefficace e, in associazione<br />
a risposte immuni antivirali, determini la<br />
comparsa di trombocitopenia in una <strong>per</strong>centuale<br />
variabile di pazienti.<br />
L’esame del midollo osseo<br />
Spesso si riscontra una certa difficoltà nell’ottenere<br />
materiale midollare mediante mieloaspirazione<br />
e gli strisci e le apposizioni sui<br />
vetrini appaiono poveri di cellule.<br />
La difficoltà nell’ottenere materiale midollare<br />
mediante aspirazione è dovuta ad un aumento<br />
<strong>della</strong> fibrosi reticolare a livello del midollo<br />
osseo (Figura 10).<br />
Pertanto la vera densità cellulare del midollo<br />
si apprezza in maniera molto più esatta e<br />
precisa, ricorrendo alla biopsia osteo-midollare<br />
secondo la tecnica “core biopsy” con ago<br />
di Jamshidi o similari. Mediante questa tecnica<br />
il midollo si dimostra i<strong>per</strong>cellulare nella<br />
maggior parte dei pazienti infettati <strong>da</strong> HIV.<br />
L’i<strong>per</strong>cellularità del midollo, in concomitanza<br />
con la citopenia <strong>per</strong>iferica, è caratteristicamente<br />
espressione di una emopoiesi inefficace.<br />
Infatti vi è una diretta correlazione<br />
fra la presenza di alterazioni displastiche a<br />
livello midollare e la presenza nel sangue<br />
<strong>per</strong>iferico di anemia e leucopenia (52, 53)<br />
(Tabella 5).<br />
Una ipoplasia <strong>della</strong> serie eritrocitaria è stata<br />
osservata in pazienti con infezione <strong>da</strong> HIV, in<br />
cui era contemporaneamente presente un’infezione<br />
con B19 parvovirus o infezione disseminata<br />
con Mycobacterium avium (89).<br />
Una grave ipoplasia eritroide è stata anche<br />
riscontrata in pazienti sottoposti a terapia<br />
con zidovudine.<br />
Figura 9.<br />
Aspetti displastici<br />
nei megacariociti<br />
presenti<br />
nel midollo osseo<br />
di un paziente<br />
con AIDS.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
109<br />
Figura 10.<br />
Marcato aumento<br />
delle fibre<br />
reticolari<br />
nel midollo osseo<br />
di un paziente HIV<br />
positivo. Reazione<br />
di impregnazione<br />
argentica<br />
di Gomori.<br />
Studi di microscopia elettronica sulle cellule<br />
midollari di pazienti HIV positivi hanno evidenziato<br />
alterazioni strutturali e morfologiche<br />
negli eritrociti, nei granulociti, nelle plasmacellule<br />
e anche negli elementi cellulari<br />
stromali, attribuibili agli effetti lesivi diretti<br />
dell’infezione <strong>da</strong> HIV. Non sono state identificate<br />
particelle virali a livello ultrastrutturale,<br />
sebbene non si possa escludere la presenza<br />
di particelle virali incomplete.<br />
<strong>Le</strong> alterazioni delle cellule stromali confermano,<br />
anche in base agli studi di microscopia<br />
elettronica, come esse potrebbero condizionare<br />
alterazioni nella regolazione a livello<br />
microambientale dell’emopoiesi con conseguente<br />
citopenia. Lo studio morfologico del<br />
midollo osseo nella malattia <strong>da</strong> HIV mostra<br />
un aumento degli istiociti, con frequenti<br />
fenomeni di emofagocitosi (Figura 3).<br />
In molti pazienti l’aumento nel numero degli<br />
istiociti non è rapportabile ad alcuna causa<br />
infettiva aggiuntiva ed è <strong>per</strong>tanto probabile<br />
che sia l’HIV stesso responsabile <strong>della</strong> proliferazione<br />
istiocitaria e <strong>della</strong> fagocitosi, conseguente<br />
ad una produzione di citochine che<br />
stimolano specificamente i macrofagi. Anche<br />
le plasmacellule sono significativamente<br />
aumentate di numero nel midollo osseo di<br />
pazienti HIV positivi (Figura 11).<br />
Esse potrebbero rappresentare una risposta<br />
fisiologica ad una stimolazione antigenica<br />
indotta <strong>da</strong>ll’infezione <strong>da</strong> parte del virus o<br />
altri agenti batterici, oppure l’aumento delle<br />
plasmacellule potrebbe essere secon<strong>da</strong>rio ad<br />
una disregolazione nella proliferazione B-cellulare,<br />
dovuta al HIV. Spesso le plasmacellule<br />
sono morfologicamente atipiche e sono a<br />
volte riunite in nidi. Paraproteinemia è pre-<br />
Tabella 5.<br />
Re<strong>per</strong>ti midollari<br />
nella malattia<br />
<strong>da</strong> HIV.<br />
DISPLASIA:<br />
70% dei midolli mostrano alterazioni displastiche, displasia eritroide è presente nel 60% dei casi,<br />
displasia granulocitica è riscontrabile nel 20-30%, displasia dei megacariociti si osserva nel 30%;<br />
CELLULARITÀ:<br />
aumentata nel 50% dei casi, ipocellulare nel 15% dei casi;<br />
FIBROSI:<br />
presente nel 20-50% delle biopsie osteomidollari <strong>per</strong> cui spesso l’agoaspirazione è difficoltosa;<br />
BLOCCO RETICOLO ENDOTELIALE DEL FERRO:<br />
alterazioni simili a quelle riscontrabili nell’anemia delle malattie croniche;<br />
ISTIOCITI:<br />
aumentati di numero: possono presentare fenomeni di emofagocitosi;<br />
PLASMACELLULE:<br />
aumentate numericamente e spesso morfologicamente atipiche;<br />
INFEZIONI OPPORTUNISTICHE:<br />
colture del midollo o l’esame degli strisci di midollo possono evidenziare la presenza di bacilli acido resistenti<br />
di leishmania histoplasma, pneumocistis e criptococcus;<br />
GRANULOMI:<br />
presenti nelle infezioni con bacilli acido-resistenti;<br />
AGGREGATI LINFOIDI:<br />
noduli benigni;<br />
LINFOMI NON HODGKIN (LNH):<br />
20-30% dei pazienti con LNH mostrano interessamento midollare.
110<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
sente in circa il 9% de soggetti sieropositivi.<br />
Alcune delle paraproteine presentano una<br />
attività diretta contro i prodotti genici gap e<br />
pol del HIV e potrebbero quindi rappresentare<br />
una vigorosa risposta immune all’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV (52, 53, 65, 90).<br />
Anomalie <strong>della</strong> coagulazione<br />
<strong>Le</strong> anomalie <strong>della</strong> coagulazione in pazienti<br />
infettati <strong>da</strong> HIV costituiscono solo un re<strong>per</strong>to<br />
di laboratorio, <strong>per</strong>chè non si associano<br />
quasi mai a <strong>manifestazioni</strong> emorragiche o a<br />
complicanze trombotiche (91).<br />
La presenza di un anticoagulante circolante<br />
(ACC) di tipo antiprotrombinasi (APT) o<br />
lipidico è stata riscontrata <strong>per</strong> la prima volta<br />
nel 1986 (92) e successivamente confermata<br />
in altri studi (93, 94). La presenza di questa<br />
anomalia è estremamente variabile, <strong>da</strong>l 20 al<br />
50% a secon<strong>da</strong> delle casistiche e delle metodiche<br />
di studio utilizzate.<br />
Anticorpi anticardiolipina sono pure stati<br />
riscontrati nella malattia <strong>da</strong> HIV con una frequenza<br />
molto elevata; tuttavia la loro presenza<br />
non è sempre correlata a quella degli anticoagulanti<br />
di tipo lipidico (95).<br />
Linfomi- AIDS associati<br />
Pazienti affetti <strong>da</strong> AIDS hanno una aumentata<br />
suscettibilità a sviluppare un Linfoma<br />
non-Hodgkin (LNH) a B-cellule, clinicamente<br />
molto aggressivo (96). Si ritiene comunemente<br />
che circa il 5-10% dei pazienti infettati<br />
<strong>da</strong> HIV è colpita <strong>da</strong> questa complicazione<br />
o trasformazione maligna.<br />
Salvo alcune eccezioni, la cellula B neoplastica<br />
non sembra sia direttamente infettata <strong>da</strong>l<br />
HIV, ma si ritiene più verosimile che il virus<br />
agisca attraverso meccanismi indiretti (97).<br />
La trasformazione maligna è il risultato finale<br />
di una sequenza di alterazioni genetiche<br />
che si verificano nel contesto di una popolazione<br />
proliferante<br />
Soggetti immunocompromessi non affetti <strong>da</strong><br />
infezione <strong>da</strong> HIV, sono maggiormente soggetti<br />
a sviluppare un LNH (98), indicando<br />
che l’immunodeficienza di <strong>per</strong> sé facilita la<br />
trasformazione neoplastica. Tuttavia i LNH<br />
che insorgono in pazienti trapiantati e sottoposti<br />
a terapia immunosopressiva sono in<br />
genere rappresentati <strong>da</strong> forme di tipo immunoblastico<br />
a grandi cellule, ma non <strong>da</strong>lla<br />
variante istologica tipo Burkitt (99).<br />
Questo fatto sta ad indicare che la terapia<br />
immunosopressiva <strong>da</strong> sola è insufficiente a<br />
determinare lo sviluppo di un LNH-AIDS<br />
associato tipo Burkitt (Figure 12 e 13).<br />
I linfomi AIDS associati hanno alcuni caratteri<br />
distintivi, come un decorso particolarmente<br />
aggressivo, un coinvolgimento extra-<br />
Figura 11.<br />
Numerose<br />
plasmacellule<br />
reattive<br />
nel midollo osseo<br />
in corso di AIDS.<br />
Colorazione May<br />
Grunwald Giemsa.<br />
Figura 12.<br />
Sezione istologica a<br />
piccolo ingrandimento<br />
di un linfonodo<br />
in un caso di linfoma<br />
di Burkitt AIDS<br />
associato.<br />
Caratteristico<br />
l'aspetto a cielo<br />
stellato macrofagico,<br />
dovuto alla<br />
presenza di cellule<br />
macrofagiche che<br />
hanno fagocitato<br />
i corpi apoptotici.<br />
Ematossilina Eosina.
