Trombosi venosa - Salute per tutti

Anno 13 - N. 1/2010
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Trombosi venosa:
diagnosi e trattamento
Emidio Cianciola, Giulia Monaco,
Michela Pelella, Pina Capo, Ornella Taddeo,
Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo
La “maculadensa” renale.
Importanteco-regolatore
dellaproduzionedirenina
Livio Meciani
Quando consigliare la vaccinazione
anti-HPV
Gianni Bona

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DI UROLOGIA E ANDROLOGIA
Volume 13, n. 1, 2010
INDICE
Trombosi venosa:
pag. 3 diagnosi e trattamento
Emidio Cianciola, Giulia Monaco, Michela Pelella, Pina Capo,
Ornella Taddeo, Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo
Quando consigliare la vaccinazione
pag. 24 anti-HPV
Gianni Bona
La “maculadensa” renale.
pag. 28 Importante co-regolatore della produzione di renina
Livio Meciani
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JOURNAL OF ECOLOGIC DERMATOLOGY
UPDATE IN PLASTIC SURGERY
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Via Bassini, 41 - 20133 Milano

Volume 13, n. 1, 2010
3
Trombosi venosa:
diagnosi e trattamento
Emidio Cianciola, Giulia Monaco, Michela Pelella, Pina Capo,
Ornella Taddeo, Nadia Pisciottano, Gerardo Garofalo
Introduzione
La malattia venosa tromboembolica è
una malattia che resta frequente e grave. L’incidenza
annua della trombosi venosa profonda
(TVP) è stimata pari a 120 su 100.000 1, 2 ,
ma è difficilmente stimabile, tenuto conto del
numero di episodi trombotici passati inosservati,
poiché la diagnosi clinica manca spesso
di sensibilità e di specificità.
La sua gravità è legata alla comparsa di un’embolia
polmonare (EP), principale complicanza
in fase acuta della TVP, che è responsabile ogni
anno di 5.000-6.000 decessi in Italia 3 .
Al di fuori di questa complicanza acuta, la
prognosi a medio e a lungo termine della TVP
è anche strettamente legata al rischio di recidiva
e alla comparsa di una sindrome posttrombotica,
che rappresenta un costo elevato
di salute pubblica.
La diagnosi di TVP e/o EP resta un esercizio
difficile. È stata a lungo puramente clinica
ma, in seguito allo sviluppo di strumenti
laboratoristici o morfologici, sono state valutate
delle strategie diagnostiche.
La diagnosi clinica si basa su un’anamnesi, su
un esame clinico accurato e sul riconoscimento
di situazioni a rischio. La diagnosi può
essere esclusa in caso di negatività dei D-
dimeri. In caso contrario, l’ecodoppler confermerà
o meno il sospetto clinico 4, 5 .
Il trattamento anticoagulante iniziale, eparina
non frazionata (ENF) o eparina a basso peso
molecolare (EBPM), deve essere continuato
con un anticoagulante orale iniziato in modo
concomitante. La durata del trattamento anticoagulante
non è ancora risolta, ma può essere
guidata dalla presenza di fattori di rischio
persistenti o reversibili o dalla nozione di episodi
trombotici recidivanti.
U.O.C. Anestesia e Rianimazione P.O. Agropoli (SA)
Non si devono dimenticare i trattamenti non
farmacologici, in particolare la contenzione
elastica, che permette di dimezzare la comparsa
della sindrome post-trombotica 6 .
Il bilancio eziologico non deve essere trascurato,
pur evitando gli eccessi. Deve essere
completo, alla ricerca di una trombofilia o di
un carcinoma in caso di precedenti personali
o familiari di trombosi o in caso di recidiva
precoce dopo la sospensione del trattamento,
perfino, a maggior ragione, sotto una terapia
anticoagulante ben condotta.
Diagnosi
Segni clinici locali
La diagnosi clinica della TVP è spesso
carente. Essa permette, tuttavia, di stabilire
una diagnosi di presunzione che si deve in
seguito confermare con esami diagnostici.
Questi segni sono da integrare in un contesto
clinico che permetta la valutazione di una probabilità
clinica (forte, intermedia o scarsa). In
effetti, il loro significato non sarà lo stesso a
seconda che compaiano su un terreno o su un
paziente a rischio come il paziente oncologico,
il paziente paralizzato o portatore di un’immobilizzazione
con gesso, il paziente allettato, il
paziente con precedenti tromboembolici o il
paziente proveniente da un lungo viaggio.
Ognuno di questi segni clinici può essere isolato,
ma, se sono associati, il loro valore diagnostico
è aumentato. L’assenza di una diagnosi
alternativa è un elemento importante in
favore di una diagnosi di TVP 7-10 .
Dolore spontaneo
Rappresenta spesso il primo segno di
allarme. Non ha un carattere specifico e la

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4
sua intensità è variabile. Può andare da una
semplice sensazione di pesantezza a una
vera impotenza funzionale. È più suggestivo
quando ha sede su un decorso venoso o a
livello del polpaccio, ma si può localizzare
anche a livello dell’inguine o della coscia.
Esame clinico
Edema
La sua sede dipende da quella della
trombosi. Esso è duro e non «depressibile». La
sua importanza è valutata con la misurazione
comparativa dei due arti. Questa misurazione
serve da riferimento per il follow-up evolutivo.
Dolore provocato
Si tratta del classico segno di Homans,
che corrisponde a un dolore che compare
alla dorsiflessione del piede. Il paziente è
esaminato in decubito dorsale, con le gambe
piegate a 90°.
Il dolore può anche essere provocato da una
compressione del polpaccio in senso anteroposteriore.
A volte la palpazione permette di reperire un
cordone venoso indurito e dolente.
Aumento del calore cutaneo
Si valuta con il dorso della mano. Il
suo carattere localizzato è altamente suggestivo
di trombosi venosa.
Dilatazione delle vene superficiali
e cianosi
L’ipertensione venosa superficiale
secondaria all’ostruzione del sistema venoso
profondo per trombosi è responsabile di una
dilatazione del circolo venoso superficiale.
Essa può, tuttavia, essere di difficile interpretazione
nei pazienti che presentano un’insufficienza
venosa con varici.
La cianosi può apparire in posizione declive
a causa della stasi venosa.
Segni clinici generali
Si osservano spesso un’ipertermia
attorno ai 38 °C, una sensazione d’angoscia
e un’accelerazione del ritmo cardiaco (polso
rampante di Mahler).
Wells 11 ha raggruppato alcuni dati provenienti
dal contesto e dalla sintomatologia clinica
per stabilire un punteggio di rischio di
TVP (Tabella 1).
Forme cliniche
Trombosi venosa degli arti inferiori
Ogni gamba dolente può essere dovuta
a una TVP. Il dolore spontaneo o provocato
con la palpazione può essere di intensità
variabile. Si devono ricercare gli altri segni
clinici che sono, a volte, assenti (edema, aumento
della temperatura cutanea, dilatazione
venosa superficiale...). L’esame deve essere
comparativo, poiché questi segni sono
fortemente suggestivi quando sono asimmetrici.
Il contesto clinico di comparsa di questi
sintomi è importante.
Trombosi venosa degli arti superiori
Non ha niente di specifico, ma si ritrovano
frequentemente una trombosi venosa
superficiale o una linfangite, specialmente in
prossimità di un accesso venoso. Le circostanze
di comparsa di questa trombosi venosa
sono spesso evocatrici (posizionamento di un
catetere o di una camera impiantabile o anche
di un pacemaker). L’edema dell’avambraccio o
del braccio è associato a un dolore tipo pesantezza
o nevralgia. Può svilupparsi rapidamente
un circolo collaterale e può manifestarsi
una sindrome della vena cava superiore in
caso di estensione alla vena cava superiore.
Se non è stata realizzata alcuna via d’accesso,
si devono ricercare una patologia mediastinica
spesso tumorale o una sindrome dello
sbocco toracico.
Trombosi pelvica
Sopraggiunge in un contesto particolare
di chirurgia pelvica, di gravidanza o di
post-partum. Nella donna si tratta di trombosi
delle vene ovariche individuabili con alcuni
esami diagnostici quali l’angio-TC o la
risonanza magnetica (RM). Il quadro clinico è
rappresentato da dolori addominali e da
disturbi urinari o digestivi. A volte l’unica
manifestazione clinica è quella di una migrazione
embolica polmonare.
Flebite blu
Si tratta di un’urgenza terapeutica, in
quanto al quadro della TVP si aggiunge quello
di un’ischemia acuta dell’arto inferiore colpito.
Il dolore è costante, esteso, acuto e localizzato,
il più delle volte, a livello inguinale. È
lancinante, tipo esplosione. L’edema si
instaura rapidamente, non presentando una

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fovea; esso è legnoso o gommoso, con una
cute lucida. Le logge muscolari sono tese.
Talvolta esistono alterazioni dermatologiche
con petecchie o anche bolle emorragiche.
La cianosi si sviluppa rapidamente, dapprima
distale quindi all’intero arto inferiore con temperatura
locale diminuita e ipoestesia. I polsi
periferici sono ridotti, addirittura aboliti. La
diagnosi differenziale clinica è rappresentata
da uno spasmo arterioso o da un’embolia
arteriosa, situazioni nelle quali non vi è alcun
edema, le vene superficiali sono appiattite e i
polsi sono aboliti precocemente.
Le complicanze della flebite blu determinano
la prognosi della malattia. In assenza di un
trattamento molto rapido, essa può essere
complicata da una gangrena. L’evoluzione
verso una sindrome postflebitica è frequente.
Trombosi venosa superficiale
È, il più delle volte, considerata una
patologia benigna che insorge su un terreno
di insufficienza venosa con varici. Interessa
nella maggior parte dei casi il sesso femminile
e la safena interna. Quando insorge su
vene sane, si deve restare prudenti sull’eziologia
e realizzare una valutazione simile a
quella di una trombosi venosa profonda
distale. La TVS può complicarsi con una TVP
e, a volte, anche con un’embolia polmonare.
In caso di segni clinici che fanno sospettare
una TVS, è necessario eseguire un ecodoppler
per confermare la diagnosi e per verificare
l’assenza di estensione al circolo venoso
profondo 12-14 .
Trombosi venosa cerebrale
Le manifestazioni cliniche sono varie.
L’età media delle trombosi venose cerebrali si
situa intorno ai 40 anni. La modalità d’insorgenza
dei sintomi può essere acuta o subacuta
tra le 48 ore e 1 mese. Le cefalee sono precoci
e quasi costanti; i sintomi possono anche
essere rappresentati da un deficit neurologico
o da una crisi epilettica. La diagnosi di certezza
si basa allora su un’angio-RM venosa.
Trombosi venosa del tubo digerente
La trombosi venosa della vena porta è
rara. Il sintomo evocatore è rappresentato da
un dolore addominale acuto o, talvolta, da
un quadro occlusivo. L’ecografia con Doppler
dei vasi digerenti può offrire degli elementi
indiretti ma, il più delle volte, è la realizzazione
di un’angio-TC addominale a dare la
diagnosi di certezza.
L’eziologia è spesso legata a un fattore locale
settico intraddominale o a uno stato neoplastico
locoregionale (epatico, pancreatico).
In assenza di un’eziologia regionale si deve
sospettare una sindrome mieloproliferativa
talora iniziale. È allora giustificato un monitoraggio
regolare della formula leucocitaria;
la realizzazione di un mielogramma con colture
di precursori midollari permette di formulare
la diagnosi.
Esami diagnostici
Se la clinica permette di orientare la
diagnosi, gli esami diagnostici restano tuttavia
indispensabili per confermare la diagnosi.
Secondo l’importanza della probabilità clinica,
si inizia o meno una terapia anticoagulante in
attesa della conferma fornita da tali esami.
Ecodoppler venoso
Questo esame si è ampiamente sviluppato
nel corso degli ultimi anni grazie al suo
carattere non invasivo e alla buona accessibilità
per la maggior parte dei medici.
Associa la tecnica del Doppler all’esplorazione
ecografica bidimensionale. Il colordoppler
può facilitare l’esame in zone anatomicamente
difficili.
Fornisce informazioni morfologiche e i criteri
diagnostici sono l’incompressibilità venosa
all’appoggio della sonda o la visualizzazione
di una zona ecogena endovenosa che rappresenta
un trombo 15 .
Prendendo la flebografia come gold standard,
questa tecnica ha una sensibilità molto
buona (97%) e una specificità molto buona
(97%) per l’individuazione delle trombosi
venose prossimali (vena poplitea e vena
femorale) 16 . La sensibilità sarebbe, al contrario,
meno buona (50%) per l’individuazione
di trombosi surali, ma ciò dipende dalla
tecnica utilizzata 17, 18 .
Alcuni Autori 19-21 propongono l’esecuzione
di un ecodoppler di controllo a 1 settimana
in caso di forte sospetto clinico e di negatività
dell’esame, per individuare l’estensione
prossimale di un’eventuale trombosi surale
passata inosservata.
Anche se questo esame comporta alcuni
limiti legati all’esperienza dell’operatore e,
talora, alle scadenti condizioni d’esame o di
ecogenicità in alcuni pazienti, esso ha total-

