Farmacologia 4 farmacodinamica.pdf - WikiMotorio

FARMACODINAMICA

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI
‣ Molti farmaci agiscono sulla membrana plasmatica. Altri penetrano
all’interno della cellula per poi agire sugli enzimi solubili del citoplasma o
sugli organi intracellulari. Le azioni sono così diverse da rendere difficile
ogni classificazione.
‣ Da un punto di vista generale, si possono distinguere azioni
farmacologiche che si manifestano su RECETTORI, strutture incaricate di
trasmettere segnali e azioni farmacologiche che si verificano su
EFFETTORI, cioè sui componenti cellulari (enzimi, macromolecole, canali,
pompe) direttamente coinvolti nel processo biologico.
‣ Azioni recettoriali sono quelle che si realizzano sul recettore di
neurotrasmettitori, ormoni, autacoidi, sostanze che trasmettono
informazioni da cellula a cellula.
‣ I recettori sono collegati con l’effettore in vario modo (attraverso proteine
intermedie o interazione diretta, o sono essi stessi molecole effettrici).

A: ACETILCOLINA B: ATROPINA
Antagonismo tra acetilcolina ed atropina.
Cuore in situ di rana preparato alla Engelmann: l’azione inibente della acetilcolina
(per stimolazione delle terminazioni vagali) è soppressa dalla atropina. In A e B:
sgocciolamento rispettivamente di acetilcolina e di atropina sull’epicardio

AZIONI FARMACOLOGICHE
SEDE LOCALIZZAZIONE ESEMPI
RECETTORE
Membrana palsmatica
Acetilcolina
Noradrenalina
Istamina
Serotonina
EFFETTORE
Recettore intracellulare
Membrana plasmatica
Citoplasma
Organi intracellulari
Mitocondri
Nucleo (DNA)
Ormoni steroidei e tiroidei
Canali (anest.locali ecc.)
Pompe (digitalici, omeprazolo)
enzimi (litio, nitrovasodilatatori)
MAO inibitori
Agenti alchilanti

‣ Nella membrana plasmatica esistono diversi tipi di recettori. Esempi:
1. Recettori collegati ad una proteina G
2. Recettori collegati ad un canale o a una pompa
3. Recettori ad attività tirosino–chinasica
Esempio di recettore del primo tipo è il recettore adrenergico β, del
secondo tipo è il recettore colinergico nicotinico, del terzo tipo è il
recettore del antigene situato sui linfociti T.
‣ Il recettore per gli ormoni streroidei e tiroidei è un recettore
intracellulare (a localizzazione citosolica o nucleare). Il recettore, se
occupato dal ligando, acquista alta affinità per specifiche sequenze di
DNA regolando direttamente la trascrizione genica.

NEUROTRASMETTITORI CON RECETTORI A TRASDUZIONE DEL
SEGNALE VELOCE E LENTO
Neurotrasmettitore
Acetilcolina
Risposta veloce
Nicotinici
Risposta lenta
Muscarinici
GABA
GABA A GABA C
GABA B
Glutammato
Ionotropi (Kainate,
NMDA, AMPA)
Metabotropi (mGluR1-7)
Serotonina
5-HT 3
5-HT 1,2,4,5
ATP
P 2x
P 2y

CARATTERISTICHE DEI RECETTORI
SATURABILITA’
ESISTE UN NUMERO DI RECETTORI
SPECIFICI PER CELLULA
ALTA AFFINITA’
RECETTORE SPECIFICO
BASSA CAPACITA’
BASSA AFFINITA’
RECETTORE NON SPECIFICO
ALTA CAPACITA’
LA CAPACITA’ SI INDICA CON B max
L’ AFFINITA’ CON Kd

SATURABILITA’
Il legame farmaco recettore (e l’effetto biologico)
aumentano in relazione alla concentrazione di farmaco
fino a che non vengono occupati tutti i siti recettoriali