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
111<br />
Figura 13.<br />
Sezione<br />
a più forte<br />
ingrandimento<br />
del caso<br />
precedente.<br />
Ematossilina<br />
Eosina.<br />
no<strong>da</strong>le frequente, una elevata incidenza di<br />
negatività <strong>per</strong> il virus di Epstein-Barr (EBV) e<br />
una combinazione eterogenea di alterazioni<br />
genetiche che condizionano l’esistenza di<br />
meccanismi oncogenici peculiari all’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV.<br />
<strong>Le</strong> sedi più comuni di coinvolgimento extrano<strong>da</strong>le<br />
sono il tratto gastro-intestinale, il<br />
fegato, il midollo osseo, le meningi <strong>per</strong> i<br />
LNH sistemici, ed i manicotti <strong>per</strong>ivascolari<br />
nel parenchima del cervello <strong>per</strong> quello che<br />
riguar<strong>da</strong> il LNH primitivo del cervello (100).<br />
Istologicamente (42), la maggior parte dei<br />
linfomi-AIDS associati sistemici consiste di<br />
tre principali sottotipi:<br />
a) I linfomi a piccole cellule non clivate<br />
(small noncleaved cell lymphomas: SNCCL),<br />
ad alto grado di malignità;<br />
b) I linfomi immunoblastici a grandi cellule<br />
(immunoblastic lymphomas: IBL);<br />
c) I linfomi a grandi cellule non clivate<br />
(large noncleaved cell lymphomas; LNCCL),<br />
a grado intermedio di malignità.<br />
A causa del loro decorso clinico aggressivo<br />
i LNCCL sono stati inclusi <strong>da</strong>l punto<br />
di vista funzionale insieme con i linfomi<br />
immunoblastici nella categoria dei linfomi<br />
diffusi a grandi cellule (diffuse large<br />
cell lymphomas; DLCL).<br />
Fra i linfomi di grado intermedio sono compresi<br />
anche i linfomi anaplastici CD30 + , i<br />
linfomi delle cavità o dei versamenti primitivi<br />
(body-cavity-based or primary effusion<br />
lymphomas: BCBL/PEL) ed i linfomi plasmoblastici<br />
(PBL).<br />
Mentre i linfomi che insorgono in soggetti<br />
immunocompromessi, a seguito di trapianto,<br />
sono invariabilmente associati alla presenza<br />
di EBV, solo la metà circa dei LNH-AIDS<br />
associati sono positivi <strong>per</strong> EBV (97, 101).<br />
Approssimativamente il 30% dei linfomi a piccole<br />
cellule non clivate (SNCCL), tipo Burkitt o<br />
Burkitt simili sono positivi <strong>per</strong> l’EBV mentre gli<br />
antigeni trasformanti EBNA-2 e LMP-1 non<br />
sono espressi (102).<br />
L’incidenza dell’EBV fra i linfomi a grandi cellule<br />
è di circa il 60-70% e di 100% <strong>per</strong> i linfomi<br />
immunoblastici, nei quali EBNA-2 e LMP-<br />
1 sono espressi.<br />
L’incidenza di EBV nei linfomi a grandi cellule<br />
non clivate (LNCCL), che hanno un <strong>per</strong>iodo<br />
di latenza simile a quello dei SNCCL è molto<br />
più basso. I linfomi primitivi del sistema nervoso<br />
centrale, che istologicamente sono del<br />
sottotipo immunoblastico ad alto grado di<br />
malignità sono sempre EBV infetti con un<br />
<strong>per</strong>iodo di latenza caratterizzato <strong>da</strong>ll’espressione<br />
di EBNA-2 e LMP-1 (103).<br />
È verosimile che l’EBV possa giocare un<br />
ruolo importante nella patogenesi dei LNH-<br />
AIDS associati EBV + , così come avviene nei<br />
LNH post-trapianto. Tuttavia l’elevata frequenza<br />
di LNH-AIDS associati EBV negativi<br />
sta ad indicare che fattori addizionali debbono<br />
entrare in gioco nello sviluppo di un<br />
LNH-AIDS associato. <strong>Le</strong> lesioni genetiche<br />
dei LNH-AIDS associati sono notevolmente<br />
eterogenee e tendono a diversificarsi a<br />
secon<strong>da</strong> del sottotipo istologico.<br />
Per esempio un riarrangiamento del gene c-<br />
myc è presente in <strong>tutti</strong> i linfomi a piccole cellule<br />
non clivate (SNCCL), tipo Burkitt o<br />
Burkitt simili, ma è presente solo in un quarto<br />
dei linfomi diffusi a grandi cellule (DLCL)<br />
ed è assente nei linfomi primitivi del sistema<br />
nervoso centrale (104).<br />
Inattivazione del “tumor suppressor gene“ p53<br />
è presente nel 60% dei SNCCL ma è riscontrabile<br />
solo in una piccola <strong>per</strong>centuale di<br />
DLCL (104), mentre riarrangiamento del<br />
gene BCL-6 è presente esclusivamente nei<br />
DLCL (105).
112<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
I “PEL” non presentano in genere nessuna<br />
delle alterazioni genetiche descritte, ma sono<br />
costantemente infettate <strong>da</strong> HHV-8 (Herpes<br />
virus) (106).<br />
L’elevato grado di eterogeneità clinica e molecolare<br />
osservato nei linfomi-AIDS associati<br />
presuppone l’esistenza di molteplici fattori<br />
che o<strong>per</strong>ano nel determinare l’insorgenza di<br />
uno dei vari sottotipi di linfomi.<br />
In particolare questi fattori si possono ricondurre<br />
a:<br />
1) una cronica stimolazione immunologica<br />
e attivazione policlonale B-cellulare;<br />
2) ad una disregolata produzione di citochine;<br />
3) ad una inadeguata sorveglianza<br />
immunologica <strong>per</strong> le neoplasie e<br />
4) a infezione con agenti potenzialmente<br />
oncogeni, come EBV e HHV (107).<br />
Nella patogenesi dei LNH-AIDS associati<br />
l’infezione delle cellule stromali (accessory<br />
cells) non maligne sembra abbia un ruolo<br />
determinante nell’indurre alterazioni del<br />
microambiente, che a loro volta favorirebbero<br />
lo sviluppo di un linfoma.<br />
Il concetto che l’infezione virale di una cellula<br />
stromale possa promuovere la proliferazione<br />
maligna di un certo tipo cellulare è stato<br />
proposto <strong>per</strong> spiegare la proliferazione delle<br />
plasmacellule nel mieloma multiplo (108).<br />
Questo studio ha stabilito l’esistenza di un<br />
diretto rapporto fra plasmocitoma e infezione<br />
delle cellule dendritiche <strong>da</strong> parte del<br />
HHV-8 Herpes virus.<br />
Poichè le cellule dendritiche hanno un ruolo<br />
importante nella proliferazione e differenziazione<br />
dei B-linfociti, è stato ipotizzato che<br />
l’infezione <strong>da</strong> parte del HHV-8 Herpes virus<br />
delle cellule dendritiche possa contribuire<br />
allo sviluppo del plasmocitoma attraverso<br />
l’espressione di geni virali che favoriscono la<br />
trasformazione e proliferazione delle plasmacellule<br />
maligne. L’infezione <strong>da</strong> parte del HIV,<br />
a livello delle localizzazioni extrano<strong>da</strong>li,<br />
delle cellule stromali, dotate <strong>della</strong> capacità di<br />
influenzare lo sviluppo e proliferazione B-<br />
cellulare potrebbe, in maniera analoga a<br />
quanto osservato nel plasmocitoma, contribuire<br />
alla trasformazione maligna B-cellulare<br />
nei linfomi-AIDS associati.<br />
Secondo alcuni studi (109) le cellule stromali<br />
del midollo osseo favoriscono la proliferazione<br />
e crescita dei B-linfociti normali e leucemici<br />
attraverso meccanismi che richiedono<br />
il legame delle popolazioni cellulari attraverso<br />
interazioni fra molecole di adesione e<br />
ligandi, come VCAM-1/VLA-4 e ICAM-1/<br />
LFA-1 (110).<br />
Mediante il loro legame con le cellule stromali,<br />
le cellule B inducono la fosforilazione<br />
<strong>della</strong> tirosina di numerose proteine nelle cellule<br />
stromali, e cosa ancora più importante,<br />
il rilascio di IL-6 (111).<br />
<strong>Le</strong> cellule endoteliali microvascolari (MVEC)<br />
dello stroma, come pure i fibroblasti, svolgono<br />
una funzione di supporto <strong>per</strong> la proliferazione<br />
B-cellulare (112).<br />
Alcune ricerche hanno dimostrato che la coltura<br />
di MVEC, derivate <strong>da</strong>l midollo osseo di<br />
pazienti affetti <strong>da</strong> AIDS e portatori di LNH a<br />
B-cellule favorisce la crescita e sopravvivenza<br />
di B-cellule maligne autologhe stroma dipendenti<br />
(113).<br />
Questi fenomeni, in base allo studio citato, si<br />
verificano nei LNH sia a grandi che a piccole<br />
cellule B non clivate e sono presenti nei<br />
linfomi sia EBV positivi che negativi.<br />
L’importanza del ruolo delle MVEC infettate<br />
<strong>da</strong>l virus HIV è stato dimostrato chiaramente<br />
in recenti studi (42), che hanno evidenziato<br />
come le MVEC normali del sistema<br />
nervoso centrale, coltivate in vitro,<br />
influenzino scarsamente l’adesione e proliferazione<br />
delle cellule B linfomatose, addizionate<br />
alla coltura.<br />
Per contro, l’infezione HIV indotta delle<br />
MVEC cerebrali aumenta drasticamente l’adesione<br />
e proliferazione delle cellule B linfomatose<br />
presenti nella coltura.<br />
Tutti questi studi starebbero a dimostrare che<br />
l’infezione <strong>da</strong> HIV altera le caratteristiche del<br />
microambiente stromale, che diventa così<br />
terreno favorevole <strong>per</strong> lo sviluppo e la proliferazione<br />
dei linfomi B-cellulari.<br />
Interazioni tra la molecola di adesione<br />
VCAM-1 e l’integrina B-cellulare VLA-4 sembrano<br />
esercitare una funzione importante<br />
nell’adesione delle cellule B alle MVEC e ad<br />
altre cellule stromali, con la conseguente<br />
implicazione che VCAM-1 è un potenziale<br />
mediatore dell’aumentata adesione delle cellule<br />
B linfomatose (114).