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6
mente soppiantato la flebografia come
esame di prima scelta per la diagnosi di TVP.
Flebografia
A causa del suo carattere invasivo la
flebografia non è più utilizzata in prima
intenzione nella diagnosi di TVP. Questa tecnica
presenta anche alcuni limiti 22 . A causa
della diluizione del mezzo di contrasto, le
vene iliache e pelviche sono mal visualizzate
e, contrariamente all’ecodoppler, le vene
muscolari (in particolare solee) e la vena
femorale profonda non sono esplorate.
Anche la qualità e l’interpretazione dell’esame
sono operatore-dipendenti. Infine, per
ragioni inerenti al paziente la realizzazione
di questo esame è a volte impossibile (insufficienza
renale, infezioni locali o assenza di
una via d’accesso venoso).
D-dimeri 23-25
I D-dimeri sono prodotti di degradazione della
fibrina. Sono dei
testimoni dell’attivazione
della coagulazione.
I D-dimeri
sono dosati
mediante tecniche
immunologiche il
cui metodo di riferimento
è la tecnica
immunoenzimatica
ELISA, con una soglia
di positività a
500 mg/l 26 .
Sono stati messi
a punto dei derivati
della tecnica ELISA:
si tratta della tecnica
VIDAS D-dimeri
che permette una
valutazione quantitativa
equivalente
al metodo di riferimento.
Esistono altre tecniche
che permettono
delle misure
semi-quantitative.
Il problema di queste
tecniche è costituito
dall’assenza
di una valutazione
standardizzata e da
prestazioni diagnostiche
imprecise. È assolutamente necessario
che il medico conosca bene le caratteristiche
della tecnica utilizzata nel suo centro ospedaliero
e la qualità dell’informazione che essa
può fornire.
L’iter diagnostico di una malattia venosa
tromboembolica richiede un insieme di elementi,
di cui i D-dimeri possono far parte 4, 5 .
Questi hanno soprattutto un valore predittivo
negativo, poiché molte situazioni sono
responsabili di falsi positivi (infezione, coagulazione
intravascolare disseminata [CID],
neoplasia...). È anche inutile realizzare questo
dosaggio nelle situazioni per le quali
anche un esame negativo giustificherebbe la
prosecuzione delle indagini cliniche. In pratica,
se la probabilità clinica è forte, nessun
esame dei D-dimeri permette di escludere la
diagnosi ed è in ogni modo necessario proseguire
le indagini diagnostiche (Figura 1 e
Figura 2). In caso di probabilità bassa o intermedia,
i D-dimeri negativi permettono di
Figura 1
Algoritmo decisionale. Strategia diagnostica della trombosi venosa profonda (TVP).

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Figura 2
Algoritmo decisionale. Strategia diagnostica dell'embolia polmonare.
EP: embolia polmonare; TTT: trattamento della trombosi;
TVP: trombosi venosa profonda.
Si devono ricercare tutte le patologie
che possono presentare una sintomatologia
tale da far sospettare una flebite.
Una gamba dolente può evocare un problema
muscolare (ematoma, strappo muscolare),
una tendinite o dolori neurologici
(sciatica tronca).
Una crisi di insufficienza venosa
cronica, un linfedema e una compressione
estrinseca possono
essere responsabili di un edema.
Un linfedema o un’erisipela possono
evocare una sindrome
infiammatoria locale senza TVP
(Tabella 1). L’eliminazione di queste
differenti diagnosi accresce il
valore diagnostico dei segni clinici
osservati.
DIAGNOSI EVOLUTIVA
Embolia polmonare 28-29
escludere in modo affidabile un episodio
tromboembolico venoso.
Questo dosaggio non deve quindi, in nessun
caso, essere sistematico.
La diagnosi di embolia polmonare è particolarmente
difficile nel soggetto anziano e i D-
dimeri perdono soprattutto in specificità. Se
i D-dimeri permettono di escludere la diagnosi
nel 58% dei casi prima dei 40 anni,
questo è vero solo nel 5% dei pazienti di più
di 80 anni. Alcuni autori hanno valutato l’aumento
della soglia a 750 mg/l nei soggetti
che hanno più di 75 anni 27 . Questo atteggiamento
è molto discusso perché aumenta in
modo rilevante il numero di falsi negativi.
Ci si ritrova, quindi, in una situazione in cui la
decisione circa il dosaggio deve essere presa
caso per caso. In effetti, se si escludono i pazienti
anziani che non hanno altre cause di
aumento dei D-dimeri se non l’età, questo
dosaggio può avere un interesse diagnostico.
Diagnosi differenziali
L’embolia polmonare (EP) e la
trombosi venosa sono le due
manifestazioni di una sola e
medesima malattia. La presenza
di un’embolia polmonare rappresenta
un elemento di gravità. La
diagnosi dell’EP resta difficile, in
quanto i segni clinici sono poco specifici e
incostanti. Associando gli elementi clinici, il
contesto di comparsa dei sintomi, i precedenti
e i fattori di rischio, è possibile classificare
i pazienti sospetti di EP secondo una
probabilità clinica corrispondente a un
rischio crescente della malattia. I due punteggi
di probabilità clinica meglio valutati
sono il punteggio di Wells e quello del gruppo
di Ginevra 30, 31 (Tabella 2).
Le strategie diagnostiche sviluppate a partire
dalla probabilità clinica sono specificate
nella Figura 2. Esse comportano il dosaggio
dei D-dimeri, l’ecodoppler venoso, la TC spirale
e, come ultima risorsa, l’angiografia polmonare.
In caso di probabilità clinica di EP, la
negatività dell’ecodoppler venoso e dei D-
dimeri non deve far ritardare la realizzazione
di altri esami che permettano di escludere
formalmente la diagnosi.
Scintigrafia polmonare
Si tratta di un esame semplice, non
invasivo e che espone a una scarsa quantità
di radiazioni ionizzanti. È stata a lungo l’esame
principale per formulare la diagnosi di EP.
È stata, in seguito, soppiantata dalla TC spirale.
Conserva tuttavia il suo interesse in
caso di insufficienza renale e di allergia allo

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Tabella 1
Punteggio di Wells di probabilità di trombosi venosa profonda (11).
Cancro in evoluzione +1
Paralisi, recente immobilizzazione con gesso a livello degli arti inferiori +1
Allettamento recente di più di 3 giorni e/o intervento chirurgico nelle 4 settimane +1
Dolore localizzato sul decorso venoso +1
Aumento del volume del polpaccio di oltre 3 cm rispetto al lato asintomatico +1
Tumefazione della coscia o del polpaccio +1
Edema localizzato a livello della gamba sintomatica +1
Dilatazione delle vene superficiali non varicose a livello della gamba sintomatica +1
Alternativa diagnostica possibile - 2
Una forte probabilità è definita da un punteggio ≥ 3 (probabilità del 70% circa), una probabilità intermedia da un punteggio
di 1 o 2 (dell'ordine del 25%) e una probabilità bassa da un punteggio < 0 (probabilità inferiore al 10%).
Tabella 2
Punteggio della probabilità clinica di EP.
Punteggio di Ginevra modificato
Età = > 60-79 anni +1
Precedente di TVP oppure di EP +3
Chirurgia o fratture nel mese precedente +2
Cancro evolutivo +2
Emottisi +2
Frequenza cardiaca tra 75 e 94 +3
Frequenza cardiaca > 95 +5
Dolore all'arto inferiore monolaterale +3
Dolore alla palpazione di una vena profonda ed edema monolaterale +4
Punteggio di probabilità
Scarsa
Intermedia
Forte
0-3 (8% EP)
4-10 (29% EP)
≥ 11 (74% EP)
Punteggio di Wells
Precedente di TVP o di EP +1,5
Polso > 100 +1,5
Chirurgia recente o immobilizzazione recente +1,5
Segni di TVP +3
Diagnosi alternativa meno probabile dell'EP +3
Emottisi +1
Cancro +1
Punteggio di probabilità
Scarsa 0-1
Intermedia 2-6
Forte 7

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iodio, situazione dove la TC spirale non può
essere eseguita in urgenza. La sensibilità della
scintigrafia di perfusione per la diagnosi di EP
è del 100%, pertanto un test negativo elimina
la diagnosi di EP. Uno screening sistematico,
anche in assenza di segni clinici, si può prendere
in considerazione in caso di TVP prossimale.
In effetti, in questa situazione, esiste
circa il 50% di EP asintomatiche 32-34 .
L’evidenziazione di un’embolia scintigrafica,
benché non modifichi la strategia terapeutica,
può, in effetti, servire da esame di riferimento
in caso di sospetto di recidiva embolica
sotto terapia anticoagulante e permettere,
così, di escludere un buon numero di
false recidive. Questo atteggiamento pone,
tuttavia, un problema in termini di sanità
pubblica a causa del costo che induce.
Angio-TC spirale toracica
Permette, a differenza della scintigrafia,
di visualizzare i coaguli nelle arterie polmonari.
L’angio-TC spirale permette anche di
mostrare anomalie parenchimatose compatibili
con la diagnosi di EP o serve alla diagnosi
differenziale in assenza di embolia polmonare.
Il suo accesso relativamente facile e il
suo carattere scarsamente invasivo fanno sì
che sia spesso utilizzata di routine in molti
centri, poiché la scintigrafia polmonare non
è sempre disponibile in urgenza.
Per valutare il valore diagnostico della TC
spirale, sono stati condotti diversi studi in
confronto con l’angiografia polmonare, che
mostrano una buona sensibilità e specificità
(rispettivamente 86-95% e 92-97%) nella diagnosi
delle EP prossimali 35-38 . Nei trombi
sottosegmentari la TC spirale trova dei limiti
e non permette di escludere la diagnosi di EP.
Tuttavia, il rischio di recidiva di EP a 3 mesi
in un paziente con una TC spirale normale,
un ecodoppler venoso negativo e una probabilità
clinica bassa o intermedia, è inferiore
al 2% 39, 40 .
Tuttavia, l’angio-TC presenta dei limiti che
sono rappresentati da:
difficoltà tecniche, in relazione con la
qualità del riempimento vascolare, che
richiedono un operatore esperto;
artefatti legati ai movimenti respiratori,
poiché il paziente è nell’impossibilità di
mantenere un’apnea soddisfacente.
Nella situazione di un trombo isolato sottosegmentario
o di difficoltà tecnica di esecuzione
della TC spirale deve allora essere realizzata
la scintigrafia polmonare, se l’ecodoppler
venoso è negativo, prima di prendere
la decisione di instaurare una terapia anticoagulante.
Angiografia polmonare
Esame invasivo, resta un esame di
riferimento, ma che è proposto solo in ultima
istanza nelle strategie diagnostiche dopo
l’avvento dell’angio-TC. Non rappresenta più
l’esame di prima intenzione.
Recidive
La malattia venosa è una malattia cronica
la cui evoluzione a medio termine è marcata
dal rischio di recidiva. La frequenza di
recidiva di TVP dopo 1 anno di follow-up nei
soggetti che hanno avuto il primo episodio
varia dal 6% al 13% 41 . Questa variazione deriva
dal fatto che questo rischio è strettamente
legato alla presenza di un fattore di rischio
reversibile (chirurgia, trauma), dove la recidiva
è meno frequente (5%). Al contrario, in
assenza di fattori di rischio reversibile (trombofilia,
cancro, immobilizzazione prolungata)
o quando la TVP sembra idiopatica, il rischio
di recidiva è molto più elevato (25%) 42, 43 .
La sede iniziale dell’episodio tromboembolico
è importante da prendere in considerazione
poiché è attualmente dimostrato che i malati
che hanno avuto un’EP hanno un rischio molto
maggiore di recidivare a breve termine 39 o a
lungo termine 44, 45 sotto forma di un’EP, in
particolare letale, rispetto ai pazienti che
hanno avuto solo una TVP isolata.
La qualità e la durata dell’anticoagulante sono
determinanti essenziali del rischio di recidiva.
Anche se la durata del trattamento anticoagulante
resta controversa, è stato dimostrato
che un trattamento anticoagulante
orale di una durata di 6 mesi rispetto a un
trattamento di 6 settimane permette di ridurre
le recidive del 50% dopo un primo episodio
di TVP 43 .
Sindrome post-trombotica
È una complicanza cronica della TVP
causata dalla combinazione di un’ipertensione
venosa secondaria all’ostruzione venosa e
all’alterazione delle valvole e di un’anomalia
del microcircolo. L’incidenza varia, secondo