La formazione di legami deboli è responsabile del
processo di riconoscimento fra farmaco e recettore
INTERAZIONI
NON SPECIFICHE
HANNO BISOGNO DI
MAGGIORI
CONCENTRAZIONI
INTERAZIONI
SPECIFICHE
HANNO BISOGNO DI
MINORI
CONCENTRAZIONI

2°Mess.
R + X RX EVENTO BIOCHIMICO
EFFETTO
FARMACOLOGICO
L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE E’ IN GENERE MEDIATA DA
LEGAMI CHIMICI DEBOLI
a) Legami ionici
b) Interazioni idrofobiche
c) Ponti idrogeno
d) Forze di Van der Waals
Molti legami a bassa energia in condizioni di stretta vicinanza e
complementarietà tra le molecole del farmaco e quelle del recettore sono alla
base della SPECIFICITA’

Legami chimici deboli sono responsabili anche della
REVERSIBILITA’
Legami covalenti o un numero molto elevato di legami chimici possono causare
interazioni IRREVERSIBILI
Metodiche per lo studio dei recettori
Dose risposta (in vivo – in vitro)
‣ Dosaggio biologico
‣ Binding (LEGAME)
‣ Autoradiografia
‣ Ibridazione in situ - RT PCR - PCR su singola cellula
‣ Isolamento – purificazione – clonaggio molecolare
‣ Espressione in sistemi eterologhi (trasfezione)

Aspetti quantitativi delle risposte ai farmaci:
analisi delle curve DOSE-RISPOSTA
• La relazione fra CONCENTRAZIONE di un FARMACO e il grado di
risposta ottenuto prende il nome di curva concentrazione-risposta
• Quando la sperimentazione viene condotta in vivo, l’effetto è messo in
relazione con la dose di farmaco somministrata e la relativa curva prende
il nome di curva dose-risposta
• L’analisi delle curve suddette è un modo per ottenere informazioni
sull’interazione FARMACO - RECETTORE
In vivo = si valuta la dose somministrata (mg/Kg)
In vitro = si valuta la concentrazione effettiva di farmaco (in molarità o mg/L)

LE RISPOSTE FARMACOLOGICHE POSSONO ESSERE COSì
CLASSIFICATE
1. RISPOSTE GRADUALI: sono misurabili in continuo, ovvero la
risposta può assumere qualsiasi valore aumentando progressivamente
all’aumentare della dose e tendendo asintoticamente ad un valore
massimo (es: la forza di contrazione di un muscolo)
2 . RISPOSTE QUANTALI:
2.A) RISPOSTE CHE SI POSSONO CLASSIFICARE CON UN VOTO
(SCORE) O UNO STADIO (STAGE): es: la formazione di ulcere
2.B) RISPOSTE TUTTO O NULLA: in questo caso esistono solo due
casi possibili di risposta. Es: la morte, la remissione completa di una
malattia.
La relazione tra dose e risposta si esprime indicando il numero di
individui in una popolazione (frequenza) per cui si verifica l’effetto
farmacologico

INTERAZIONE FARMACO - RECETTORE
1. AZIONE DEL FARMACO
Farmaco agonista (riproduce l’azione del ligando naturale).
Farmaco agonista parziale (riproduce con minore efficacia
l’azione del ligando naturale). Questo fenomeno può essere
dovuto a rapida desensibilizzazione del recettore che previene la
piena espressione della risposta (es. succinilcolina) oppure
all’esistenza di recettori multipli, parte dei quali viene stimolata
(es. la stimolazione del recettore β 3 spiega l’azione agonista
parziale di alcuni β-bloccanti). I farmaci agonisti parziali,
legandosi al recettore, agiscono da antagonisti dei ligandi naturali
e dei farmaci agonisti.
Farmaco antagonista ( che previene l’azione dei ligandi naturali e
dei farmaci agonisti).
Farmaco agonista inverso (induce un effetto opposto a quello
dell’agonista naturale)

AGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore
produce una risposta simile a quella del ligando endogeno
ANTAGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore non
produce da solo alcuna risposta ma modifica l’interazione dell’agonista
(endogeno o esogeno) con il recettore diminuendone la risposta

L’effetto farmacologico è proporzionale al numero di recettori occupati
fino all’attivazione di tutti i recettori
in vitro è semplice....