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
113<br />
A questo proposito sembra che in vivo l’interazione<br />
delle MVEC, infettate <strong>da</strong>l HIV, con<br />
altre cellule stromali può indurre l’espressione<br />
<strong>della</strong> molecola di adesione VCAM-1 e<br />
creare quindi un microambiente che favorisce<br />
l’adesione e proliferazione delle cellule B<br />
maligne.<br />
In conclusione si ritiene che nel soggetto<br />
infettato <strong>da</strong>l virus HIV, a seguito di vari eventi<br />
combinati, come la immunodeficienza<br />
generalizzata, la stimolazione cronica B cellulare,<br />
la diminuita sorveglianza immunologica<br />
nei confronti delle neoplasie e la coinfezione<br />
con virus oncogeni, si instaura una<br />
condizione favorevole alla trasformazione<br />
maligna e proliferazione delle cellule B, che<br />
non sono direttamente infettate <strong>da</strong>l virus<br />
HIV, e che questo meccanismo multifattoriale<br />
sia responsabile dell’elevata incidenza dei<br />
LNH-AIDS associati nell’ambito di una<br />
popolazione HIV-1 infettata.<br />
Inoltre si prospetta la possibilità che l’infezione<br />
<strong>da</strong> HIV delle cellule stromali non maligne,<br />
in particolare delle celule endoteliali<br />
microvascolari (MEVC), abbia un ruolo<br />
determinante nel favorire lo sviluppo e proliferazione<br />
di questi linfomi non-Hodgkin<br />
nelle sedi extrano<strong>da</strong>li attraverso alterazioni<br />
del microambiente e una disregolazione di<br />
citochine.<br />
Bibliografia<br />
1. Centers for Disease Control. Pneumocystis pneumonia.<br />
Los Angeles. Morbid Mortal Week Rep 1981; 30:250<br />
2. Centers for Disease Control. Kaposi’s sarcoma and<br />
Pneumocystis pneumonia among homosexual men. New York<br />
City and California. Morbid, Mortal Week Rep 1981; 30:305<br />
3. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation<br />
of a T Lynphotrophic retrovirus from a patient at risk for<br />
acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science<br />
1983; 220:868<br />
4. Gallo RC, Salahuddin SR, Popovic M, et al. Frequent<br />
selection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III)<br />
from patients with AIDS and risk for AIDS. Science 1984;<br />
224:500<br />
5. Chin J. Current and future dimensions of the HIV/AIDS<br />
pandemic in women and children. Lancet 1990; 336:221<br />
6. World Health Organization and Centers for Disease<br />
Control. Statistics from the world Health Organization<br />
and the Centers for disease control. AIDS 1990; 4:605<br />
7. Curran JW, Jaffe HW, Hardy HM, et al. Epidemiology of<br />
HIV infection and AIDS in the United States. Science 1988;<br />
239:610<br />
8. Manconi PE, Del Giacco GS. AIDS, <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong><br />
immunodeficienza acquisita, infezione <strong>da</strong> HIV. Trattato di<br />
Medicina Interna, 5 a edizione, 1993, p.925<br />
9. Greene WC. Regulation of HIV-1 gene expression. Ann<br />
Rev Immunol 1990; 8:453<br />
10. Fauci AS. The human immuno deficiency virus: infectivity<br />
and mechanisms of pathogenesis. Science 1988;<br />
239:617<br />
11. Dalgleish AG. Beverley, PCL Chapham P.R. et al.<br />
The CD4 (T4) antigen is an essential component of the<br />
receptor for the AIDS retrovirus. Nature 1984; 312:763<br />
12. Green WC. The molecular biology of human immunodeficiency<br />
virus type 1 infection. N Engl J Med 1991; 324:308<br />
13. <strong>Le</strong>vy JA. Mysteries of HIV: challenges for therapy and<br />
prevention. Nature 1988; 333:519<br />
14. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New concepts in<br />
the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus<br />
infection. N Engl J Med 1993; 328:327<br />
15. Goldman R, Lang W, Lyman D. Acute AIDS viral<br />
infection. AM J Med 1986; 81:1122<br />
16. Kessler HA, Blaaw B, Spear J, et al. Diagnosis of<br />
human immunodeficiency virus infection in seronegative<br />
homosexuals presenting with an acute viral syndrome.<br />
JAMA 1987; 258:1987<br />
17. Klinoch-de Loes S, De Saussure P, Saurat JH, et al.<br />
Symptomatic primary infection due to human immunodeficiency<br />
virus type 1 :review of 31 cases. Clin Infet Dis<br />
1993; 17:59<br />
18. Formenti SC, Turner RR, De Martini RM, et al.<br />
Immunophenotypic analysis of <strong>per</strong>ipheral blood leukocytes<br />
at different stages of HIV infection. An analysis of asymptomatic,<br />
ARC and AIDS populations. Am J Clin Pathol<br />
1989; 92:300<br />
19. Chayt KJ, Gallo RC. Human T-lymphotropic virus<br />
type III (HTLV-III). Hematol Pathol 1987; 1:1<br />
20. Centers for disease control. Persistent generalized<br />
lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med<br />
1982; 31:249<br />
21. Chadburn A, Metroka C, Mouradian J. Progressive<br />
lymphnode histology and its prognostic value in patients<br />
with acquired immunodeficiency syndrome and AIDS-related<br />
complex. Hum Pathol 1989; 20:579<br />
22. Ioachim ML, Cronin NR, Maya M. Persistent<br />
lymphoadenopathies in people at high risk for HIV-infection:<br />
clinicopathologic correlations and long-term follow-up<br />
in 79 cases. Am J Clin Pathol 1990; 93:208<br />
23. Kaplan JE, Spira JJ, Fishbein DB, Bozeman LH,<br />
Pinsky PF, Schonberger LB. A six-year follow-up of HIVinfected<br />
homesexual men with lymphoadenopaty. Evidence<br />
for an increased risk for developing AIDS after the third year<br />
of lymphoadenopathy. JAMA 1988; 260:2694
114<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
24. Giesepke J, Scalia-Tomba G, Hakansson C,<br />
Karlsson A, Lidman K. Incubation time of AIDS: progression<br />
of disease in a cohort of HIV-infected homo and<br />
bisexual men with known <strong>da</strong>tes of infection. Scand. J Infect<br />
Dis, 1990; 22:407<br />
25. Pileri S, Rivano MT, Raise et al. The value of lymphonode<br />
biopsy in patients with the acquired immunodeficiency<br />
<strong>sindrome</strong> (AIDS) and the AIDS-related complex<br />
(ARC): a morphological and immunohistochemical study of<br />
90 cases. Histopathol 1986; 10:1107<br />
26. Centers for disease control. Classification system for<br />
human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathyassociated<br />
virus infections. Morbid Mortal Week Rep 1986;<br />
35:334<br />
27. Bottinger B, Morfeldt, Manson L, Putkonen P,<br />
Nilsson B, Julander I, Biberfeld G. Predictive markers of<br />
AIDS: a follow-up of lymphocyte subsets and HIV serology<br />
in a cohort of patients with lymphadenopathy. Scand. J<br />
Infect Dis 1989; 86:533<br />
28. Goedert JJ, Biggar RJ, Melbye M, et al. Effect of T4<br />
count and cofactors on the incidence of AIDS in homosexual<br />
men infected with human immunodeficiency virus.<br />
JAMA 1987; 257:331<br />
29. Murray HW, Godblod JH, Jurica K, Roberts RB.<br />
Progression to AIDS in patients with lymphoadenopathy or<br />
AIDS-related complex reappraisal of risk and predictive<br />
factors. Am J Med 1989; 86:533<br />
30. Diebold J, Marche C, Audovin J, et al. Lymphnode<br />
modification in patients with the acquired immunodeficiency<br />
<strong>sindrome</strong> (AIDS) or with AIDS-related complex (ARC). A<br />
histological, immunohistopathological and ultrastructural<br />
study of 45 cases. Pathol Res Prac 1985; 180:590<br />
31. Steis RG, Longo DL. Clinical, biologic and therapeutic<br />
aspects of malignancies associated with the acquired immunodeficiency<br />
syndrome. Part 1 Ann Allergy 1988; 60:310<br />
32. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al. Lymphoid<br />
neoplasia associated with the acquired immunodeficiency<br />
syndrome (AIDS). The New York University<br />
Medical Center ex<strong>per</strong>ience with 105 patients (1981-1986).<br />
Ann Intern Med 1988; 108:744<br />
33. <strong>Le</strong>mp GF, Payne SF, Neal D, Temelso T, Rutherford<br />
GW. Survival trends for patients with AIDS JAMA 1990;<br />
263:402<br />
34. Sakaguchi M, Sato T, Groopman JE. Human immunodeficiency<br />
virus infection of megakaryocitic cells. Blood<br />
1991; 77:481<br />
35. SUN NCJ, Shapshak P, Lachant NA, et al. Bone<br />
marrow examination in patients with AIDS and AIDSrelated<br />
complex(ARC). Am J Clin Pathol 1989; 92:589<br />
36. Von Laer D, Huffert FT, Fenner TE, et al. CD 34 +<br />
hematopoietic progenitor cells are not a major reservoir of<br />
the human immunodeficiency virus. Blood, 1990; 76:1281<br />
37. Kaczmarski RS, Davison F, Blair E, et al. Detection<br />
of HIV in haemopoietic progenitors. Br J Haematol 1992;<br />
82:764<br />
38. Louache F, Henri A, Bettaieb A, et al. Role of human<br />
immunodeficiency virus replication in defective in vitro<br />
growth of hematopoietic progenitors. Blood 1992; 80:2991<br />
39. Embretson J, Zupancic M, Ribas JL, et al. Massive<br />
covert infection of hel<strong>per</strong> T lymphocytes and macrophages<br />
by HIV during the incubation <strong>per</strong>iod of AIDS. Nature<br />
1993; 362:359<br />
40. Gendelman HE, Orenstein JM, Baca LM, et al. The<br />
macrophage in the <strong>per</strong>sistence and pathogenesis of HIV<br />
infection. AIDS, 1989,3,475<br />
41. Esser B, Glienke W, Von Briesen, et al. Differential<br />
regulation of proinflammatory and hematopoietic cytokines<br />
in human macrophages after infection with immunodeficiency<br />
virus. Blood 1996; 88:3474<br />
42. Moses A, Nelson J, Bagby jr GC. The influence of<br />
human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood<br />
1998; 91:1479<br />
43. Zauli G, Re MC, Visani G, et al. Inhibitory effect of<br />
HIV-1 envelope glycoprotein gp 120 and gp 160 on the in<br />
vitro growth of enriched (CD 34 + ) hematopoietic progenitor<br />
cells. Arch Virol 1992; 122:271<br />
44. Molina JM, Scadden DJ, Sakaguchi M, et al. Lack of<br />
evidence for infection or effect on growth of hematopoietic<br />
progenitor cells after in vivo or in vitro exposure to human<br />
immunodeficiency virus. Blood 1990; 76:2476<br />
45. Stella CC, Ganser A, Hoelzer D. Defective in vitro<br />