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10
gli studi, tra il 20 e il 100%, a causa dell’assenza
di una definizione precisa, ma questa
sindrome riguarda oltre la metà delle TVP
prossimali e un terzo delle TVP distali 15 .
Queste sequele sono la causa principale dell’insufficienza
venosa cronica grave, che rappresenta
un rilevante costo di salute pubblica.
Insorge nei 2 anni dopo l’esordio della TVP.
Le diverse strategie terapeutiche per prevenire
questa sindrome, in particolare la trombolisi,
mostrerebbero una diminuzione della
sindrome post-trombotica, ma al prezzo di
complicanze emorragiche rilevanti; questo
risultato è contestato. Attualmente, il solo
trattamento efficace della sindrome posttrombotica
è la sua prevenzione, che si basa
su una migliore gestione della TVP
nella fase acuta e, soprattutto, sulla
necessità di indossare la contenzione
elastica che ridurrebbe fino al
50% la comparsa di una sindrome
post-trombotica 6 .
DIAGNOSI EZIOLOGICA
È importante da realizzare perché
permette di aiutare nella decisione
della durata del trattamento anticoagulante
orale. Si deve ricordare
che l’età è, di per sé, un fattore di
rischio importante, rischio che
aumenta esponenzialmente dopo i
40 anni 3 . Può anche permettere di
individuare un’eventuale patologia
sottostante che richiede un trattamento
specifico e di considerare (in
caso di anomalia costituzionale
dell’emostasi) un’indagine familiare
che può permettere di prevedere
eventuali misure preventive.
Ricerca di uno
o più fattori
di rischio (Tabella 3)
In un paziente che ha presentato
una TVP è importante ricercare
il fattore o i fattori di rischio
che hanno potuto favorire questo
episodio trombotico. La loro evidenziazione,
in alcuni casi, deve
Età avanzata
Obesità
permettere di eliminarli (pillola anticoncezionale,
ormonoterapia sostitutiva della menopausa)
o di evitarli (viaggi prolungati), per
limitare il rischio di recidiva trombotica.
Le situazioni a rischio sono rappresentate da
un’immobilizzazione in gesso, un trauma, un
allettamento di oltre 4 giorni, una gravidanza
o il post-partum e da un intervento chirurgico,
in particolare di chirurgia ortopedica,
oncologica o pelvica 8, 21 .
In caso di sospetto clinico di TVP la presenza
di uno o più fattori di rischio rinforza la probabilità
diagnostica. La contraccezione orale,
il trattamento sostitutivo della menopausa e
il trattamento ormonale dei tumori aumentano
il rischio relativo di TVP. Ciò è altrettanto
Tabella 3
Fattori di rischio di TVP.
Antecedente di malattia tromboembolica venosa
Chirurgia
Trauma
Cancro in evoluzione
Patologia medica acuta (per esempio, infarto miocardico)
Reumatismo infiammatorio
Sindrome degli anticorpi antifosfolipidi
Sindrome nefrosica
Reumatismo infiammatorio
Sindrome mieloproliferativa
Malattia di Behçet
Varici
Trombosi venosa superficiale
Malformazione congenita
Decorso prolungato
Allettamento prolungato
Immobilizzazione
Paralisi
Gravidanza, post-partum
Contraccezione orale estroprogestinica
Terapia ormonale sostitutiva della menopausa
Trombocitopenia indotta da eparina
Chemioterapia, tamoxifene, talidomide, antipsicotici
Via venosa centrale
Filtro cavale

Volume 13, n. 1, 2010
11
vero in caso di obesità, di insufficienza venosa,
di insufficienza cardiaca o respiratoria e
di precedenti personali o familiari di trombosi
3, 41 . Anche i lunghi viaggi in aereo, in pullman
oppure in automobile rappresentano
un fattore di rischio 46 . Certi farmaci come la
carbamazepina aumentano il rischio di trombosi
venosa, soprattutto se associati ad altri
fattori di rischio 47 .
Anomalie dell’emostasi
(Tabella 4)
Alterazioni acquisite
L’anomalia più frequentemente riscontrata
è la presenza di un anticoagulante circolante
e/o di un anticorpo anticardiolipina.
La ricerca di un anticoagulante circolante si
realizza attraverso l’evidenziazione di un
tempo di tromboplastina parziale attivata
(aPTT) aumentato rispetto al riferimento in
assenza di qualsiasi terapia eparinica (in pratica
da realizzare prima della terapia eparinica
o sotto trattamento con anticoagulanti
orali). Il dosaggio degli anticorpi anticardiolipina
immunoglobuline G (IgG) deve sempre
essere associato alla ricerca di un anticoagulante
circolante.
La presenza di un anticoagulante circolante
fortemente positivo e confermato a più riprese
giustifica la prescrizione di un trattamento
anticoagulante orale a lungo termine. In
questa situazione il bersaglio dell’INR
(International Normalized Ratio) è stato a
lungo superiore a 3, benché non sia stato
realizzato alcuno studio prospettico per validare
questa ipotesi. Nel 2003 i risultati di
Tabella 4
Rischio relativo di avere
un primo episodio trombotico venoso.
Deficit di antitrombina 8-10
Proteina C 7-10
Proteina S 8-10
Fattore V di Leiden:
– eterozigote 5
– omozigote 50
Mutazione del fattore II 3
Fattore VIII > 150 UI/dl 3
Fattore IX > 129 UI/dl 3
Fattore XI > 121 UI/dl 3
uno studio randomizzato in doppio cieco su
100 pazienti hanno dimostrato che un livello
di INR tra 2 e 3 era efficace come un INR
superiore a 3 per prevenire le recidive trombotiche
48 .
La scoperta di un anticoagulante circolante
giustifica la ricerca sistematica di una malattia
sistemica autoimmune sottostante (e,
prima di tutto, di un lupus). Si devono anche
ricercare una patologia maligna o una patologia
iatrogena (in particolare dopo i neurolettici),
ma questa sindrome resta, il più delle
volte, idiopatica.
Anomalie costituzionali
Circa il 25% delle TVP è dovuto a un’anomalia
dell’emostasi. La valutazione dell’emostasi
può essere realizzata prima di iniziare
la terapia anticoagulante, durante questa
ma in certe condizioni o, infine, alla sospensione
di tale trattamento.
I dosaggi dell’antitrombina (AT) e della resistenza
alla proteina C attivata (RPCa) sono
modificati dall’eparina (e possono essere
eseguiti sotto antivitamine K [AVK]), mentre
quelli delle proteine C e S sono modificati
dalle AVK (e possono dunque essere eseguiti
solo sotto eparina).
I deficit di AT, di proteina C e di proteina S
sono osservati nel 10% dei pazienti che
hanno presentato una TVP, ma sono responsabili
di un rischio di recidiva elevato. Le
prime manifestazioni tromboemboliche
sopraggiungono in genere nei soggetti giovani
49 . La loro ricerca non deve quindi far
parte integrante della valutazione sistematica
di una trombosi venosa, ma deve essere
discussa in funzione del contesto. L’evidenziazione
di uno di questi deficit richiede a
priori il proseguimento del trattamento anticoagulante
a lungo termine, benché questo
comportamento sia discusso, in particolare
se esiste una fattore scatenante palese (chirurgia,
viaggio...).
La RPCa è dovuta a una mutazione del gene
del fattore V che induce la sostituzione di
un’arginina con una glutamina in posizione
305 della proteina (mutazione del fattore V
di Leiden) 50 .
Si trasmette in modo autosomico dominante.
È la causa più frequente delle trombofilie,
poiché è individuata nel 20% dei pazienti che
hanno presentato una trombosi venosa.
Contrariamente agli altri deficit, il primo episodio
di trombosi può insorgere nei soggetti

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anziani (51), ma il rischio di recidiva sembra
meno elevato che nei deficit precedenti.
Eccetto che in caso di deficit allo stato omozigote,
condizione relativamente rara, la scoperta
di un deficit eterozigote non giustifica
quindi molto probabilmente un trattamento
anticoagulante a lungo termine dopo un primo
episodio trombotico. È invece necessario
realizzare misure preventive rinforzate in caso
di situazione a rischio.
Nel 1996 è stato evidenziato un nuovo fattore
di rischio di malattia venosa tromboembolica.
Si tratta di una mutazione del gene della
protrombina (transizione G-A in posizione
20210) 52 . Questa mutazione sarebbe più
frequentemente riscontrata in caso di tromboflebite
cerebrale. Il rischio trombotico di
questo deficit è ancora mal valutato 21 .
Questa anomalia è molto spesso associata
alla mutazione del fattore V di Leiden.
Alcuni studi recenti suggeriscono una forte
correlazione tra l’iperomocisteinemia e la
trombosi venosa 53-55 .
L’iperomocisteinemia può essere causata da
fattori ereditari o essere legata all’ambiente.
Le carenze di vitamina B 12
, di B 6
e di folati
possono essere all’origine dell’iperomocisteinemia,
che si può correggere con una supplementazione
vitaminica.
Non si sa ancora se il fatto di correggere questa
iperomocisteinemia permetta di ridurre il
rischio trombotico. Sembra peraltro esistere
un’interazione tra il fattore V di Leiden e l’iperomocisteinemia,
con l’associazione di questi
due fattori che aumenta il rischio di trombosi
venose 56, 57 .
Infine, esisterebbe una correlazione tra un
tasso elevato del fattore VIII e la trombosi
venosa 58 . Sono necessari studi complementari
per conoscere l’esatto rapporto.
Per ragioni di risparmio della spesa sanitaria,
una valutazione dell’emostasi completa è
quindi realizzata solo dopo aver raccolto l’anamnesi
personale e familiare del paziente.
Schematicamente, l’indagine riguarda i pazienti
giovani, i pazienti con recidive, quelli
che hanno un’anamnesi familiare tromboembolica
e, infine, i pazienti che presentano
una TVP in sede insolita (trombosi cerebrale
o digestiva).
Per quanto riguarda la ricerca di una RPCa,
gli atteggiamenti sono più controversi e
alcune equipe la realizzano in maniera sistematica,
soprattutto nei soggetti anziani.
In caso di scoperta di un’anomalia costituzionale
si dovrà procedere a una ricerca familiare
al fine di prevenire una malattia venosa
tromboembolica nei membri della famiglia
ancora asintomatici. L’interesse di questo
screening è, nonostante tutto, controverso in
caso di RPCa.
Ricerca di una malattia sistemica
Al di fuori della presenza di un anticoagulante
circolante e/o di un anticorpo anticardiolipina,
le malattie sistemiche sono effettivamente
in grado di provocare una TVP. Si
tratta essenzialmente del lupus eritematoso
sistemico, della malattia di Behçet e della
malattia di Buerger.
La valutazione immunologica non deve essere
sistematica, ma deve essere guidata dalla clinica,
che ricerca la possibilità di una patologia
di questo tipo.
Ricerca di un cancro
L’associazione tra malattia venosa
tromboembolica e cancro è nota da molto
tempo, poiché è stata descritta da Trousseau
nel 1864 59 . L’episodio trombotico può essere
rivelatore o anticipatore, mentre il cancro
stesso gli fa seguito in tempi variabili e la
maggior parte dei tumori compare, in genere,
nel corso dei primi 6 mesi che seguono la
trombosi 60-62 .
Le localizzazioni più frequentemente riscontrate
sono: il pancreas, le ovaie e i tumori primitivi
epatici 62 . La maggior parte dei tumori
è diagnosticata durante la valutazione
sistematica. La valutazione eziologica deve
dunque comportare, prima di tutto, un’anamnesi
e un esame obiettivo accurati che
comprendono in particolare le esplorazioni
pelviche. Una radiografia del torace, un’ecografia
addominopelvica, un emocromo, una
velocità di eritrosedimentazione e una valutazione
della funzionalità epatica li completeranno,
ma non devono sostituirsi all’esame
clinico, che resta l’elemento principale dello
screening iniziale. Il dosaggio dell’insieme
dei marker tumorali non è giustificato. È
necessaria una sorveglianza clinica durante i
primi 6 mesi, in particolare quando la trombosi
è comparsa senza fattori scatenanti. La
ricerca minuziosa di un cancro è, al contrario,
giustificata se si verifica una recidiva
poco tempo dopo la sospensione di AVK
(recidiva precoce) o, soprattutto, se essa si
produce malgrado un trattamento AVK ben
condotto.