DOSE
(ADME)
in vivo è più complesso....
CONCENTRAZIONE PLASMATICA
CONCENTRAZIONE NEL SITO
D’AZIONE
INTENSITA’ DELL’EFFETTO

Effetto terapeutico
durata
Picco di concentrazione
Inizio declino
Somministrazione
tempo dalla somministrazione

Risposta
100%
effetto
effetti collaterali
1 10 100 log dose

Affinità
= capacità di un composto a legarsi con il recettore
Potenza
= Attività biologica per unità di peso del legante o come
intensità dell’effetto clinico massimo raggiunto .
Attività intrinseca
= Entità della risposta cellulare conseguente al
legame (Efficacia biologica per unità di complesso
legame-recettore)
Effetto massimo o
efficacia
= Espressione dell’attività intrinseca nelle sedi
dell’effetto specifico considerato

100
EFFICACIA
Risposta percentuale
50
PENDENZA
POTENZA
Concentrazione

POTENZA DI UN FARMACO
EC 50 : concentrazione di
farmaco che genera un effetto
pari al 50% dell’effetto
massimo

EFFICACIA DI UN FARMACO

LA PENDENZA DELLA CURVA E’ L’INDICE DELLA
MANEGGEVOLEZZA DI UN FARMACO:
-una forte pendenza indica che piccole variazioni nella
concentrazione di farmaco provocheranno elevate variazioni
funzionali
-una pendenza più lieve indica che variazioni significative
delle concentrazioni di farmaco indurranno variazioni
funzionali elevate
-LA PARTE CENTRALE DELLA CURVA E’ QUELLA CHE
IN GENERE VIENE CONSIDERATA ED E’ UNA
CARATTERISITCA DI OGNI SINGOLO FARMACO

VALUTAZIONE DEI FARMACI AGONISTI
I parametri di valutazione dei farmaci agonisti sono la potenza e l’efficacia. La
POTENZA (espressione dell’AFFINITA per il recettore) è data dalla
concentrazione di farmaco che produce il 50% dell’effetto massimo.
L’ EFFICACIA (dipendente dall’ATTIVITA’ INTRINSECA) è data dall’entità
dell’effetto massimo paragonato a quello prodotto dall’agonista naturale.
POTENZA ed EFFICACIA non sono necessariamente correlati. Un farmaco
può avere bassa potenza ed elevata efficacia e viceversa.

100
50
A
B
LOG. DOSE
C
D
EFFETTO FARMACOLOGICO
0

VALUTAZIONE DEI FARMACI ANTAGONISTI
Nei confronti di un agonista (naturale o no) un farmaco può produrre un
antagonismo COMPETITIVO o NON COMPETITIVO.
Nel primo caso si ha una interazione sul sito di legame dell’agonista e
quindi la sua POTENZA diminuisce (cioè aumenta la concentrazione
necessaria ad avere il 50% dell’effetto massimo).
Nel secondo caso si ha un cambiamento strutturale del recettore e
l’EFFICACIA dell’agonista diminuisce (cioè si raggiunge una frazione
inferiore dell’effetto massimo).

non competitivo

Range
terapeutico
Picco ematico
Picco ematico
Conc.
ematiche
Tempo di latenza
Tempo
Concentrazione
minima tossica
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Durata d’azione

Concentrazione
minima tossica
Conc.ematiche
Picco ematico
Fase di assorbimento
Fase di eliminazione
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Range
terapeutico
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
RANGE TERAPEUTICO
L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si
manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dosedipendenti
CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA
La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli
effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range
terapeutico
CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA
La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno
effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.