growth of the hemopoietic progenitor cells in the acquired<br />
immunodeficiency syndrome. J Clin Invest 1987; 80:286<br />
46. Donahue RE, Johnson MM, Zon Li, et al. Suppression<br />
of in vitro haematopoiesis following human immunodeficieny<br />
virus infection. Nature, 1987; 326:200<br />
47. <strong>Le</strong>iderman IZ, Greenberg ML, Adelsberg BR, Siegal<br />
FP. A glycoprotein inhibitor of in vitro granulopoiesis associated<br />
with AIDS. Blood 1987; 70:1267<br />
48. Zauli G, Davis BR, Re MC, et al. Tat protein stimulates<br />
production of transforming growth factor-b1 by marrow<br />
macrophages: a potential mechanism for immunodeficiency<br />
virus-1 induced hematopoietic suppression. Blood<br />
1992; 80:3036<br />
49. Kaplan C, Morinet F, Carlton J. Virus induced autoimmune<br />
thrombocytopenia and neutropenia. Semin.<br />
Hematol 1992; 29:34<br />
50. Groopman JE, Mitsuyasu RT, Deleo MJ, et al. Effect<br />
of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating<br />
factor on myelopoiesis in the acquired immunodeficiency<br />
syndrome. N Engl J Med, 1987; 317:593<br />
51. Zon Li, Arkin C, Groopman JE. Haematological<br />
manifestations of human immunodeficiency virus (HIV). Br<br />
J Haematol 1987; 66:251<br />
52. Mir N, Costello C, Luckit J, Lindley R. HIV-disease<br />
and bone marrow changes: a study of 60 cases. Eur J<br />
Haematol 1989; 42:339<br />
53. Treacy M, Lai I, Costello C, Clark A. Peripheral
Scripta MEDICA<br />
<strong>Le</strong> <strong>manifestazioni</strong> <strong>ematologiche</strong> <strong>della</strong> <strong>sindrome</strong> <strong>da</strong> immunodeficienza acquisita<br />
115<br />
blood and bone marrow abnormalities in patients with HIV<br />
related disease. Br J Haematol 1987; 65:289<br />
54. Walker RE, Parker RI, Kovacs JA, et al. Anemia and<br />
erythropoiesis in patients with the acquired immunodeficiency<br />
syndrome (AIDS) and Kaposi’s sarcoma, treated<br />
with zidovudine. Ann Intern Med 1988; 108:372<br />
55. Harris CE, Biggs JC, Concannon AJ, Dodds AJ.<br />
Peripheral blood and bone marrow findings in patients with<br />
acquired immunodeficiency syndrome. Pathology 1990;<br />
22:206<br />
56. Rarick MV, Loureiro C, Groshen S, et al. Serum erythropoietin<br />
titers in patients with human immunodeficiency<br />
virus (HIV) infection and anemia. J. Acquir. Immune. Defic<br />
Syndr 1991; 4:593<br />
57. Fischi MA, Richman DD, Greco MH. The efficacy of<br />
aciclothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS<br />
and AIDS-related complex. A double blind, placebo controlled<br />
trial. N Engl J Med 1987; 317:185<br />
58. Gupta S, Imam A, Licorish K. Serum ferritin in acquired<br />
immunodeficiency syndrome. J Clin Lab Immunol 1986;<br />
20:11<br />
59. Remacha AF, Riera A, Ca<strong>da</strong>falch J, Gimferrer E. Vitamin<br />
B12 abnormalities in HIV-infected patients. Eur J<br />
Haematol 1991; 47:60<br />
60. Kieburtz KD, Giant DW, Schifer RB, Vakil N.<br />
Abnormal vitamin B12 metabolism in human immunodeficiency<br />
virus infection. Arch Neurol 1991; 48:312<br />
61. Herzlich BC, Ranginwala M, Nawabi I, Hetbert V.<br />
Synergy of inhibition of DNA synthesis in human bone marrow<br />
by azidothymidine plus deficiency of folate and/or vitamin<br />
B12. AM J Hematol 1990; 33: 177<br />
62. Saif MW. HIV associated autoimmune haemolytic anemia:<br />
an up<strong>da</strong>te. AIDS patient Care STDS 2001; 4:217<br />
63. <strong>Le</strong>pennec P-Y, <strong>Le</strong>frere JJ, Rouzaud A-M, Rouger P.<br />
Red cell autoantbodies in asymptomatic HIV-infected<br />
subjects. Transfusion 1989; 29:465<br />
64. Toy PTCY, Reid ME, Burns M. Positive direct antiglobulin<br />
test associated with hy<strong>per</strong>globulinemia in acquired<br />
immunodeficiency syndrome (AIDS). AM J Hematol 1985;<br />
19:145<br />
65. Frontiera M, Myers AM. Peripheral blood and bone<br />
marrow abnormalities in the acquired immunodeficiency syndrome.<br />
West. J Med 1987; 147:157<br />
66. Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New concepts in the<br />
immunopathogenesis of human immunodeficiency virus<br />
infection. N Engl J Med 1993; 328:327<br />
67. Spivak JL, Bender BS. Hematologic abnormalities in<br />
the acquired immunedeficiency syndrome. Am J Med 1984;<br />
77:224<br />
68. D’Onofrio G, Mancini S, Tamburini E, et al. Giant<br />
neutrophils with increased <strong>per</strong>oxi<strong>da</strong>se activity: another evidence<br />
of dysgranulopoiesis in AIDS. Am J Clin Pathol<br />
1987; 87:584<br />
69. Schneider DR, Picker LJ. Myelodysplasia in the<br />
acquired immunedeficiency syndrome. Am J Clin Pathol<br />
1985; 84:144<br />
70. Peters BS, Matthews J, Gompels M, et al. Acute myeloblastic<br />
leukaemia in AIDS. AIDS 1990; 4:367<br />
71. Walsh CM, Karpatkin S. Thrombocytopenia and<br />
human immunodeficiency virus-1 infection. Semin Oncol<br />
1990; 17:367<br />
72. Mientjes GHC, Van Amerijden EJC, Mulder JW, et al.<br />
Prevalence of thrombocytopenia in HIV infected and non HIV<br />
infected drug users and homosexual men. Br J Haematol<br />
1992; 82:615<br />
73. Murphy MF, Metcalfe P, Waters AM, et al. Incidence<br />
and mechanism of neutropenia and thrombocytopenia in<br />
patients with human immunodeficiency virus infection. Br J<br />
Haematol 1987; 66:337<br />
74. Lima J, Ribera A, Garcia-Bragado F, et al. Antiplatelet<br />
antibodies in primary infection by human immunodeficiency<br />
virus. Ann Intern Med 1987; 106:333<br />
75. Goldsweig HG, Grossman R, Williams D. Thrombocytopenia<br />
in homosexual men. Am J Hematol 1986;<br />
21:243<br />
76. Ragni MV, Bontempo FA, Myers DJ, et al. Hemorrhagic<br />
sequelae of immune thrombocytopenic purpura in<br />
human immunodeficiency virus-infected hemophiliacs.<br />
Blood 1990; 75:1267<br />
77. Peltier J-Y, Lambin P, Doinel C, et al. Frequency and<br />
prognostic importance of thrombocytopenia in symptom-free<br />
HIV-infected individuals: a 5-year prospective study. AIDS<br />
1991; 5:381<br />
78. Ballem PJ, Belzberg A, Devine DV, et al. Kinetic studies<br />
of the mechanism of the thrombocytopenia in patients with<br />
human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med<br />
1992; 327:1779<br />
79. Alonso M, Gossot D, Bourstyn E, et al. Splenectomy in<br />
human immunodeficiency virus-related thrombocytopenia.<br />
Br J Surg 1993; 80:330<br />
80. Scara<strong>da</strong>von A. HIV-related thrombocytopenia. Blood<br />
Rev 2002; 1:73<br />
81. Karpatkin S. Immunologic thrombocytopenic purpura in<br />
HIV-seropositive homosexuals narcotic addicts and hemophiliacs.<br />
Semin Hematol 1988; 25:219<br />
82. Karpatkin S, Nardi M. Autoimmune anti-HIV-1 gp<br />
120 antibody in anti-idiotype-like activity in sera and<br />
immune complexes of HIV-1 related immunologic thrombocytopenia.<br />
J Clin Invest 1992; 89:356<br />
83. Zucker-Franklin D, Termin CS, Coo<strong>per</strong> MC.<br />
Structural changes in megakaryocytes in patients infected<br />
with the human immunodeficiency virus (HIV-1). Am J<br />
Pathol 1989; 134:1295<br />
84. Koenig C, Sidhu GS, Schoentag RA. The plateled volume-number<br />
relationship in patients infected with the human
116<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
immunodeficiency virus. Am J Clin Pathol., 1991; 96:500<br />
85. Nieuwenhuis HK, Sixma JJ. Thrombocytopenia and the<br />
neglected megakaryocyte. N Engl J Med 1992; 327:1812<br />
86. Kouri YH, Borkowsky W, Nardi M, et al. Human<br />
megakaryocytes have a CD4 molecule capable of binding<br />
human immunodeficiency virus-1. Blood 1993; 81:2664<br />
87. Zucker-Franklin D, Cao Y. Megakaryocytes of<br />
human immunodeficiency virus-infected individuals<br />
express viral RNA. Proc. Natl Acad Sci 1989; 5599:5595<br />
88. Louache F, Bettaieb A, Henri A, et al. Infection of<br />
megakaryocytes by human immunodeficiency virus in seropositive<br />
patients with immune thrombocytopenic purpura.<br />
Blood 1991; 78:1679<br />
89. Gascon P, Sathe SS, Rameswar P. Impaired erythropoiesis<br />
in the acquired immunodeficiency syndrome with<br />
disseminated Mycobacterium avium-complex. Am J Med<br />
1993; 94:41<br />
90. Costello C. The haematological manifestations of HIV<br />
disease. In: Posteraduate Haematology. IV Edition: Eds.<br />
Hoffbrand AV, <strong>Le</strong>wis SM, Tuddenham EGD. Butterworth<br />
Heineman, 1999, p.309<br />
91. Fezoui M, Garnier G, Taillan B, Cassuto JP, Pesce A.<br />
Anomalies de l’hemostase et infection par le virus de l’immunodéficience<br />
humaine. Rev Med Interne 1996; 17:738<br />
92. Bloom EJ, Abrams DI, Rodgers G. Lupus anticoagulant<br />
in the acquired immunodeficiency syndrome. JAMA 1986;<br />
256:491<br />
93. Gold JE, Haubenstock A, Zalusky R. Lupus anticoagulant<br />
and AIDS. N Engl J Med 1986; 314:1252<br />
94. Cohen H, Mackie IJ, Anagnostopoulos N, et al. Lupus<br />
anticoagulant, anticardiolipin antibodies and human immunodeficiency<br />
virus in haemophilia. J Clin Pathol 1989; 42:629<br />
95. Canoso RT, Zon LI, Groopman JE. Anticardiolipin<br />
antibodies with HTLV-III infection. Br J Haemat 1987;<br />
65:495<br />
96. Karp JE, Broder S. Acquired immunodeficiency syndrome<br />
and non Hodgkin’s lymphomas. Cancer Res 1991;<br />
51:4743<br />
97. Hamilton-Dutoit SJ, Pallesen G, Franzmann MB, et<br />
al. AIDS-related lymphoma. Histopathology, immunophenotype<br />
and association with Epstein-Barr virus as demonstrated<br />
by in situ nucleic acid hybridisation. Am J Pathol<br />
1991; 138:149<br />
98. Kinlen L. Immunosuppressive therapy and acquired<br />
immunologic disorders. Cancer Res 1992; 52:5474<br />
(suppl. 19)<br />
99. Beral V, Peterman T, Berkelman R, Jaff H. AIDS-associated<br />
non-Hodgkin lymphoma. Lancet 1991; 337:805<br />
100. Lowenthal DA, Straus DJ, Campbell SW, et al.<br />
AIDS-related lymphoid neoplasia: the Memorial Hospital<br />
ex<strong>per</strong>ience. Cancer 1988; 61:2325<br />
101. Shibata D, Weiss LM, Hernandez AM, et al. Epstein-<br />
Barr virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in patients<br />