Volume 13, n. 1, 2010
13
TRATTAMENTO
Trattamento
della fase acuta
L’eparina rappresenta il trattamento
d’urgenza dell’episodio tromboembolico. Le
eparine a basso peso molecolare (EBPM)
hanno soppiantato l’eparina non frazionata
(ENF) nel trattamento della TVP e, più recentemente,
in quello dell’EP non grave 63 .
Prima di iniziare la terapia si devono controllare:
il tempo di protrombina, l’aPTT al fine di
individuare eventuali anomalie dell’emostasi e
l’emocromo con conta piastrinica per poter disporre
di un valore piastrinico di riferimento.
1. Eparina non frazionata (ENF)
L’eparina non frazionata (ENF) è il trattamento
iniziale della malattia tromboembolica
venosa 64, 65 . Essa è iniziata fin dal
sospetto clinico e in assenza di controindicazione
al trattamento anticoagulante. La sua
azione anticoagulante si realizza potenziando
l’antitrombina che inibisce quindi in
modo immediato l’attività dei fattori Xa e IIa.
La sua eliminazione non è modificata in caso
di insufficienza renale, a differenza delle
eparine a basso peso molecolare. La somministrazione
di un bolo alla dose di 80 UI/kg
è proposta nelle raccomandazioni nordamericane
dell’ultima consensus conference 66 .
Questo bolo è, in seguito, continuato con la
somministrazione endovenosa continua alla
dose iniziale di 18 UI/kg/h. Il controllo dell’efficacia
si esegue 6 ore dopo l’inizio della
perfusione ed è verificato 6 ore dopo ogni
modificazione della posologia per mantenere
un aPTT tra 2 e 3 volte i valori di riferimento
o un’eparinemia compresa tra 0,3 e 0,6 U
antiXa/ml.
La sensibilità dei reagenti utilizzati per effettuare
la misura dell’aPTT tuttavia varia in
modo molto rilevante da un laboratorio all’altro,
il che costituisce un problema importante,
fonte di accidenti terapeutici potenzialmente
gravi per sovra- o sottodosaggio.
Livelli molto differenti di eparinemia possono,
in effetti, corrispondere a uno stesso
valore di aPTT a seconda del reagente utilizzato.
È quindi piuttosto consigliato controllare,
se possibile, il trattamento attraverso la
misurazione dell’eparinemia. Questo dosaggio
non è realizzato ovunque ed è necessario
richiedere al laboratorio le zone terapeutiche
per il reagente dell’aPTT utilizzato,
zone che devono corrispondere a un’eparinemia
compresa tra 0,3 e 0,6 U/ml. La somministrazione
endovenosa continua di ENF
richiede il ricovero in un reparto di medicina.
Il trasferimento in un’unità di terapia intensiva
o di rianimazione si giustifica in funzione
dello stato clinico del paziente.
L’ENF a 2 o 3 iniezioni sottocutanee al giorno
può essere proposta in alternativa al trattamento
endovenoso continuo. Il monitoraggio
laboratoristico si effettua con gli stessi
esami, realizzando il prelievo in un momento
equidistante tra due iniezioni.
La terapia eparinica è continuata almeno 5
giorni ed è sospesa solo quando il trattamento
AVK prescritto contemporaneamente è
efficace, vale a dire quando l’INR è nella zona
terapeutica in due diverse misurazioni.
2. Eparine a basso peso molecolare
(EBPM) (Tabella 5)
Numerosi studi hanno dimostrato che
la somministrazione di EBPM per via sottocutanea
(s.c.), a dose unicamente adattata al
peso e senza altri controlli di laboratorio, era
efficace e sicura almeno quanto l’ENF in infusione
endovenosa continua con adattamento
posologico nel trattamento delle TVP 67-70 .
Poiché le EBPM hanno una gestione più pratica
(iniezione s.c./die), esse rappresentano
attualmente il trattamento iniziale di scelta,
tanto più che esse presentano un rischio
trombocitopenico minore 71, 72 . Altro elemento
fondamentale, la loro facilità d’uso consente
una terapia domiciliare della TVP 67, 70 ,
strategia terapeutica convalidata da studi clinici.
Tutte le EBPM commercializzate hanno
un’AIC per il trattamento della TVP. Per alcune
EBPM si può anche eseguire un trattamento
con una singola iniezione sottocutanea al
giorno 73, 74 . Una meta-analisi 63 recente
sostiene ulteriormente il loro utilizzo nell’EP.
Enoxaparina
Dalteparina
Nadroparina
Nadroparina
Tinzaparina
Tabella 5
Dosaggi delle EBPM.
10 mg/10 kg x 2/die
100 UI/kg x 2/die
0,1 ml/10 kg x 2/die
0,1 ml/10 kg/die a
175 UI/kg/die a
[a]
1 unica iniezione/die, prodotto concentrato.

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Tabella 6
Attività anti-Xa delle EBPM.
Attività anti-Xa osservate in media 4 ore
dopo l'iniezione s.c. della dose terapeutica:
2°-3° giorno di terapia
Dalteparina: Fragmin® a 0,60 ± 0,21 UI/ml
Enoxaparina: Clexane® a
Nadroparina: Fraxiparina® a
Tinzaparina b
Fraxodi® b
1,20 ± 0,17 UI/ml
1,01 ± 0,18 UI/ml
1,34 ± 0,15 UI/ml
0,87 ± 0,15 UI/ml
[a]
Trattamento con 2 iniezioni s.c./die.
[b]
Trattamento con 1 iniezione s.c./die.
Un’estensione dell’indicazione è stata posta
per il trattamento dell’embolia polmonare
per quanto riguarda l’enoxaparina e la tinzaparina.
Non è necessario alcun adattamento
laboratoristico per le EBPM, il cui dosaggio si
adatta in funzione del peso del paziente. Il
dosaggio dell’attività anti-Xa può, tuttavia,
rivelarsi utile per diagnosticare un sovradosaggio
o un rischio emorragico in alcune
situazioni (insufficienza renale, soggetto
anziano, donna in gravidanza).
La zona terapeutica, che non è tuttavia ben
validata, è variabile in funzione delle diverse
molecole (Tabella 6).
Il prelievo deve essere eseguito tra la terza e
la quarta ora dopo l’iniezione, 2 giorni dopo
l’inizio delle iniezioni.
Le EBPM sono eliminate per via renale e sono
controindicate in caso di insufficienza renale
grave (Cockroft < 30 ml/min). Essendo meno
eliminata dal rene rispetto alle EBPM, l’ENF
resta indicata in caso di insufficienza renale
grave. Inoltre, a causa della sua emivita più
breve e della presenza di test biologici validi
che permettono di modulare al meglio la
dose minima necessaria, l’ENF resta utilizzata
anche nei pazienti ad alto rischio emorragico,
in particolare in caso di EP grave in
associazione con una trombolisi o in caso di
necessità di un atto invasivo (chirurgia,
endoscopie...).
La sola sorveglianza laboratoristica consigliata
è quella della conta piastrinica. È
comunque sempre necessaria due volte a
settimana, anche se il rischio di trombocitopenia
è inferiore sotto EBPM rispetto all’ENF.
Si potrebbe anche prendere in considerazione
l’idea di rinforzare il monitoraggio durante
il periodo a rischio 75 .
Trombocitopenie indotte dall’eparina
La trombocitopenia indotta dall’eparina
(TIE) di tipo II o immunologica è grave.
Essa associa una trombocitopenia e trombosi
arteriose o venose in un caso su due e si
accompagna, in questi casi, a un tasso di
mortalità vicino al 20%.
Compare nell’80% dei casi tra il 5° e il 20°
giorno di terapia eparinica, più precocemente
nei casi di terapia eparinica precedente. In
caso di trattamento con EBPM sono anche
state descritte delle TIE fino a 30 giorni.
Queste sono definite da un tasso di piastrine
inferiore a 100x109/l, ma ogni riduzione del
valore piastrinico superiore o uguale al 30%
in rapporto al valore iniziale è suggestiva 75 .
Ogni episodio trombotico che si manifesta
sotto ENF o sotto EBPM a dosi terapeutiche o
preventive deve far assolutamente sospettare
l’ipotesi di una TIE.
La diagnosi di TIE è una diagnosi clinica che
può essere confermata da esami di laboratorio.
In caso di forte sospetto clinico, qualunque
sia il risultato degli esami di laboratorio, la
terapia eparinica deve essere sospesa immediatamente
ed essere sostituita da un altro
trattamento antitrombotico o per trattare una
trombosi precedente o complicante una TIE o
per prevenire la comparsa di una trombosi.
Sono attualmente a nostra disposizione soprattutto
due procedure terapeutiche: il
danaparoide e un’irudina (lepirudina).
Il danaparoide (che è un eparinoide) si avvicina
per la sua modalità d’azione all’eparina, ma
espone a un rischio di reazione crociata dell’ordine
del 5%, che giustifica un monitoraggio
piastrinico quotidiano, perfino biquotidiano. È
la misura dell’attività anti-Xa che permette di
valutare la sua efficacia e di diagnosticare un