Concentrazione
minima tossica
Conc.ematiche
Picco ematico
Fase di assorbimento
Fase di eliminazione
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Range
terapeutico
Tempo
Tempo di latenza
Durata d’azione
PICCO EMATICO
La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad
esempio il picco ematico dell’aspirina somministrata per via orale si ottiene,
generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione
EMIVITA (T½)
Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi la
metà. Normalmente si esprime in ore
TEMPO DI LATENZA
Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio dell’effetto
del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione
terapeutica

Concentrazione
minima tossica
Conc
ematiche
Picco ematico
Range
terapeutico
Inizio eff. terapeutici
Fine eff. terapeutici
Tempo di latenza
Durata d’azione
Tempo
FINE DELL’EFFETTO TERAPEUTICO
Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto del farmaco.
Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al
di sotto di quella minima terapeutica
DURATA D’AZIONE
L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco.
Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico

INTERAZIONE FARMACO - RECETTORE
2. RISPOSTA DEL RECETTORE
Attivazione
Inibizione
Tolleranza
Desensibilizzazione rapida (rapida disattivazione del recettore. Il fenomeno si
verifica dopo stimolazione del recettore colinergico nicotinico e di quello di
numerosi autacoidi. Nel processo, che è noto col nome di TACHIFILASSI,
intervengono cambiamenti strutturali del recettore dovuti a fosforilazione
delle catene peptidiche).
OMOLOGA
ETEROLOGA
Desensibilizzazione graduale (il fenomeno, noto col nome di DOWN-
REGULATION è generalmente dovuto ad internalizzazione del recettore
ed a repressione della sua sintesi, successiva a stimoli intensi e ripetuti).
Iperattività. E’ il fenomeno opposto alla DOWN-REGULATION. In seguito
a prolungata inibizione o alla prolungata mancanza di stimoli (es.
denervazione), la sintesi di nuovi recettori è incrementata. Questo
fenomeno è anche noto con il nome di SUPER SENSIBILITA’.

INDICE TERAPEUTICO E MARGINE DI SICUREZZA
IT =
TD 50
ED 50
Margine di
sicurezza
=
TD 1
ED 99

INDICE TERAPEUTICO
‣ L’indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero
derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica.
‣ Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi
ed una dose terapeutica di 2 grammi:
Indice terapeutico:
Dose tossica
Dose terapeutica
=
10
2
= 5
‣ Risulta evidente che quanto più l’indice terapeutico di un farmaco
è basso (vicino all’unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza
nel dosaggio del farmaco.

INDICE TERAPEUTICO
‣ L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco
dal punto di vista dell’efficacia e/o della tollerabilità ma ci indica
soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella
terapeutica.
‣ Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio
antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin)
devono essere monitorati.
Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè prelevando dei
campioni di sangue e determinando la quantità di farmaco
presente, o indirettamente attraverso dei parametri di laboratorio,
ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti misurando il tempo
di coagulazione del sangue. In base ai risultati ottenuti si aggiusta
la dose da somministrare.

DEFINIZIONE ADR
• Si parla spesso di eventi avversi da farmaci e di reazioni
avverse da farmaci e spesso si tende a dare lo stesso
significato alle due definizioni. Allo scopo di uniformare il
significato fra i vari paesi l'OMS ha fornito le seguenti
definizioni.
• EFFETTO COLLATERALE: Qualsiasi effetto non
intenzionale di un farmaco che insorga alle dosi
normalmente impiegate nell'uomo e che sia connesso alle
proprietà del farmaco (es. secchezza delle fauci da
anticolinergici o sonnolenza da antistaminici anti H1).
• EVENTO AVVERSO: Qualsiasi fenomeno clinico
spiacevole che si presenta durante un trattamento con un
farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto
di causalità (o di relazione) con il trattamento stesso.