infected with the human immunodeficiency virus. Blood<br />
1993; 81:2102<br />
102. Carbone A, Tirelli U, Gloghini A, et al. Human immunodeficiency<br />
virus associated systemic lymphomas may be<br />
subdivided into two main groups according to Epstein-Barr<br />
viral latent gene expression. J Clin Oncol 1993; 11:1674<br />
103. Camilleri-Broet S, David F, Feuillard J, et al. High<br />
expression of latent membrane protein-1 of Epstein-Barr<br />
virus and BCL-2 oncoprotein in acquired immunodeficiency<br />
syndrome-related primary brain lymphomas. Blood<br />
1995; 86:432<br />
104. Ballerini P, Gai<strong>da</strong>no G, Gong JZ, et al. Multiple<br />
genetic lesions in acquired immunodeficiency syndromerelated<br />
non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1993; 81:166<br />
105. Gai<strong>da</strong>no G, Lo Coco F, Ye BM, et al. Rearrangements<br />
of the BCL-6 gene in acquired immunodeficiency<br />
syndrome-associated non-Hodgkin’s lymphoma: association<br />
with diffuse large-cell subtype. Blood 1994; 84:397<br />
106. Carbone A, Gloghini A, Vaccher E, et al. Kaposi’s<br />
sarcoma-associated herpes virus DNA sequences in AIDSrelated<br />
and AIDS-unrelated lymphomatous effusions Br J<br />
Haematol 1996; 94:533<br />
107. Boyle MJ, Goldstein DA, Frazer IH, Sculley TB.<br />
Managing HIV, Part 3: mechanisms of disease 3.6 How<br />
HIV promotes malignancies. Med J Aust 1996; 164:230<br />
108. Retting MB, MA HJ, Vescio RA, et al. Kaposi’s sarcoma-associated<br />
herpes virus infection of bone marrow<br />
dendritic cells from multiple myeloma patients. Science<br />
1997; 276:1851<br />
109. Manabe A, Murti KG, Coustan-Smith E, et al.<br />
Adhesion-dependent survival of normal and leukemic<br />
human B lymphoblasts on bone marrow stromal cells.<br />
Blood 1994; 83:758<br />
110. Koopman G, Keehnen RM, Lindhout E, et al.<br />
Adhesion through the LFA-1 (CD11a/CD18)- ICAM-1<br />
(CD54) and the VLA-4 (CD49d)-VCAM-1 (CD106)<br />
pathways prevents apoptosis of germinal centre B cells. J<br />
Immunol 1994; 152:3760<br />
111. Jarvis LJ, <strong>Le</strong>bien TW. Stimulation of human bone<br />
marrow stromal cell tyrosine kinases and IL-6 production<br />
by contact with B lymphocytes. J Immunol 1995; 155:2359<br />
112. Dittel BN, Mcarthy JB, Wayner EA. Regulation of<br />
human B-cell precursor adhesion in bone marrow stromal<br />
cells by cytokines that exert opposing effects on the expression<br />
of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Blood<br />
1993; 81:2272<br />
113. Moses AV, Williams SE, Strussenberg JG, et al.<br />
HIV-1 induction of CD40 or endothelial cells promotes the<br />
out growth of AIDS-associated B cell lymphomas. Nature<br />
Med 1997; 3:1242<br />
114. Ryan DH, Nuccie BL, Abboud CN, et al. Vascular<br />
cell adhesion molecule-1 and the integrin VLA-4 mediate<br />
adhesion of human B cell precursors in cultured bone marrow<br />
adherent cells. J Clin Invest 1991; 88:995
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
117<br />
Orlistat: un futuro nella chemioprevenzione<br />
del carcinoma prostatico?<br />
Daniele Barbaro 1 , Pietro Cazzola 2<br />
Introduzione<br />
La prevenzione di qualunque processo patologico<br />
può essere distinta in tre livelli:<br />
primario, che si applica al soggetto sano prima<br />
che sia comparso l’evento morboso;<br />
secon<strong>da</strong>rio, che si rivolge al soggetto già colpito<br />
<strong>da</strong>lla malattia, <strong>per</strong> individuare precocemente la<br />
patologia prima che questa diventi sintomatica;<br />
terziario, che è indirizzato al paziente già sintomatico<br />
al fine di prevenire le ricadute, le complicanze<br />
e di migliorarne la qualità di vita.<br />
Nel caso del carcinoma prostatico, il più diffuso tumore<br />
maschile<br />
nel mondo occidentale,<br />
la prevenzione<br />
primaria<br />
assume una<br />
notevole importanza<br />
in quanto<br />
questa neoplasia<br />
ha una storia<br />
naturale molto<br />
lunga (20-30 anni),<br />
potendo iniziare<br />
già nella<br />
quarta decade<br />
di vita sottoforma<br />
di neoplasia<br />
intraepiteliale<br />
1<br />
U.O. Endocrinologia, Diabetologia e Sezione Malattie Metaboliche,<br />
Spe<strong>da</strong>li Riuniti, ASL 6 Livorno<br />
2<br />
Specialista in Anatomia e Istologia Patologica<br />
e Tecniche di Laboratorio, Milano<br />
Tabella 1.<br />
Caratteristiche dei soggetti <strong>da</strong> sottoporre a<br />
chemioprevenzione del carcinoma prostatico (2).<br />
(20% degli uomini) o di microfoci di carcinoma<br />
(27% degli uomini) (1).<br />
È stato ipotizzato che la progressione del carcinoma<br />
prostatico <strong>da</strong>lla forma latente a quella clinicamente<br />
evidente possa coinvolgere l’espressione differenziale<br />
di svariate centinaia di geni che interagiscono<br />
con fattori ambientali (quali una dieta ad alto<br />
contenuto di grassi, l’obesità, la prostatite, lo<br />
stress ossi<strong>da</strong>tivo) (2).<br />
Chemioprevenzione<br />
del carcinoma prostatico<br />
Maschi >55 anni, PSA
118<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
La lunga storia naturale del carcinoma prostatico e<br />
la possibilità di monitorare <strong>per</strong>iodicamente i livelli<br />
sierici di PSA (Prostate-Specific Antigen) forniscono i<br />
presupposti <strong>per</strong> individuare le caratteristiche che<br />
devono avere i soggetti <strong>da</strong> sottoporre a chemioprevenzione<br />
(Tabella 1).<br />
Quest’ultima si dovrebbe basare sull’impiego agenti<br />
che posseggono un meccanismo chemiopreventivo<br />
razionale, che negli studi s<strong>per</strong>imentali si sono<br />
dimostrati efficaci e che sono sicuri quando somministrati<br />
cronicamente (3).<br />
Nella Tabella 2 sono riportati gli agenti naturali e<br />
sintetici in fase di sviluppo <strong>per</strong> la chemioprevenzione<br />
del carcinoma prostatico (2).<br />
Fatty Acid Synthase (FAS)<br />
La FAS è un enzima responsabile <strong>della</strong> conversione<br />
in grassi dei carboidrati assunti con la dieta; inoltre<br />
è il solo enzima eucariotico capace di sintetizzare il<br />
palmitato, il precursore <strong>della</strong> maggior parte degli<br />
acidi grassi non-essenziali (4).<br />
È noto che la FAS è up-regolata in molti tumori (5-<br />
7), tra cui il carcinoma prostatico (8, 9).<br />
A proposito di quest’ultimo, è stato evidenziato che<br />
gli androgeni sono in grado sia di aumentare l’espressione<br />
del gene <strong>per</strong> la FAS, sia la sua attivazione (10).<br />
Poiché la funzione <strong>della</strong> FAS è strettamente legata<br />
alla proliferazione delle cellule tumorali (11), ben si<br />
comprende come essa possa rappresentare un interessante<br />
obiettivo terapeutico (12).<br />
Orlistat inibisce la FAS<br />
del carcinoma prostatico<br />
Orlistat (tetraidrolipstatina) è un farmaco approvato<br />
ed ampiamente utilizzato <strong>per</strong> il controllo ponderale<br />
nei pazienti obesi (13).<br />
L’efficacia di orlistat nel trattamento dell’obesità è<br />
legato alla sua capacità di inibire la lipasi pancreatica<br />
presente nel tratta gastrointestinale, prevenendo<br />
così l’assunzione di grassi con la dieta<br />
Tabella 2.<br />
Agenti naturali e sintetici<br />
<strong>per</strong> la chemioprevenzione del carcinoma prostatico (2).<br />
Agenti<br />
Classe/meccanismo<br />
Finasteride e analoghi<br />
Flutamide, bicalutamide,<br />
nilutamide<br />
LHRH agonisti<br />
Tamoxifene/torernifene<br />
Selenio 1<br />
Vitamina E<br />
Licopene<br />
Genisteina/<strong>da</strong>idzeina<br />
Su-101/541 6<br />
Estratti dei tè 2<br />
Ditioletioni 3<br />
Difluorometilornitina<br />
Vitamina D e analoghi<br />
Acido 9-cis-retinoico<br />
Targretina<br />
Sulin<strong>da</strong>c sulfone<br />
Celecoxib, rofecoxib<br />
R-flurbiprofene<br />
SCH66336 4<br />
Perillil alcol<br />
Rezulin (glitazoni)<br />
Analoghi di DHEA<br />
4-HPR<br />
Analoghi <strong>della</strong> vitamina D<br />
Inibitori <strong>della</strong> S-alfa reduttasi<br />
Antiandrogeni<br />
Castrazione chimica<br />
SERM<br />
Antiossi<strong>da</strong>nte<br />
(componente dei GPX)<br />
Antiossi<strong>da</strong>nte<br />
Antiossi<strong>da</strong>nte<br />
Isoflavonoidi <strong>della</strong> soia/TKI<br />
TKI (angiogenesi, PDGF, VEGF)<br />
Polifenoli del tè verde<br />
(anti-iniziazione/promozione)<br />
Induttori enzimatici di fase Il<br />
(modulatori di GSH e GST)<br />
Antiproliferazione (inibitore<br />
<strong>della</strong> ornitina decarbossilasi)<br />
Induttore <strong>della</strong> differenziazione<br />
[recettore <strong>della</strong> vitamina D<br />
(RXRI)]<br />
RXR dell'acido<br />
retinoico/ligando dei RXR<br />
Ligando selettivo dei RXR<br />
Inibitore <strong>della</strong> fosfodiesterasi<br />
Inibitori selettivi <strong>della</strong> COX-2<br />
Isomero FANS (pro-apoptosi)<br />
Inibitori Ras (farnesil transferasi)<br />
Monoterpene (pro-apoptosi)<br />
Analoghi dei tiazolidinedione<br />
(PPAR)<br />
PPAR<br />
Fattore di crescita-1<br />
insulino-simile<br />
Fattori di crescita<br />
insulino-simili che legano<br />
la proteina-3<br />
TKI = inibitori <strong>della</strong> tirosina chinasi;<br />
SERM = modulatore selettivo del recettore <strong>per</strong> gli estrogeni;<br />
GPX = glutatione <strong>per</strong>ossi<strong>da</strong>si;<br />
COX-2 = ciclossigenasi-2;<br />
DHT = diidrotestosterone,<br />
GSH = glutatione;<br />
GST = glutatione-5-transferasi;<br />
4-HPR = N-(4-idrossifenil) retinamide;<br />
LHRH = fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante;<br />
PDGF =fattore di crescita di origine piastrinica;<br />
RXR = recettore X dell'acido retinoico;<br />
VEGF = fattore di crescita dell'endotelio vascolare;<br />
DHEA = deidroepiandrosterone;<br />
PPAR = recettore dei <strong>per</strong>ossisomi attivato <strong>da</strong>l proliferatore.<br />
1<br />
Include 1-seleniometionina e lievito sclenizzato.<br />
2<br />
Include epigallocatechin-gallato.<br />
3<br />
Come sulforafane e N-acetil-cisteina.<br />
4<br />
Include FII-2 76 e L- 744832.