Volume 13, n. 1, 2010
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Tabella 7
Dosaggio di fondaparinux (Arixtra®).
Peso < 50 kg Peso tra 50 e 100 kg Peso > 100 kg
5 mg/0,4 ml/24 h 7,5 mg/0,6 ml/24 h 10 mg/0,8 ml/24 h
rischio emorragico. Si somministra in perfusione
continua o per via sottocutanea.
L’irudina è una proteina che inibisce specificamente
la trombina. Il suo monitoraggio si realizza
attraverso l’aPTT con una zona terapeutica
che si situa tra 1,5 e 2,5 volte i valori di
controllo. Esiste comunque un rischio emorragico
elevato legato in parte alla difficoltà di
monitoraggio, a causa della grande variabilità
dell’aPTT, e alla comparsa nel 50% dei casi di
anticorpi anti-irudina responsabili di un
aumento inatteso dell’effetto anticoagulante.
L’inserimento delle AVK in sostituzione della
terapia eparinica non rappresenta una buona
alternativa in questa situazione di trombosi a
causa del loro ritardo d’azione e del rischio
di ipercoagulabilità iniziale suscettibile di
indurre delle complicanze 76 .
La prevenzione delle TIE passa attraverso una
riduzione della durata del trattamento con
eparina (introducendo le AVK in modo precoce)
e attraverso un monitoraggio piastrinico.
3. Fondaparinux
Questa molecola è un pentasaccaride
sintetico che rappresenta la struttura attiva
delle catene di EBPM. Inibisce in una maniera
indiretta ma selettiva il fattore anti-Xa tramite
il suo legame all’antitrombina.
La sua emivita è di 17 ore e l’eliminazione è,
essenzialmente, renale. I pazienti che presentano
un’insufficienza renale hanno quindi un
rischio di accumulo. Perciò questa molecola è
controindicata, per clearance della creatinina
≤ 20 ml/min in caso di trattamento profilattico
e ≤ 30 ml/min in caso di trattamento terapeutico.
Sono necessari adattamenti della posologia
in caso di insufficienza renale grave.
L’autorizzazione di immissione in commercio
è già stata concessa per questo farmaco in
prevenzione alla dose di 2,5 mg in un’iniezione
s.c./die per la chirurgia ortopedica
maggiore e per la frattura del collo del femore.
I due studi realizzati, uno nella TVP e l’altro
nell’EP 77, 78 , mostrano un’equivalenza, in
termini di efficacia e di tollerabilità, con i
trattamenti di riferimento (EBPM ed ENF).
L’autorizzazione di immissione in commercio
è stata appena concessa per il trattamento
della trombosi venosa profonda e dell’embolia
polmonare non grave in fase acuta. Non vi
è alcuna reazione crociata con le eparine in
caso di trombocitopenia da eparina. Ad oggi
non è stata segnalata alcuna trombocitopenia
immunoallergica indotta e non vi è alcun
motivo di realizzare un monitoraggio sistematico
dell’emocromo sotto trattamento.
Il suo effetto terapeutico è prevedibile e stabile,
il che rende il monitoraggio biologico
non necessario, poiché la dose è determinata
in funzione del peso (Tabella 7).
4. Trattamento anticoagulante orale:
antivitamine K (AVK)
Utilizzabili per via orale ma senza
effetto antitrombotico immediato, le AVK
sono naturalmente il trattamento di sostituzione
delle eparine. L’introduzione delle AVK
avviene abitualmente fin dal primo giorno
del trattamento eparinico per permettere un
avvicendamento abbastanza prolungato (4-5
giorni). Questa introduzione è tuttavia ritardata
di alcuni giorni in caso di malattia tromboembolica
molto evolutiva e in caso di procedure
invasive. Il concetto di «dose di carico»
è stato abbandonato.
Scelta del tipo di AVK
Si devono distinguere le AVK a breve
emivita (inferiore a 12h) come l’acenocumarolo
e quelle a emivita lunga come il warfarin
e il fluindione) (Tabella 8).
Il warfarin, a causa della sua emivita più lunga,
rappresenta il farmaco di elezione per i trattamenti
a lungo termine (fibrillazione atriale,
protesi valvolare, terapia a lungo termine di
una malattia venosa tromboembolica).
L’acenocumarolo ha il vantaggio di esercitare
un effetto anticoagulante più rapido e può
essere utilizzato in caso di TVP che non giustifica
un trattamento a lungo termine. A
causa della sua emivita più breve, la somministrazione
di acenocumarolo avveniva con
due somministrazioni al giorno 79 ; uno studio
ha dimostrato che non vi sono elementi
a sostegno di questa modalità di somministrazione
e che è possibile l’assunzione
unica quotidiana 80 .

Volume 13, n. 1, 2010
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Tabella 8
Le differenti AVK.
Farmaco Emivita (ore) Dose/cp (mg)
Emivita breve
Acenocumarolo/Sintrom® (frazionabile) 8,7 4
Acenocumarolo (non frazionabile) 1
Fenindione 5-10 50
Emivita lunga
Warfarin/Coumadin® (frazionabile) 6-42 2 e 10
Tioclomarolo 24 4
Fluindione (frazionabile) 31 20
Monitoraggio del trattamento AVK
Il monitoraggio del trattamento AVK si
realizza attraverso l’INR 81 , che si deve situare
in una zona terapeutica compresa tra 2 e
3. Il raggiungimento di questo obiettivo è
assolutamente fondamentale, perché permette
di ridurre considerevolmente i rischi
emorragici del trattamento senza ridurre la
sua efficacia 82 .
Durante il periodo di avvicendamento, il trattamento
con eparina (ENF o EBPM) deve essere
continuato per un periodo di 5-7 giorni 66
e può essere interrotto solo dopo aver raggiunto
un INR superiore a 2 in due controlli
successivi. Le modalità della sostituzione
eparina-AVK sono proposte nella Tabella 9.
Oltre i 70 anni si propone di ridurre la dose
iniziale di un quarto.
Molti farmaci hanno un’attività inibente o
potenziante sulle AVK. L’atteggiamento più
sensato è dunque quello di rinforzare il monitoraggio
dell’INR ogni volta che si è portati
a modificare le terapie associate.
5. Trombolisi
Esistono numerose controversie nella
letteratura circa il trattamento trombolitico
delle TVP. In effetti, questo trattamento costoso
presenta un rischio emorragico tre volte
superiore rispetto al trattamento con eparina,
per un beneficio che non è evidente 83, 84 .
Il rapporto rischio-beneficio è molto più favorevole
nella flebite blu 85 .
Questo beneficio consisterebbe in una riduzione
della sindrome post-trombotica, riduzione
che non è riscontrata da tutti gli autori.
La possibilità di un rischio embolico indotto
con la terapia trombolitica non è chiaramente
definita. Comunque, le poche indicazioni
che possono essere prese in considera-
Tabella 9
Modalità di avvicendamento con AVK.
INR Acenocumarolo Fluindione Warfarin
< 70 anni > 70 anni < 70 anni > 70 anni
d0 < 1,2 1 cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg
d1 - - - 1 cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg
d2 < 1,3 1 cp + 1/4 1 cp 1 cp + 1/4 8 mg 6 mg
1,3-1,7 1 cp 3/4 1 cp 6 mg 4 mg
1,7-2 3/4 cp 1/2 3/4 cp 4 mg 2 mg
> 2 1/2 cp 1/2 1/2 cp 2mg 0
d3 Idem d2 Idem d2 Idem d2
d4 < 1,6 + 1/2 cp + 1/2 cp
1,6-2,5 idem idem Modificare le
> 2,5 - 1/4 cp - 1/4 cp posologie con 0,5 mg
> 3 - 1/2 cp - 1/2 cp
INR: International Normalized Ratio.

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zione riguardano i pazienti giovani, senza
alcun fattore di rischio emorragico e che presentano
una TVP prossimale grave non
occlusiva e che risale a meno di 8 giorni.
Il trattamento utilizzato di solito è costituito
dalla streptochinasi somministrata alla dose
di 100.000 U/h dopo una dose di carico di
250.000 U in 30 minuti oppure dall’urochinasi
somministrata alla dose di 2.200-4.400
U/kg/h. La durata del trattamento è abitualmente
di 48-72 ore e l’eparina è ripresa soltanto
dopo la fibrinolisi 66 .
6. Interruzione della cava
Le barriere cavali definitive (clip o filtri
cavali) si rivelano utili in alcune situazioni
ben precise e relativamente rare. Le clip
cavali, che richiedono un’anestesia generale,
tendono a essere abbandonate.
Le indicazioni generalmente ammesse
riguardano:
una controindicazione assoluta al trattamento
anticoagulante nel corso di una
trombosi venosa prossimale. In caso di
trombosi surale, un semplice monitoraggio
con ecodoppler ripetuto sembra adeguato
e si considera il posizionamento di
un filtro solo in caso di estensione prossimale.
Il problema è spesso quello di definire
cosa rappresenti realmente una controindicazione
assoluta al trattamento
anticoagulante. Si può trattare di una controindicazione
fin dall’inizio o di un accidente
emorragico che insorge nel corso
del trattamento, che richiede la sospensione
di quest’ultimo. La sospensione
degli anticoagulanti induce un rischio elevato
di trombosi del filtro, il che richiede
la ripresa del trattamento anticoagulante
appena la situazione del paziente lo permette;
un’inefficacia del trattamento anticoagulante;
la comparsa di un’EP sotto trattamento
anticoagulante è un’indicazione
lecita, benché molto rara. Ancora, è
necessario che questa recidiva sia perfettamente
documentata e che il trattamento
anticoagulante sia stato adattato e
seguito in modo corretto. La realizzazione
sistematica di una scintigrafia polmonare
in caso di trombosi venosa prossimale
costituisce un esame di riferimento.
Se si sospetta un’EP sotto trattamento,
questo esame è ripetuto e confrontato
con l’esame iniziale. Questa procedura
permette di escludere una gran numero
di false recidive, ma pone ovviamente un
problema di costo. In caso di dubbio è
indispensabile il ricorso all’angiografia
polmonare;
un’estensione della TVP iniziale malgrado
la terapia anticoagulante; dal momento
che il rischio embolico è mal conosciuto,
l’indicazione al filtro cavale è più discutibile;
i postumi di embolectomia, condizione
nella quale l’inizio di un trattamento anticoagulante
a dosi efficaci è difficilmente
realizzabile e il rischio di recidiva embolica
è minaccioso;
il cuore polmonare cronico postembolico
non operabile, poiché la minima recidiva
può essere fatale.
Tenuto conto dello studio PREPIC 32 , le altre
indicazioni sono molto discutibili e devono
essere considerate solo in modo eccezionale
caso per caso:
il carattere fluttuante del trombo prossimale
è spesso stato preso in considerazione,
ma il potere emboligeno di questi
coaguli fluttuanti (la cui definizione stessa
è poco precisa) è stato rimesso in
discussione da uno studio recente 86 ;
in funzione del terreno sul quale compare
la malattia venosa tromboembolica; in caso
di stato cardiorespiratorio deficitario (a
causa di un’insufficienza cardiorespiratoria
preliminare o di un’EP grave associata), il
posizionamento del filtro cavale potrebbe
allora a rigore essere giustificato, poiché
una nuova EP rischia di essere fatale, ma
questo richiede studi complementari.
Nonostante un’efficacia indiscutibile sul
rischio embolico a breve termine (3 mesi), i
filtri cavali definitivi aumentano il rischio di
recidiva di trombosi venosa a lungo termine
45 senza effetti sulla mortalità 32 .
I filtri temporanei di breve durata (15-21 giorni)
sono stati sviluppati ma abbandonati a
causa del loro rischio infettivo e della necessità
di mantenere un accesso vascolare per la
rimozione. I filtri cavali permanenti con opzione
di rimozione, o filtri «opzionali», costituiscono
un’alternativa interessante 87, 88 .