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
119<br />
% proliferazione<br />
Morte cellulare (% di controllo)<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
Cellule PrEC<br />
DU-145<br />
LNCap<br />
30<br />
PC-3<br />
20<br />
0 5 10 15 20 25<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Figura 1. Orlistat inibisce la proliferazione di alcune<br />
linee cellulari di carcinoma prostatico ( PC-<br />
3, LNCap, DU-145), mentre ha effetto trascurabile<br />
sulle cellule prostatiche normali (PrEC) (14).<br />
HF<br />
PrEC<br />
DU-145<br />
LNCap<br />
PC-3<br />
riscontrata entro 30 minuti un’inibizione di circa il<br />
75% <strong>della</strong> sintesi di acidi grassi (14).<br />
Oltre a ciò orlistat si è dimostrato in grado di svolgere<br />
un’azione antiproliferativa nei confronti di alcune<br />
linee cellulari di carcinoma prostatico, mentre<br />
trascurabile è stato il suo effetto nei confronti delle<br />
cellule epiteliali prostatiche normali (14) (Figura 1).<br />
Questa attività è apparsa strettamente legata all’inibizione<br />
<strong>della</strong> FAS <strong>da</strong>l momento che veniva abolita<br />
<strong>da</strong>ll’aggiunta di palmitato, il prodotto finale dell’azione<br />
di questo enzima (14).<br />
Quanto testato <strong>per</strong> verificare la sua capacità di indurre<br />
apoptosi, orlistat ha fornito risultati particolarmente<br />
evidenti solo <strong>per</strong> alcune linee cellulari<br />
neoplastiche e meno <strong>per</strong> altre, mentre è apparso<br />
pressoché inerte nei confronti delle cellule normali<br />
(Figura 2) (14).<br />
Analogamente a quanto riferito <strong>per</strong> l’azione antiproliferativa,<br />
anche in questo caso l’aggiunta di palmitato<br />
determinava una conversione dell’effetto<br />
pro-apoptosi.<br />
Quando somministrato <strong>per</strong> via intra<strong>per</strong>itoneale a<br />
topi nudi trapiantati con cellule di carcinoma prostatico<br />
(PC-3) orlistat, rispetto ai controlli, ha inibito<br />
la crescita neoplastica (Figura 3) con <strong>per</strong>centuali<br />
variabili <strong>da</strong>l 63% al 16%, senza evidenziare segni<br />
di tossicità (14).<br />
Figura 3. Orlistat inibisce, in vivo, la crescita tumorale<br />
di cellule PC-3 (14).<br />
Figura 2. Orlistat induce apoptosi in alcune linee<br />
cellulari di carcinoma prostatico (PC-3, LNCap, DU-<br />
145), mentre è risultato inattivo nei confronti delle<br />
cellule prostatiche normali (PrEC) e dei fibroblasti<br />
cutanei (HF) (14).<br />
Una serie di recenti studi s<strong>per</strong>imentali condotti su<br />
diverse linee cellulari di carcinoma prostatico hanno<br />
evidenziato nuove ed importanti proprietà di<br />
orlistat che potrebbero essere utilizzate nel trattamento<br />
di questa e di altre neoplasie (14).<br />
Orlistat, infatti, ha mostrato innanzitutto una marcata<br />
selettività <strong>per</strong> la FAS presente nelle cellule tumorali<br />
in cui già a livelli di farmaco di 30 µM si è<br />
Volume neoplasia (mm 3 )<br />
520<br />
470<br />
420<br />
370<br />
320<br />
270<br />
220<br />
170<br />
120<br />
70<br />
Controlli<br />
0 5 10<br />
Giorni<br />
Orlistat<br />
15 20 25
120<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
Conclusioni<br />
Oltre all’azione farmacologica <strong>per</strong> cui viene utilizzata,<br />
una molecola può possedere non solo effetti<br />
collaterali, ma anche altre proprietà terapeutiche<br />
misconosciute.<br />
I <strong>da</strong>ti sopraesposti indicano che orlistat può essere<br />
a ragione considerato un nuovo inibitore <strong>della</strong> FAS,<br />
dotato di attività antitumorale.<br />
I risultati conseguiti negli studi s<strong>per</strong>imentali utilizzando<br />
linee cellulari di carcinoma prostatico pongono<br />
orlistat tra i farmaci promettenti <strong>per</strong> la chemioprevenzione<br />
di questa neoplasia.<br />
Occorre tuttavia ricor<strong>da</strong>re che l’attuale formulazione<br />
farmaceutica di orlistat consente solo la somministrazione<br />
orale, via attraverso la quale la sua biosponibilità<br />
è estremamente bassa e la sua azione costretta<br />
esclusivamente nel tratto gastroenterico.<br />
Ne consegue che l’utilizzo terapeutico di orlistat<br />
come farmaco chemiopreventivo di tumori di altre<br />
sedi corporee necessita dello sviluppo di nuove formulazioni<br />
farmaceutiche dotate di elevata biodisponibilità.<br />
8. Furuya Y, Akimoto S, Yasu<strong>da</strong> K, Ito H. Apoptosis of androgenindependent<br />
prostate cell line induced by inhibition of fatty acid<br />
synthesis. Anticancer Res 1997; 17 (6D):4589<br />
9. Bull JH, Ellison G, Patel A, et al. Identification of potential diagnostic<br />
markers of prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia<br />
using cDNA microarray. Br J Cancer 2001; 84:1512<br />
10. Swinnen JV, Esquenet M, Goossens K, et al. Androgens stimulate<br />
fatty acid synthase in the human prostate cancer cell line<br />
LNCaP. Cancer Res 1997; 57:1086<br />
11. Kuhaj<strong>da</strong> FP. Fatty-acid synthase and human cancer: new <strong>per</strong>spectives<br />
on its role in tumor biology. Nutrition 2000; 16:202<br />
12. Kuhaj<strong>da</strong> FP, Pizer ES, Li JN, et al. Synthesis and antitumor<br />
activity of an inhibitor of fatty acid synthase. Proc Natl Acad Sci<br />
USA 2000; 97:3450<br />
13. McNeely W, Benfield P. Orlistat. Drugs 1998; 56:241<br />
14.Kridel SJ, Axelrod F, Rozenkrantz N, Smith JW. Orlistat is a<br />
novel inhibitor of fatty acid synthase with antitumor activity.<br />
Cancer Res 2004; 64:2070<br />
Bibliografia<br />
1. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, et al. The frequency of carcinoma<br />
and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients.<br />
J Urol 1993; 150 (2 Pt 1):379<br />
2. Lieberman R, Bermejo C, Akaza H, et al. Progress in prostate<br />
cancer chemoprevention: modulators of promotion and progression.<br />
Urology 2001; 58:835<br />
3. Losa. A. Prevenzione del carcinoma prostatico: una sfi<strong>da</strong> ancora<br />
in atto. Excerpta Medica 2001<br />
4. Wakil SJ. Fatty acid synthase, a proficient multifunctional enzyme.<br />
Biochemistry 1989; 28:4523<br />
5. Alo PL, Visca P, Trombetta G, et al. Fatty acid synthase (FAS)<br />
predictive strength in poorly differentiated early breast carcinomas.<br />
Tumori 1999; 85:35<br />
6. Gabrielson EW, Pinn ML, Testa JR, Kuhaj<strong>da</strong> FP. Increased fatty<br />
acid synthase is a therapeutic target in mesothelioma. Clin Cancer<br />
Res 2001; 7:153<br />
7. Gansler TS, Hardman W 3rd, Hunt DA, et al. Increased expression<br />
of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts<br />
shorter survival. Hum Pathol 1997; 28:686
Scripta MEDICA<br />
121<br />
Osservazioni clinico-s<strong>per</strong>imentali in pazienti con<br />
i<strong>per</strong>colesterolemia familiare ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi:<br />
ricerca di possibili clusters.<br />
Roberto Bernardi, Simona Linarello, Roberto Brillante, Arrigo F.G. Cicero, Antonio Gaddi<br />
Introduzione<br />
Il riscontro di valori ematici di<br />
colesterolo su<strong>per</strong>iori alla norma è<br />
di frequente all’osservazione dei<br />
<strong>da</strong>ti laboratoristici <strong>della</strong> popolazione<br />
italiana adulto/anziana.<br />
Numerosi studi hanno mostrato<br />
come l’i<strong>per</strong>colesterolemia rivesta<br />
un ruolo fon<strong>da</strong>mentale nella<br />
genesi ed evoluzione di patologie<br />
frequenti ed importanti quali l’aterosclerosi<br />
e le sue temibili complicanze<br />
(stroke, infarto del miocardio,<br />
arteriopatia polidistrettuale<br />
<strong>per</strong>iferica ecc.) che costituiscono<br />
ad oggi le principali cause di<br />
morte in Italia, Europa e Stati<br />
Uniti nell’uomo al di sopra dei 45<br />
anni e nella donna al di sopra dei<br />
65 (1).<br />
Una riduzione e mantenimento<br />
<strong>della</strong> colesterolemia entro intervalli<br />
considerati normali costituisce<br />
quindi un obiettivo fon<strong>da</strong>mentale<br />
nella prevenzione primaria degli<br />
eventi cardiovascolari. Ciò è raggiungibile<br />
con adeguate correzioni<br />
dello stile di vita ed eventuali<br />
Centro <strong>per</strong> lo Studio delle Malattie<br />
Dismetaboliche e dell’Aterosclerosi<br />
“G Descovich”<br />
Policlinico S. Orsola-Malpighi<br />
Alma Mater Studiorum<br />
Università di Bologna<br />
interventi farmacologici, valutabili<br />
a secon<strong>da</strong> dei singoli casi clinici.<br />
Tuttavia, nelle forme di i<strong>per</strong>lipoproteinemia<br />
su base genetica<br />
(i<strong>per</strong>lipoproteinemie primitive), il<br />
successo <strong>della</strong> terapia non farmacologica<br />
viene vanificato, rendendosi<br />
necessario un’approccio terapeutico<br />
più aggressivo.<br />
Nella correzione delle i<strong>per</strong>colesterolemie<br />
i farmaci di prima scelta<br />
sono rappresentati attualmente<br />
<strong>da</strong>lle statine.<br />
Accanto all’effetto terapeutico, la<br />
terapia statinica può causare effetti<br />
indesiderati, generalmente poco<br />
frequenti (circa tra l’1 ed il 5% dei<br />
pazienti trattati), non gravi e che<br />
tendono a regredire col prosieguo<br />
<strong>della</strong> terapia o con la sospensione<br />
del trattamento. Uno di questi è<br />
rappresentato <strong>da</strong> miotossicità che,<br />
nella maggioranza dei casi è costituito<br />
<strong>da</strong> un’elevazione sierica asintomatica<br />
dell’enzima creatinfosfo-kinasi<br />
(isoforma muscolare:<br />
CPK MM). Tuttavia valori molto<br />
elevati di questo isoenzima (almeno<br />
10 volte maggiori il limite<br />
su<strong>per</strong>iore di norma) possono<br />
associarsi ad un rischio di rabdomiolisi<br />
e mioglobinemia/mioglobinuria<br />
con conseguenze cliniche<br />
anche molto gravi (fino a casi di<br />
insufficienza renale acuta con<br />
necessità di dialisi).<br />
Scopo <strong>della</strong> tesi<br />
Sono giunti alla nostra osservazione<br />
alcuni casi di pazienti<br />
adulti/anziani, affetti <strong>da</strong> i<strong>per</strong>colesterolemia<br />
familiare che presentano<br />
elevati livelli di creatin-fosfokinasi<br />
plasmatica, in totale assenza<br />
di terapia farmacologica.<br />
Ogni singolo caso clinico di questo<br />
tipo ha configurato nella pratica<br />
clinica un nuovo quesito terapeutico,<br />
<strong>da</strong>ta la particolare associazione<br />
dei <strong>da</strong>ti clinici-laboratoristici.<br />
<strong>Le</strong> osservazioni condotte si sono<br />
prefisse lo scopo di ricercare eventuali<br />
associazioni tra questi <strong>da</strong>ti<br />
primitivi (i<strong>per</strong>colesterolemia, i<strong>per</strong>-<br />
CPK-emia) e le possibili interazioni<br />
con il trattamento con statine.<br />
I<strong>per</strong>lipoproteinemie<br />
e i<strong>per</strong>colesterolemia<br />
familiare<br />
L’i<strong>per</strong>colesterolemia familiare appartiene<br />
alla categoria delle i<strong>per</strong>lipoproteinemie,<br />
ampio gruppo eterogeneo<br />
di malattie metaboliche molto<br />
gravi di frequentissimo riscontro<br />
nelle nostre popolazioni, ma spesso<br />
sottovalutate tanto a livello diagnostico<br />
quanto a livello terapeutico.<br />
Livelli di colesterolo largamente<br />
su<strong>per</strong>iori a quelli desiderabili sono
122<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
I<strong>per</strong>lipoproteinemie Corrispondenza Corrispondenza Prevalenza Prevalenza<br />
primitive con le classi con le classi nella popolazione* tra i malati<br />
di Fredrickson di rischio con infarto<br />
cardiovascolare<br />
precoce<br />
I<strong>per</strong>colesterolemia familiare IIa Eccezionalmente elevato 1/300-1/500 5-10%<br />
I<strong>per</strong>colesterolemia multigenica IIa Variabile 1/25-1/50 20%<br />
I<strong>per</strong>lipoproteinemia Normale, IIa, IIb, IV Eccezionalmente 1/100-1/50 10-20%<br />
familiare combinata<br />
elevato<br />
I<strong>per</strong>lipidemia di tipo III III Eccezionalmente elevato 1/105
Scripta MEDICA<br />
Osservazioni clinico-s<strong>per</strong>imentali in pazienti con i<strong>per</strong>colesterolemia familiare ed elevati livelli di creatin-fosfo-kinasi<br />
123<br />
La rabdomiolisi è definita in numerosi<br />
studi come dolore muscolare<br />
associato a elevazione di CPK oltre<br />
10 volte il limite su<strong>per</strong>iore <strong>della</strong><br />
norma.<br />
La reale incidenza di casi fatali <strong>da</strong><br />
rabdomiolisi statina-dipendente si<br />
attesta intorno ad un globale 0,15<br />
<strong>per</strong> milione di prescrizioni e <strong>per</strong>tanto<br />
deve essere considerato una condizione<br />
eccezionale, mentre <strong>da</strong><br />
studi randomizzati sembra che la<br />
frequenza di seria tossicità muscolare<br />
sia di circa 1 caso su 10.000 <strong>per</strong>sone<br />
che assumono statine/anno.<br />
Materiali, metodi<br />
e risultati<br />
1600<br />
1400<br />
1200<br />
1000<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
800<br />
600<br />
400<br />
CPK<br />
200<br />
100 200 300 400 500<br />
LDL<br />
Figura 1. Regressione lineare tra CPK e colesterolo LDL.<br />
0<br />
200<br />
<strong>Le</strong>gen<strong>da</strong>: si = terapia con statine; no = sospensione terapia;<br />
nd = <strong>da</strong>to non disponibile<br />
Figura 2. Variazioni <strong>per</strong>centuali di CPK e colesterolo LDL.<br />
Osservati<br />
Lineare<br />
VarLDL%<br />
VarCPK%<br />
si si si nd si si nd si si si nd si nd<br />
<strong>Le</strong> nostre osservazioni si basano su<br />
5 pazienti (3 maschi e 2 femmine)<br />
con età compresa tra 46 e 79 anni,<br />
<strong>tutti</strong> presentanti le seguenti caratteristiche:<br />
• elevati livelli ematici di colesterolo<br />
totale e LDL;<br />
• elevati livelli ematici di CPK;<br />
• asintomatici;<br />
• non in terapia farmacologica<br />
Una prima valutazione è stata eseguita<br />
ricercando correlazioni statisticamente<br />
significative tra alcuni<br />
parametri di laboratorio calcolando<br />
la regressione lineare (con limiti<br />
di confidenza al 95%).<br />
<strong>Le</strong> osservazioni eseguite hanno<br />
mostrato non esistere correlazione<br />
statisticamente significativa tra le<br />
variabili considerate (Figura 1).<br />
Una secon<strong>da</strong> valutazione è stata<br />
eseguita confrontando le variabili<br />
di partenza, CPK e colesterolemia<br />
LDL, in funzione del tempo e <strong>della</strong><br />
terapia farmacologia (Figura 2).<br />
Da quest’analisi si evince che:<br />
1. le variazioni <strong>per</strong>centuali di CPK e<br />
colesterolo LDL non sembrano<br />
avere un an<strong>da</strong>mento comune.<br />
2. la somministrazione di terapia<br />
farmacologica con statine (o la<br />
sospensione) non appare influenzare<br />
l’an<strong>da</strong>mento di queste <strong>per</strong>centuali.<br />
Conclusioni<br />
Attualmente la W.H.O afferma<br />
chiaramente che l 'elevazione sierica<br />
di CPK in corso di terapia con<br />
statine, deve portare a una sospensione<br />
del farmaco, solo <strong>per</strong> valori
124<br />
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
su<strong>per</strong>iori a 10 volte il limite su<strong>per</strong>iore<br />
<strong>della</strong> norma, Questo non<br />
implica che elevazioni sieriche,<br />
anche contenute di creatin-fosfokinasi,<br />
debbano essere adeguatamente<br />
monitorate <strong>da</strong> parte del<br />
medico <strong>per</strong> valutare la prosecuzione<br />
del trattamento farmacologico,<br />
soprattutto a seguito di un recente<br />
decreto ministeriale italiano che ha<br />
fissato il limite massimo tollerabile<br />
di elevazione di CPK in corso di<br />
terapia con statine a 5 volte il limite<br />
su<strong>per</strong>iore <strong>della</strong> norma.<br />
<strong>Le</strong> 5 famiglie di pazienti seguiti<br />
presso l'ambulatorio Dislipidemie<br />
genetiche del Centro <strong>per</strong> lo Studio<br />
delle Malattie Dismetaboliche e<br />
dell’Aterosclerosi “G. Descovich”<br />
dell’Università di Bologna, hanno<br />
posto dei problemi di inquadramento<br />
eziologico e di gestione<br />
terapeutica.<br />
<strong>Le</strong> osservazioni eseguite sui parametri<br />
laboratoristici dei pazienti in<br />
studio hanno evidenziato come<br />
non esista correlazione tra gli<br />
an<strong>da</strong>menti delle variabili considerate,<br />
e come queste appaiano essere<br />
influenzate in modo non sistematico<br />
<strong>da</strong>lla somministrazione di<br />
farmaci e/o <strong>da</strong>ll’esercizio fisico.<br />
In relazione alla peculiarità dell’albero<br />
genealogico di alcuni soggetti<br />
ed all’an<strong>da</strong>mento del parametro<br />
CPK, si può supporre l’esistenza di<br />
una componente eredo-familiare<br />
degna di approfondimento genetico-molecolare.<br />
Bibliografia<br />
1. Piorala K, De Backer G, Poole Wilson P,<br />
Wood D. On the behalf of the Task Force of<br />
European Society of Cardiology, European<br />
Society of Hy<strong>per</strong>tension and European<br />
Atherosclerosis Society. Prevention of Coronary<br />
Heart Disease in Clinical Practice. Europ.<br />
Heart J 1994; 15: 1300-31; Atherosclerosis,<br />
110, 121-61.<br />