Volume 13, n. 1, 2010
18
Questi filtri possono essere lasciati in sede in
maniera definitiva o essere rimossi nel giro di
alcuni giorni, settimane e fino a 12 mesi per
alcuni. Questi filtri possono essere utilizzati in
caso di chirurgia che richiede la sospensione
del trattamento anticoagulante nel corso di un
episodio tromboembolico grave recente.
Questi filtri potrebbero forse rivelarsi benefici
nei pazienti che presentano una TVP prossimale
e ad alto rischio di EP nel corso dei primi
3 mesi. Sono necessari degli studi al fine di
individuare questi pazienti a rischio.
Trattamento
non farmacologico
La terapia farmacologica deve obbligatoriamente
accompagnarsi ad altre procedure
terapeutiche.
La contenzione elastica deve essere realizzata
con fasce di continenza durante la fase di
edema, sostituendo tali fasce con collant o
gambaletti di contenzione in funzione del
livello della trombosi, salvo il caso in cui esista
una controindicazione legata a un’arteriopatia
degli arti inferiori. Questa contenzione
deve essere perfettamente adatta alla
morfologia del paziente al fine di evitare i
fenomeni di laccio, fonte di recidiva. Deve
essere di classe II o III. La sua prescrizione è
fondamentale poiché essa dimezza il rischio
di sindrome post-trombotica 6 . La durata di
prescrizione dovrebbe essere minimo di 1
anno in caso di TVP prossimale. Questa sarà
più o meno prolungata ulteriormente in funzione
dell’evoluzione clinica ed ecografica.
Drenaggi linfatici
I drenaggi linfatici secondo il metodo
di Leduc sono necessari in caso di edema e
di dolori forti. Essi presentano un effetto
molto spettacolare su questi sintomi.
Sollevamento dei piedi del letto
Deve essere sistematico in assenza di
un’arteriopatia associata.
Recupero precoce della stazione eretta
È attualmente raccomandato.
Questo recupero può essere realizzato fin
dall’inizio in presenza di TVP surale e dopo
24-48 ore di terapia eparinica in caso di TVP
prossimale.
In caso di EP associata o di edema molto
importante dell’arto inferiore questo tempo
può essere allungato 89 .
Quali pazienti si devono
ricoverare?
La semplificazione del trattamento
legata all’utilizzo delle EBPM o del fondaparinux
ha permesso il trattamento ambulatoriale
della TVP in molti pazienti. In assenza di
prove cliniche resta preferibile continuare a
ricoverare i pazienti che presentano un’EP o
una trombosi molto prossimale con elevato
rischio embolico 32, 45 .
Prima di decidere circa una terapia ambulatoriale,
si deve determinare se il paziente presenta
un rischio emorragico o trombotico
debole o elevato. Se questo rischio si rivela
elevato, si deve allora preferire un ricovero.
Il ricovero resta necessario quando non è
possibile l’utilizzo delle EBPM o del fondaparinux:
o il paziente è anziano con un’insufficienza
renale che controindica le EBPM o il
fondaparinux oppure è presente un rischio
emorragico che richiede il ricorso all’ENF con
una stretta sorveglianza dell’eparinemia.
Terapia di mantenimento
AVK
Due quesiti si pongono una volta terminato
l’avvicendamento, quando il paziente
è soltanto sotto AVK: la durata del trattamento
e il livello di INR richiesto.
Per quanto riguarda la durata del trattamento,
questa resta ancora molto controversa.
Sono state proposte, malgrado tutto, delle
raccomandazioni (Tabella 10) 77 .
Per un primo episodio di TVP, essa potrebbe
essere di 3 mesi se vi è un fattore scatenante
reversibile (chirurgia, trauma, viaggio...) e
di 6-12 mesi in assenza di un fattore scatenante
evidente. Una durata di almeno 1
anno, o anche a lungo termine, è generalmente
consigliata in caso di cancro evolutivo,
di recidive tromboemboliche ravvicinate
o di deficit della coagulazione particolarmente
trombogenico (sindrome degli anticorpi
antifosfolipidi e deficit di antitrombina).
Infine, è raccomandato, in caso di trombosi
surale isolata, un trattamento della durata di
6-12 settimane. La presenza di un’EP, non
citata in queste raccomandazioni, spinge a

Volume 13, n. 1, 2010
19
Tabella 10
Durata del trattamento (66).
1° episodio di TVP/EP Fattore scatenante reversibile AVK 3 mesi
Idiopatica
AVK 6-12 mesi
Cancro
EBPM per 3-6 mesi poi AVK a lungo
termine. INR 2-3
Recidiva di TVP/EP AVK 12 mesi o a lungo termine INR 2-3?
Deficit di antitrombina,
presenza di un anticoagulante circolante, AVK a lungo termine INR 2-3
sindrome degli anticorpi antifosfolipidi
TVP: trombosi venosa profonda; EP: embolia polmonare; AVK: antivitamine K;
EBPM: eparina a basso peso molecolare; INR: International Normalized Ratio.
trattare 6 mesi piuttosto che 3 mesi, ma nessun
dato permette attualmente di provare il
fondamento di tale approccio 90-92 .
In ultima analisi, la decisione di proseguire o
interrompere una terapia con AVK può essere
talvolta particolarmente difficile e di competenza
dello specialista. Alcuni parametri
predittivi quali i D-dimeri e il fattore VIII non
sono stati oggetto di uno studio prospettico.
È spesso indispensabile un approccio caso
per caso, cercando di pesare per ogni
paziente il rapporto rischio-beneficio della
decisione presa. Si dovrà tenere conto, oltre
al rischio tromboembolico già considerato,
del rischio di emorragia e del punto di vista
del paziente. In tutti i casi, se viene presa la
decisione di un trattamento a lungo termine,
è di importanza fondamentale insistere con il
paziente sul fatto che questa decisione non è
necessariamente irrevocabile. In questo stesso
spirito è essenziale rivedere regolarmente
in ambulatorio questi pazienti (per esempio,
ogni 2 anni) per rivalutare con loro la giustificazione
di proseguire o meno una tale terapia.
Riguardo al livello di INR richiesto per questo
trattamento con AVK di mantenimento, è
stato da molto tempo definito che esso deve
essere tra 2 e 3. Molto recentemente, uno studio
controllato 87 ha confrontato, per un
periodo di 4 anni in pazienti che hanno presentato
una malattia tromboembolica idiopatica,
una terapia AVK con un INR bersaglio tra
1,5 e 2 con un placebo. I risultati sono estremamente
interessanti, poiché mostrano che,
sotto AVK adattate secondo questo INR, il
rischio di recidive tromboemboliche sintomatiche
è nettamente diminuito senza un
aumento netto del rischio di emorragie maggiori.
Un secondo studio 91 d’altronde ha confutato
i risultati del primo. In questo studio, in
effetti, sempre in una popolazione di pazienti
con una malattia tromboembolica idiopatica,
due gruppi sotto AVK con due diversi livelli di
INR (1,5-2 e 2-3) sono stati confrontati anche
in questo caso per un periodo di 4 anni. I risultati
dimostrano che, per un INR tra 2 e 3, il
rischio di recidiva tromboembolica è stato
significativamente diminuito e senza alcun
aumento del rischio emorragico.
Sembra in effetti logico continuare a raccomandare
la strategia classica (INR tra 2 e 3)
nei casi in cui non si è sicuri della decisione
di proseguire un trattamento AVK a lungo
termine e a proporre la strategia alternativa
(INR tra 1,5 e 2) nei casi limite.
Per quanto riguarda le modalità di sospensione
del trattamento AVK, sembra invece
che un arresto improvviso non provochi un
effetto rebound e che possa essere realizzato
senza rischio 93 . Si può tuttavia proporre
una riduzione progressiva su una quindicina
di giorni quando il precedente trattamento è
stato prescritto a lungo termine e quando i
pazienti sono ansiosi all’idea della sospensione
di questo trattamento.
Prospettive terapeutiche
future
Nuovi anticoaugulanti anti-Xa
Idraparinux: si tratta della molecola
del fondaparinux modificata, con un’emivita
molto più lunga (130 ore), che permette una
singola iniezione sottocutanea a settimana.
Nella malattia tromboembolica venosa è
stato realizzato un programma di fase III
(studi Van Gogh) che include alcuni studi

Volume 13, n. 1, 2010
20
nella terapia della fase acuta della TVP e
dell’EP, così come nella prevenzione secondaria.
L’insieme di questi studi è terminato e i
risultati dovrebbero essere pubblicati nel
corso del prossimo anno.
Antitrombine dirette
Lo ximelagatran, utilizzabile per via
orale e a effetto immediato, che sembrava
molto promettente, non sarà infine commercializzato
a causa dei gravi effetti secondari
epatici.
Altri prodotti di questo tipo, anch’essi utilizzabili
per via orale, sono in corso di valutazione
nel trattamento preventivo e terapeutico
della malattia tromboembolica venosa.
Diversi farmaci sono in corso di sviluppo nel
trattamento preventivo e terapeutico della
malattia tromboembolica venosa e si ipotizzano
degli studi anche nel trattamento della
fibrillazione atriale.
Potrebbero rappresentare le molecole del
futuro, in grado di sostituire al tempo stesso
le eparine e le AVK.
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Volume 13, n. 1, 2010
24
Quando consigliare la vaccinazione
anti-HPV
Gianni Bona
Introduzione
Il tumore della cervice uterina è la
seconda causa di morte per cancro nelle
donne in tutto il mondo, dopo il cancro del
seno 1 .
La peculiarità di questa
neoplasia è di avere
come elemento indispensabile
per il suo
sviluppo l’infezione,
acquisita prevalentemente
per via sessuale,
da uno dei sottotipi
oncogeni di papillomavirus
umano
(Human Papilloma
Virus, HPV) 2 , che è
considerato il cancerogeno
biologico più
potente della specie
umana. Ne deriva la
possibilità di impedire
la comparsa del tumore
attraverso la prevenzione
primaria dell’infezione tramite vaccini.
La sperimentazione nell’uomo ha recentemente
portato allo sviluppo di vaccini
dimostratisi ben tollerati, altamente immunogeni
ed efficaci nel prevenire le infezioni persistenti
e le lesioni intraepiteliali causate da
virus appartenenti ai tipi in essi contenuti.
Poiché la popolazione a cui primariamente
sono destinati i vaccini contro il papillomavirus
è rappresentata da bambine pre-puberi o
adolescenti non ancora contagiate, ossia che
non abbiano ancora avuto rapporti sessuali, i
pediatri si troveranno spesso ad essere consultati
e ad esprimere un’opinione in proposito
o ad effettuare la vaccinazione.
Clinica Pediatrica di Novara, Dipartimento di Scienze Mediche
Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro”
L’HPV è un virus a DNA in grado di infettare la
cu-te e le mucose e di raggiungere le cellule
basali degli strati più profondi dell’epitelio ove
inizia a replicarsi; giunto agli strati superficiali,
ove avviene l’assemblaggio, si espande
attivamente e, in seguito allo sfaldamento
dell’epitelio, si diffonde
nell’ambiente contagiando
per contatto diretto
altre persone.
Alcuni genotipi virali, HPV
16 e HPV 18 sono quelli
più importanti per la carcinogenesi
cervicale, poiché
identificati nel 70%
dei tumori squamosi.
L’HPV è di solito trasmesso
in seguito a rapporti
sessuali. È ritenuta l’infezione
a trasmissione sessuale
più frequente al
mondo. Circa la metà delle infezioni
avviene fra i 15 e 25 anni 2 e l’80%
delle donne sessualmente attive è contagiato
entro i 50 anni.
L’incidenza annuale di nuovi casi di cancro
della cervice nel mondo è stimata in 493.000
nuovi casi, con 274.000 morti. Essendo colpite
donne relativamente giovani, il cancro
della cervice costituisce un’importante causa
di perdita di anni di vita, specie nei paesi in
via di sviluppo ove è il più comune dei tumori
fra le donne. In Europa e negli USA muoiono
comunque ancor oggi circa 35.000 donne
ogni anno per cancro della cervice. La forma
prevalente, in Italia come in tutti gli altri
Paesi, è quella a cellule squamose.
La finalità principale della vaccinazione verso
HPV è quella di prevenire il tumore del collo
uterino e le relative lesioni precancerose, in
seconda istanza di ridurre l’incidenza di altri

Volume 13, n. 1, 2010
25
tumori associati al virus ed, infine, le lesioni
benigne causate dallo stesso, come i condilomi
acuminati.
Utilizzando particelle simil virali (VLP) di una
proteina capsidica (L1), sono stati sviluppati
due vaccini in grado di prevenire l’infezione
da HPV e le lesioni precancerose associate
con effetti persistenti per più anni 3-8 :
Il vaccino quadrivalente
(Gardasil, Sanofi Pasteur MSD)
Contiene antigeni che proteggono
nei confronti dei sierotipi HPV 16, 18, 6 e 11.
I protocolli impiegati si basano su tre somministrazioni
(a 0, 2 e 6 mesi) (approvato dai 9
ai 26 anni).
Il vaccino bivalente
(Cervarix, GlaxoSmithKline)
Contiene antigeni contro HPV 16 e
18. Anche per questo vaccino il protocollo
utilizzato prevede tre somministrazioni (a 0,
1 e 6 mesi) (approvato dai 10 ai 25 anni).
Entrambe i vaccini sono disponibili in Italia.
Durante gli studi randomizzati di fase II
entrambi i vaccini non hanno evidenziato
significativi effetti collaterali. Anche gli studi
in fase III non hanno evidenziato particolari
effetti collaterali della vaccinazione. I più
comuni effetti collaterali sono stati quelli
locali e la febbre. Non si sono infine notati
eventi avversi in seguito a vaccinazione di
donne già infettate da tipi di HPV contenuti
nei vaccini.
Dopo l’immissione in commercio, i dati di
farmacovigilanza statunitensi (VAERS), riguardanti
oltre 5 milioni di dosi distribuite,
non hanno ad oggi mostrato segnali di allarme.
La maggioranza degli effetti collaterali
ha riguardato reazioni nella sede di iniezione.
Per quanto attiene le reazioni sistemiche
sono stati segnalati 13 casi di Sindrome di
Guillain Barrè.
La misurazione degli anticorpi anti-L1 VLP è
stato il principale parametro per valutare le
risposte immuni indotte dai vaccini negli
studi clinici 9 . Gli anticorpi sono tipo-specifici,
anche se esistono omologie fra alcuni HPV
che condividono uno o più epitopi (ad es.
HPV 6/11, 31/33, 18/45 e 16/31). I vari
studi documentano, invece, sieroconversione
verso tutti i tipi di HPV contenuti nel vaccino
in più del 98% dei casi. Inoltre, i soggetti
immunizzati presentano risposte anticorpali
sostanzialmente maggiori di quelle
riscontrate in seguito a infezione naturale. In
generale, i titoli anticorpali si riducono di 10
volte nei primi 2 anni e si stabilizzano a 3-5
anni, mantenendosi a livelli di oltre 10 volte
superiori a quelli indotti dall’infezione 10 .
Poiché è eccezionale che il cancro del collo
dell’utero compaia in donne in età inferiore
ai 30 anni, sarebbero necessari almeno 15-
20 anni per quantificare gli effetti favorevoli
della vaccinazione anti-HPV sullo sviluppo
della(e) neoplasia(e). La verifica dell’efficacia
dei vaccini si è pertanto basata sul confronto
della comparsa di lesioni pre-cancerose nei
vaccinati e nei controlli.
L’efficacia tipo specifica è risultata del 100%;
la protezione verso i condilomi del 99%.
Nelle donne precedentemente infettate da
altri tipi di HPV, il vaccino quadrivalente si è
dimostrato efficace nel prevenire lesioni precancerose
del collo dell’utero dovute ai tipi
di HPV in esso contenuti 11 .
Efficacia sovrapponibile per la prevenzione
di displasie del collo dell’utero è emersa in
studi di fase III anche con il vaccino bivalente
12 .
Da sottolineare che l’ottima efficacia dei vaccini
emerge quando vengono valutate solo le
donne risultate negative per i tipi di HPV contenuti
nel vaccino (naive) sia all’inizio dello
studio che dopo le tre dosi, somministrate
senza violazioni significative del protocollo.
Nel caso del vaccino quadrivalente è stata
condotta anche un’analisi intention to treat,
in cui sono state considerate tutte le donne
arruolate, purché avessero ricevuto almeno
una dose di vaccino o placebo, indipendentemente
quindi dall’aderenza o meno al protocollo
e soprattutto dal fatto che fossero inizialmente
già infette con i tipi di HPV contenuti
nel vaccino. Con questo tipo di analisi
l’efficacia vaccinale verso le lesioni pre-neoplastiche
ovviamente si riduce e gli intervalli
di confidenza al 95% scendono frequentemente
sotto lo zero, risultando quindi non
significativi
Fra i quesiti ancora aperti relativi ai vaccini
anti-HPV uno dei più rilevanti riguarda la
durata dell’effetto protettivo. Una protezione
transitoria necessiterebbe, infatti, di richiamo(i)
e ciò verrebbe ad incidere sul rapporto
costo/beneficio.
La maggioranza dei dati disponibili sull’efficacia
dei vaccini si riferisce ad un follow-up
medio di pochi anni con un massimo di cinque
dal termine del ciclo vaccinale. Non è
pertanto possibile prevedere se sarà neces-

Volume 13, n. 1, 2010
26
saria, a distanza
di anni,
una dose di
richiamo. Al
momento i risultati
documentano
una
risposta elevata
e prolungata.
È stata inoltre
dimostrata
una pronta risposta
anamnestica
dopo
somministrazione
di una
dose di vaccino
quadrivalente
a distanza di 5 anni dal ciclo vaccinale,
inclusi soggetti nel frattempo sieronegativizzatisi,
ad indicare la persistenza di memoria
immunologica.
L’infezione da HPV viene acquisita nel tempo
dopo l’inizio dell’attività sessuale. Gli attuali
vaccini non sono in grado di far regredire le
lesioni in atto. Ne deriva che per ottimizzarne
l’efficacia dovrebbero essere vaccinate le
ragazze pre-puberi o nel primo periodo adolescenziale,
così come le donne che non
abbiano ancora avuto rapporti sessuali (da
ricordare che la trasmissione avviene anche
per rapporti non completi). L’Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP)
raccomanda l’uso routinario del vaccino in
ragazze di 11-12 anni (età minima 9 anni) e
catch-up vaccination nelle donne di 13-26
anni, indipendentemente dal fatto che siano
sessualmente attive. Inoltre, viene indicata la
possibilità di vaccinare, a discrezione del
medico curante, bambine di 9-10 anni sulla
base del contesto sociale in cui vivono 3 .
In Italia è prevista la vaccinazione attiva e
gratuita della coorte di ragazze dodicenni
(ossia dopo il compimento degli 11 anni) e il
vaccino rientra fra i livelli essenziali di assistenza
(LEA), mentre l’organizzazione pratica
della vaccinazione attraverso le strutture del
sistema sanitario compete alle singole
Regioni. A maggio 2008 tutte le Regioni
risultano aver stabilito i calendari per la somministrazione
dei vaccini verso i virus HPV.
In alcune regioni, il programma di intervento
prevede che i vaccini vengano messi a disposizione
attivamente non solo per le ragazze
nel corso del dodicesimo anno di vita, ma
anche per altre coorti.
Va segnalato
che nel nostro
paese al compimento
del
12° anno il
96,8% delle
bambine ha
già manifestato
i primi segni
di sviluppo
puberale e
che l’età media
del menarca
è di 12,4
anni 13 .
Inoltre un’indagine
recente
segnala che
l’1% dei ragazzi ha rapporti sessuali entro i
12 anni ed un terzo entro i 17 anni. Alcuni
adolescenti tendono ha iniziare precocemente
l’attività sessuale 14 : in questi soggetti, come
in certi gruppi di immigrati le cui tradizioni
culturali potrebbero favorire rapporti sessuali
precoci, dovrà quindi essere valutata l’opportunità
di una vaccinazione anticipata.
Perché la vaccinazione verso HPV abbia successo
sono necessari più fattori: un’adeguata
informazione della popolazione e degli operatori
sanitari, una chiara volontà politica, le
risorse ed una strategia per la sua implementazione
(incluse l’identificazione e la distribuzione
del vaccino ai servizi) e una precisa programmazione
dell’intervento in maniera
sequenziale. Infine, è necessaria un’alta
copertura con sorveglianza nel tempo.
L’adesione alla vaccinazione passa necessariamente
attraverso una corretta informazione
degli operatori 15, 16 .
Onde uniformare il più possibile il loro comportamento
e integrarsi nelle specifiche
competenze, questi potranno avvalersi delle
raccomandazioni emanate dalle Società
Scientifiche delle professionalità coinvolte,
rafforzando in tal modo la campagna di
informazione programmata dalle Regioni e
dal Ministero. Per quanto riguarda i pediatri,
un’indagine condotta in Italia 17 ha confermato
l’utilità che la campagna vaccinale sia preceduta
da un loro aggiornamento sull’argomento.
In particolare, sebbene i pediatri
coinvolti nello studio abbiano in generale
dimostrato una propensione a consigliare la
vaccinazione ai propri assistiti, è emersa la
mancanza di alcune conoscenze mirate sull’infezione
da HPV e la sua prevenzione, oltre

Volume 13, n. 1, 2010
27
alla necessità di ampliare e approfondire
ulteriormente la discussione sulle tematiche
sessuali. Nella realtà assistenziale italiana,
che prevede la figura del pediatra di famiglia
da cui vengono assistite oltre l’80% delle
dodicenni, il pediatra è scelto sulla base di
un rapporto di fiducia che decorre spesso fin
dalla nascita ed i genitori attribuiscono grande
importanza alla sua opinione per l’esecuzione
di qualsiasi tipo di vaccinazione.
Quella verso HPV ha indubbiamente aspetti
più complessi ed articolati rispetto ad altre.
La continuità del rapporto di fiducia del
Pediatra con la famiglia e la ragazza gli consente
di affrontare adeguatamente nel corso
degli anni i temi legati a corretti stili di vita,
evidenze propedeutiche alla tutela della salute
anche in età adulta, ed in questo ambito si
inseriscono l’informazione riguardante il vaccino
anti-HPV e le problematiche sessuali
connesse. Le visite programmate (bilanci di
salute) prevedono un controllo proprio in età
pre-adolescenziale. In tale occasione il
Pediatra avrà modo di promuovere e rafforzare
l’invito alla vaccinazione fatto dal centro
di Sanità Pubblica. Ove sussistano le condizioni
potrà egli stesso procedere a vaccinare
attivamente, contribuendo così in modo
sostanziale al raggiungimento dell’auspicata
copertura vaccinale 18 .
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Volume 13, n. 1, 2010
28
La "macula densa" renale. Importante
co-regolatore della produzione di renina
Livio Meciani
Premessa
Di “Macule Dense”, in ciascun rene, ve
ne sono circa due milioni: cioè tante quanti
sono (approssimativamente) i nefroni 1, 2 .
Non si tratta quindi di una “formazione istologica”
trascurabile, tanto più che essa svolge
un’importantissima attività - connessa con la
funzione escretoria renale - sulla quale tuttavia
non sono stati ancora accertati tutti i
numerosi “risvolti metabolici”.
Principi anatomici
L.D. in Patologia Speciale Medica nell’Università di Milano
Figura 1
Nefrone: glomerulo, tubulo contorto
e sito ov’è posta la “macula densa”
Figura tratta e modificata da 2
La “Macula Densa” (MD) non è una
struttura anatomica autonoma poiché fa
parte di una particolare differenziazione cellulare
incorporata nella porzione iniziale del
tubulo contorto distale, di cui forma un breve
tratto cellulare (Figura 1).
Questo tratto della parete tubulare distale si
trova in stretta connessione con la biforcazione
(a tipo di Y) rappresentata dall’arteriola afferente
e da quella efferente di ciascun glomerulo
renale. Ciò costituisce un punto molto importante
(proprio ai fini della presente esposizione)
perché in questo tratto la parete dell’arteriola
afferente glomerulare presenta anch’essa
un breve segmento cellulare modificato, il
quale forma un manicotto in corrispondenza
dell’ingresso - nel glomerulo - della stessa
arteriola afferente. Tale manicotto è formato
dalle ormai ben conosciute cellule juxtaglomerulari
(CJG), notoriamente deputate alla
produzione della “renina” (Figura 2).
La contiguità anatomica fra le cellule della MD
con le cellule juxta-glomerulari spiega
senz’altro la possibilità di un reciproco
influenzamento biochimico, che si è dimostrato
assai importante proprio per la funzionalità
renale.
Ho impiegato il termine di “contiguità anatomica”
perché la vicinanza di entrambi questi,
pur cosi diversi, elementi cellulari è - per cosi
dire - mediata da una piccola “masserella” di
cellule, dette di Goomaghtigh, (Figura 2)
interposta fra il tubulo distale e 1’a. glomerulare
afferente: cellule il cui significato funzionale
è ancor oggi tutt’altro che chiarito, pur
se l’orientamento prevalente sembra in-terpretarle
come un semplice “supporto” della
estremamente complessa struttura anatomofunzionale
del glomerulo renale.