2. WHO-ERICA Research Group. The CHD<br />
risk-map of Europe: the 1st report of WHO-<br />
ERICA. Project Europ Heart J.1988; 9:1-36<br />
3. Fredrickson DS, <strong>Le</strong>vy RI, <strong>Le</strong>ss RS. Fat<br />
transport in lipoproteins - an integrated<br />
approach to mechanisms and disorders. New<br />
Engl J Med 1967; 276, 34-42, 94-103, 148-<br />
156, 215-225, 273, 281.<br />
4. Weglinski MR, Wedel DJ, Engel AG.<br />
Malignant hy<strong>per</strong>thermia testing in patients<br />
with <strong>per</strong>sistently increased serum creatine<br />
kinase levels. Anesth Analg 1997; 84:1038-<br />
1041<br />
5. Monsieurs KG, Van Broeckhoven C, Martin<br />
JJ, Van Hoof VO, Heytens L. Gly341Arg<br />
mutation indicating malignant hy<strong>per</strong>thermia<br />
susceptibility: specific cause of chronically elevated<br />
serum creatine kinase activity. J Neurol<br />
Sci 1998; 154:62-65<br />
6. European Malignant Hy<strong>per</strong>thermia Group.<br />
A protocol for the investigation of malignant<br />
hy<strong>per</strong>pyrexia (MH) susceptibility. Br 1<br />
Anaesth 1985; 56:1267-1269<br />
7. Prelle A, Rigoletto C, Moggio M, et al.<br />
Asymptomatic familial hy<strong>per</strong>CKemia associated<br />
with desmin accumulation in skeletal<br />
muscle. J Neurol Sci 1996; 140:132-136<br />
8. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN,<br />
Grundy SM, Cleeman JI, <strong>Le</strong>nfant C.<br />
ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the<br />
use and safety of statins. J Am Coll Cardiol<br />
2002; 40:567-572
Scripta MEDICA<br />
Volume 7, n. 4, 2004<br />
127<br />
Otite esterna:<br />
… e se il paziente si rivolge al Medico di Medicina Generale?<br />
Introduzione<br />
Con otite esterna si definisce un<br />
processo infiammatorio che interessa<br />
il condotto uditivo esterno.<br />
A causa <strong>della</strong> sua più elevata frequenza<br />
nei nuotatori e nei subacquei<br />
essa è anche conosciuta<br />
con il termine di<br />
“orecchio del nuotatore”.<br />
L’infezione batterica<br />
o fungina<br />
che nella maggior<br />
parte dei<br />
casi è responsabile<br />
dell’otite<br />
esterna è<br />
facilmente<br />
curabile, tuttavia<br />
in alcuni<br />
pazienti,<br />
in particolare<br />
i diabetici e<br />
gli immunocompromessi,<br />
il processo infettivo<br />
può propagarsi<br />
ai tessuti<br />
vicini (otite<br />
esterna maligna)<br />
con grave compromissione<br />
locale e<br />
generale.<br />
Eziopatogenesi<br />
Il condotto uditivo esterno a<br />
causa <strong>della</strong> sua struttura anatomica<br />
(Figura 1) è un cul de sac rivestito<br />
<strong>da</strong> cute che determina la formazione<br />
di un ambiente scuro,<br />
caldo e umido favorente la crescita<br />
batterica e fungina.<br />
In condizioni fisiologiche sono<br />
tuttavia presenti alcune difese<br />
naturali che impediscono l’attecchimento<br />
dei microorganismi;<br />
quest’ultime sono rappresentate<br />
<strong>da</strong>l cerume (idrofobico), <strong>da</strong> un<br />
rivestimento su<strong>per</strong>ficiale acido<br />
contenente lisozima e <strong>da</strong><br />
un sistema di trasporto<br />
dei detriti cellulari<br />
che agisce<br />
<strong>da</strong>lla membrana<br />
timpanica<br />
verso l’esterno.<br />
Quando questi meccanismi<br />
di difesa sono insufficienti, o<br />
quando l’epitelio viene <strong>da</strong>nneggiato,<br />
si realizzano le condizioni<br />
ottimali <strong>per</strong>ché alcuni fattori precipitanti<br />
favoriscano lo stabilirsi<br />
dell’otite esterna (Tabella 1).<br />
I patogeni più frequentemente in<br />
causa sono rappresentati <strong>da</strong>llo<br />
Pseudomonas spp (67% dei casi),<br />
<strong>da</strong>llo Staphylococcus spp, <strong>da</strong>llo<br />
Streptococcus spp e, più raramente,<br />
<strong>da</strong> specie fungine.<br />
Quadro clinico<br />
Dal punto di vista anamnestico<br />
in genere si rileva una storia di<br />
esposizione all’acqua (piscina,<br />
bagni di mare, docce) nei giorni<br />
precedenti l’insorgenza di prurito<br />
del condotto uditivo e dell’otalgia.<br />
Quest’ultima, che viene riferita<br />
<strong>per</strong>durante <strong>da</strong> 1 o 2 giorni e<br />
ingravescente, è peggiorata <strong>da</strong>l<br />
movimento masticatorio e <strong>da</strong>lla<br />
trazione del orecchio esterno.<br />
Possono essere presenti otorrea<br />
(le cui caratteristiche variano<br />
in rapporto all’agente<br />
infettante)<br />
e linfadenite <strong>per</strong>iauricolare.<br />
L’esame del<br />
condotto<br />
uditivo con<br />
lo speculum<br />
mette in evidenza<br />
un epitelio<br />
eritematoso<br />
ed edematoso,<br />
il cui gonfiore<br />
può essere talmente<br />
marcato<br />
<strong>da</strong> occludere<br />
completamente il<br />
lume e celare alla vista la membrana<br />
timpanica.<br />
Trattamento<br />
Se è presente otorrea è necessario<br />
rimuovere l’essu<strong>da</strong>to e i detriti<br />
cellulari: questa intervento deve<br />
essere effettuato mediante aspirazione<br />
sotto controllo microscopico<br />
(alternativamente è possibile<br />
utilizzare un cotton fioc sotto con-
128<br />
Scripta MEDICA Volume 7, n. 4, 2004<br />
trollo visivo diretto), tenendo<br />
presente che il processo infiammatorio<br />
rende il condotto uditivo<br />
esterno ancora più vulnerabile<br />
nei confronti dei traumi.<br />
Per mantenere il condotto uditivo<br />
esterno pulito sono utili<br />
lavaggi ripetuti con una miscela<br />
in parti uguali di acqua e acqua<br />
ossigenata, avendo cura di asciugarlo<br />
attentamente ogni volta.<br />
In caso di stenosi del condotto<br />
uditivo, particolarmente utili<br />
sono i tamponcini in materiale<br />
espandibile <strong>da</strong> mantenere <strong>per</strong><br />
uno-due giorni.<br />
Il trattamento farmacologico si<br />
avvale dell’uso topico di anestetici<br />
ed antimicrobici, sovente<br />
associati in un unico preparato.<br />
Molti specialisti usano gocce<br />
otologiche contenenti aminoglicosidi<br />
(es. neomicina) e/o polimixine.<br />
La neomicina è attiva<br />
sulla maggior parte dei Grampositivi<br />
e sugli aerobi Gramnegativi,<br />
mentre la polimixina B<br />
è particolarmente efficace nei<br />
confronti dello Psedomonas spp.<br />
La posologia è in genere di 2-4<br />
gocce <strong>per</strong> 4 volte al giorno in<br />
funzione dell’età; il <strong>per</strong>iodo di<br />
trattamento dipende <strong>da</strong>lla rapidità<br />
<strong>della</strong> risposta terapeutica.<br />
La maggior parte dei pazienti con<br />
otite esterna fa registrare un evidente<br />
miglioramento <strong>della</strong> sintomatologia<br />
già dopo 48-72 ore di<br />
terapia e la completa guarigione<br />
si realizza in una settimana.<br />
La terapia antibiotica sistemica<br />
dovrebbe essere riservata solo ai<br />
seguenti casi:<br />
<strong>per</strong>sistenza <strong>della</strong><br />
sintomatologia locale;<br />
contemporanea presenza<br />
di otite media;<br />
diffusione del processo<br />
infettivo ai tessuti contigui.<br />
Tabella 1.<br />
Fattori precipitanti l’otite esterna.<br />
Elevata umidità<br />
– nuoto<br />
– eccessiva sudorazione<br />
Acque infette<br />
Elevata tem<strong>per</strong>atura ambientale<br />
Rimozione meccanica del cerume<br />
Traumi <strong>da</strong> corpi estranei:<br />
– cotton fioc<br />
– unghie<br />
Dermatiti croniche<br />
– eczema<br />
– psoriasi<br />
– dermatite seborroica<br />
– acne<br />
In caso di infezione <strong>da</strong> funghi<br />
(otomicosi) nel condotto uditivo<br />
esterno deve essere instillata una<br />
soluzione antimicotica anzichè<br />
antibiotica.<br />
I pazienti con otite esterna<br />
dovrebbero astenersi <strong>da</strong>gli sport<br />
acquatici <strong>per</strong> almeno 7-10 giorni.<br />
Prevenzione<br />
La prevenzione delle recidive<br />
consiste primariamente nell’evitare<br />
i fattori precipitanti indicati<br />
nella Tabella 1.<br />
In particolare dopo la doccia o il<br />
nuoto il condotto uditivo esterno<br />
dovrebbe essere asciugato accuratamente<br />
con aria cal<strong>da</strong> (asciugacapelli).<br />
Per proteggere l’orecchio<br />
<strong>da</strong>ll’acqua sono utili le cuffie<br />
<strong>da</strong> bagno aderenti ai padiglioni<br />
auricolari, mentre è <strong>da</strong> sconsigliare<br />
l’uso di tappi im<strong>per</strong>meabili<br />
che al contrario favoriscono la<br />
comparsa dell’otite esterna.<br />
<strong>Le</strong>tture consigliate<br />
Sander R. Otitis externa: a practical Guide<br />
to treatment and prevention. Am Fam<br />
Physician 2001; 63:927<br />
Pietro Cazzola