Volume 13, n. 1, 2010
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I rapporti fra
macula densa
e cellule juxtaglomerulari
La stretta vicinanza anatomica
fra le cellule della “macula
densa” e quelle “juxta-glomerulari”
ha fatto scaturire il
concetto che fra i due conglomerati
cellulari esistessero
anche dei rapporti funzionali
ed effettivamente gli approfondimenti
scientifici di
questi ultimi dieci anni hanno
documentato che - sia pur con
qualche oscurità - questi rapporti
davvero sussistono e
condizionano la produzione
reninica delle cellule juxtaglomerulari
3 .
a - L’increzione reninica
Il rene, a parte la funzione
escretoria (urinopoietica), rappresenta
- com’è noto - un
organo chiave nella regolazione
dell’attivita circolatoria
poiché i sensori intrarenali da
cui è costituito (barocettori
intrarenali, recettori simpatergici,
cellule juxta-glomerulari
e - argomento che ci concerne
- cellule della “macula densa”)
influiscono in modo determinante sull’omeostasi
della pressione arteriosa, cioè sul fenomeno
- fisiologicamente oscillante - che condiziona
l’intera attività cardiovascolare.
Infatti (Schema 1) la fisiologia e la fisio-patologia
ci insegnano che la renina 4-6 , cioè un
enzima appartenente al gruppo delle aspartil-prokinasi,
agendo sull’angiotensinogeno
circolante, produce l’angiotensina II, la
quale, essendo dotata di intenso potere
vasocostrittore, interviene potentemente
nell’auto-regolazione pressoria, nonché in
modo indiretto anche su quella cardiaca
(vedansi gli importanti influenzamenti sulla
sopravvivenza dei miocardiociti).
È opportuno, per inciso, ricordare che
anche l’angiotensina IIA è in grado di
influenzare direttamente le cellule juxtaglomerulari
poiché queste sono dotate del
recettore AT1 fra le cui capacità esiste proprio
quella di deprimere la produzione di
Figura 2
Glomerulo renale
Figura tratta e modificata da 1
renina tramite un meccanismo estremamente
complesso, che alla fine si risolve nell’incremento
della disponibilità dei calcio-ioni
intracellulari (circa questo meccanismo si
veda quanto verrà precisato a proposito
dell’influenza esplicata dall’ATP sul recettore
purinico P2Y, presente anch’esso sulla
membrana juxtaglomerulare).
b - L’attività delle cellule
della “macula densa”
L’attività biochimica delle cellule della
macula densa è piuttosto complessa e non
del tutto chiarita 7, 8 .
Data la posizione di questo complesso cellulare,
l’elemento essenziale della “modulazione”
esercitata dalle cellule maculari nei confronti
di quelle juxta-glomerulari sarebbe
costituito dalla concentrazione dell’NaCl
nella pre-urina, che fluisce nel tubulo distale:
il quale - occorre sempre tenerlo presente -

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Schema 1
Un eventuale abbassamento della pressione arteriosa provoca fisiologicamente quattro fenomeni e
precisamente:
1. Una diminuzione della perfusione renale, che provoca direttamente una stimolazione delle cellule
juxta-glomerulari (CJG), la quale a sua volta determina un aumento della produzione di renina. Questa,
passando in circolo ed agendo sull’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) induce la formazione di
angiotensina I, successivamente trasformata in angiotensina II, notoriamente capace di provocare
vasocostrizione arteriolare, tendente (mediante “feedback”) a ripristinare i valori pressori “quo ante”.
2. Una stimolazione del sistema nervoso centrale (cioè dei cosiddetti “centri presso-regolatori”), che
provoca un incremento del tono simpatico - responsabile di un’iper-adrenalinemia in grado di sovrastimolare
gli adrenergo-recettori intrarenali (beta-1-rec.) a loro volta capaci di stimolare le CJG a produrre
maggiori quantità di “renina”.
3. Una diminuzione della GFR, che - diminuendo la concentrazione dei sodio-ioni nel filtrato glomerulare
- stimola la macula densa, le cui interrelazioni con le CJG stimolano a loro volta queste ultime
a bio-sintetizzare maggiori quantità di “renina”.
4. Una diminuzione generalizzata del flusso in tutti i tessuti, con il risultato di provocarne un’acidosi,
la cui conseguenza si traduce in un aumento della concentrazione degli idrogeno-ioni del filtrato
glomerulare, ossia in uno stimolo specifico verso l’attività delle cellule della macula densa, che direttamente
sollecitano le CJG a produrre più “renina”.
Feedback
Flusso nei tessuti
Acidosi tessutale
Sistema nervoso
centrale
PRESSIONE
ARTERIOSA
GFR (Glomerular
Filtration Rate)
Simpatico
Pressione di
perfusione renale
Concentrazione
dei sodio-ioni
Adrenergo
recettori
intrarenali
Cellule juxtaglomerulari
MACULA DENSA
Concentrazione
degli
idrogeno-ioni
RENINA
Angiotensinogeno
Angiotensina II
Angiotensina I
Vasocostrizione
costituisce il tratto tubulare immediatamente
successivo all’Ansa di Henle, cioè al sito ove,
a sua volta ed in rapporto alle necessità dell’equilibrio
biochimico dell’organismo, avviene
un importante flusso modulatorio della
concentrazione cloruro-sodica della preurina.
L’attività delle singole cellule maculari nei
confronti di quelle juxta-glomerulari può
esser precisata come segue (Schema 2):

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Schema 2
Legenda: nN0S:neuronal-Nitric-Oxide Sintase; NO + : nitrossido; O 2
: radicale libero dell’ossigeno
(ossigeno singoletto); COX2: Ciclo-OXidase 2; PGs: prostaglandine; A.A.: acido arachidonico; ATP:
adenosin-trifosfato; ADP: adenosin-difosfato; AMP: adenosin-monofosfato; ADO: adenosina; G i
:
prot. G inibitrice; A.C.: adenil-ciclasi; G s
: prot. G stimolante; Rec. PG: recettore prostaglandinico;
Rec. P 2
Y: recettore purinico P 2
Y; PLC-b: Fosfo-lipasi C-beta; PIP2: fosfo-inositol-3-4-bifosfato; PIP3:
fosfo-inositol-3-4-5-trifosfato; cAMP: adenosin-mono-fosfato ciclico; Pro-ren.: pro-renina; TGF-b:
Trasforming Growth Factor-beta (regolatore della crescita cellulare); AgII: angiotensina II.
Vengono rappresentate le correlazioni biochimiche, che collegherebbero le cellule maculari renali
alle cellule juxta-glomerulari tramite le prostaglandine, l'adenosina e l'ATP.
NaCl
AGII
ADP
PIP2
Rec.
Rec.
P 2
Y
AMP
AT1
Arginina
ATP
ADO
PIP3
PLC-b
Rec.
nNOS ADP
A1
Ret. endoplasm.
G
NO + i
AMP
O A-C
cAMP
Ca 2+
2
G
Perossinitrito
ADO
s
Pro-ren.
Rec.
PG s
PG
TGF-β
COX2
A.A.
RENINA
Cellula della macula densa
Cellula juxta-glomerulare
1° Qualora diminuisca la concentrazione
del NaCl nel tubulo distale.
Il risultato è costituito da un aumento della
produzione della renina. Il meccanismo - assai
complicato - risiederebbe nell’attività di due
enzimi, che regolano il comportamento maculare
e sono indirettamente interessati all’incremento
nella biosintesi della “renina”.
Tali enzimi sono:
a – La neuronal-nitric-oxide sintase (nNOS)
che controlla la sintesi - a partire dall’arginina
- del nitrossido, il quale a sua
volta, captando i radicali liberi dell’ossigeno
(in particolare l’O 2
), provvede alla
biosintesi del perossinitrito.
b – La ciclo-oxidase-2 (COX-2)
che presiede alla sintesi delle prostaglandine
(a partire dall’acido arachidonico) e
viene stimolata proprio dal perossinitrito.
Le prostaglandine, una volta bio-sintetizzate,
diffondono dalle cellule maculari nello spazio
intercellulare e si dirigono verso le cellule
juxta-glomerulari, le quali - essendo provviste
dei recettori prostaglandinici (tipo EP4
ed IP), collegati ad una proteina Gs, ossia
“stimolatrice”, 9-11 - ne risentono gli effetti nel
senso di attivare (tramite l’adenil-ciclasi) la
formazione dell’AMP-ciclico, che a sua volta -
tramite il TGF-beta - è dotato della capacità
di stimolare sia la produzione, sia il rilascio
della renina.
2° Qualora aumenti la concentrazione
del NaCl nel tubulo distale.
Il risultato è rappresentato da una diminuzione
della produzione della renina.
Anche questo meccanismo è piuttosto com-

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plesso e potrebbe esser prospettato precisando
che l’incremento del trasporto tubulodistale
dell’NaCl influisce vivacemente
sull’ATP (presente, com’è ovvio, anche nelle
cellule maculari).
Questo meccanismo si verificherebbe attraverso
due processi:
a - Attraverso un aumento del livelli
di adenosina presente
nelle cellule maculari
Occorre appena rammentare che questa
purina viene bio-sintetizzata direttamente
dall’ATP, presente nelle cellule maculari,
attraverso la formazione di ADP e successivamente
di AMP.
L’adenosina, diffondendo verso le cellule
juxta-glomerulari, stimola - sulle CJG -
degli specifici recettori purinici, noti
come P1, sottotipo A1. Questi recettori
sono sempre collegati con una proteina
Gi, cioè “inibitrice”, sicché la loro azione
si esplica (tramite la solita adenil-ciclasi)
nel senso di deprimere la formazione
dell’AMP-ciclico e pertanto di agire negativamente
tanto sulla formazione, quanto
sul rilascio della renina.
b - Attraverso un impulso all’efflusso
dell’ATP dalle cellule
della macula densa
L’ATP - giungendo nello spazio intercellulare
- è in grado di stimolare un suo specifico
recettore, il purino-recettore P2Y,
che è presente proprio sulle cellule juxtaglomerulari.
Questo recettore è sempre
collegato con una proteina Gq, (12): la
cui azione si concreta nell’attivare l’enzima
“fosfo-lipasi C-beta” (PLC-beta), cioè
un enzima la cui nota azione si svolge in
modo elettivo su un componente fosfolipidico
della membrana cellulare, ossia
sul “fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato”, conosciuto
anche come PIP2. Questo, attaccato
appunto dalla fosfolipasi, viene trasformato
in fosfatidil-inositol-1-4-5-trifosfato
(il ben conosciuto PIP3), che - agendo
sul reticolo endoplasmatico delle CJG
- determina una fuoriuscita dei Ca-ioni ivi
concentrati e pertanto ne provoca una
loro maggiore “disponibilità” nel contesto
intracellulare. Tale maggior disponibilità
calcio-ionica influisce, nel citoplasma
delle CJG, sulla estremamente complessa
biosintesi della renina e ne deprime
sia la formazione, sia il rilascio.
Conclusioni
La molto complessa funzionalità renale
si esprime - anche - con i rapporti fra cellule
della macula densa e cellule juxta-glomerulari,
le cui ultime finalità si concretano nella
“modulazione” (cioè in crescendo e diminuendo)
della “renina”: la quale costituisce uno dei
principali fattori di regolazione dell’attività
cardiovascolare in virtù delle fisiologiche
oscillazioni della pressione arteriosa. Appare
evidente che le influenze esplicale (sia pur
indirettamente) dai milioni di “macule dense”
presenti in entrambi i reni si riflettono in
maniera sensibile sulla funzione circolatoria.
Pertanto gli studi concernenti l’attività molecolare
di questi complessi cellulari (studi per
la verità ancora piuttosto isolati) appare di
importanza tutt’altro che trascurabile.
Bibliografia
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10. Taylor CW. The role of G proteins in transmembrane
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11. Brunello N. Le proteine G: il sistema “navetta”
della comunicazione intracellulare. Boll Aggiorn
Neuropsicofar-macol 1994; 10:1-4
12. Buxton ILO. Recettori accoppiati a proteine G.
In loco citato al n.3; pagg. 28-29