Definizioni
Reazione avversa: risposta ad un farmaco che sia
nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi
normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la
diagnosi, la terapia o per ripristinare, correggere o
modificare le funzioni fisiologiche.
Reazione avversa grave: qualsiasi reazione che provoca
la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita,
ne richiede o ne prolunga l’ospedalizzazione, provoca
disabilità o incapacità persistente o significativa,
comporta un’anomalia congenita o un difetto alla
nascita.
Reazione avversa inattesa: reazione avversa la cui
natura, gravità o conseguenza non è coerente con il
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

CLASSIFICAZIONE ADR
• Le reazioni avverse da farmaci (ADR), sono multiformi e
imprevedibili. Possono essere classificate in tre tipi, come
inizialmente proposto da Inman: A,B,C.
ADR di tipo A
• Rappresentano i cosiddetti “effetti collaterali ”
• sono frequenti, in gran parte prevedibili e dose-dipendenti,
cioè più gravi e frequenti con dosi più elevate.
• possono rappresentare un eccesso dell’azione
farmacologica principale (Es.: ipotensione da
antiipertensivi) o di un’attività farmacologica secondaria
(Es.: costipazione da morfina)
• possono anche essere dovute a interferenze
farmacocinetiche fra due farmaci
• sono comunque spesso rilevate prima della fase IV della
sperimentazione clinica e raramente mettono in pericolo la
vita del paziente.

ADR di tipo B
• Si verificano in una minoranza di pazienti (Es.:

Farmaco-allergia
Immunoreazioni che possono dare origine a
manifestazioni cliniche di diversa gravità:
da piccoli disturbi della pelle allo shock anafilattico
potenzialmente letale, alle sindromi autoimmuni.
- necessita di una esposizione sensibilizzante
- è dose indipendente
- dà sensibilizzazione crociata
- allergeni possono essere farmaci, loro metaboliti ma
anche eccipienti

Sindrome di Lyell:
o necrolisi epidermica tossica
CAUSATA DA: sulfamidici, barbiturici, anticoagulanti,
alcuni FANS
CARATTERIZZATA DA: bolle simili a quelle delle ustioni
che provocano una elevata mortalità se diffuse su
un’ampia superficie
Sindrone di Stevens-Johnson:
o eritema multiforme
CARATTERIZZATA DA: eruzioni cutanee a coccarda e
ulcerazioni della mucosa orale, genitale o anale

La sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell, o necrolisi
tossica epidermica, sono entità cliniche tra loro correlate,
caratterizzate da eritema, lesioni bollose, con aree di distacco
dermo-epidermico e frequente interessamento delle mucose
Le lesioni sono invariabilmente correlate all’uso di farmaci:
sulfamidici, oxicam, carbamazepina, fenitoina, acido valproico,
48
diclofenac, allopurinolo, cefalosporine, penicilline, chinolonici

ADR di tipo C
• Riguardano l’induzione di nuove malattie o
la modifica dell’incidenza di una malattia
da parte di farmaci assunti per periodi di
tempo molto prolungati (alcuni anni o tutta
la vita)
Es.:aumento dell’incidenza di tumori al seno
indotta dai contraccettivi orali
• Data la insorgenza tardiva della patologia,
le ADR di tipo C sono di difficile
individuazione.

IDIOSINCRASIA
Anormale reattività dell’organismo a
determinate sostanze dovuta ad
alterazioni congenite del patrimonio
enzimatico di alcuni individui
Sono specifiche per i composti che le
determinano, sono dose-dipendenti e si
manifestano dalla prima somministrazione

‣ Nella membrana plasmatica esistono diversi tipi di recettori. Esempi:
1. Recettori collegati ad una proteina G
2. Recettori collegati ad un canale o a una pompa
3. Recettori ad attività tirosino–chinasica
Esempio di recettore del primo tipo è il recettore adrenergico β, del
secondo tipo è il recettore colinergico nicotinico, del terzo tipo è il
recettore del antigene situato sui linfociti T.
‣ Il recettore per gli ormoni streroidei e tiroidei è un recettore
intracellulare (a localizzazione citosolica o nucleare). Il recettore, se
occupato dal ligando, acquista alta affinità per specifiche sequenze di
DNA regolando direttamente la trascrizione genica.

MECCANISMO DI AZIONE
Azione su recettori intracellulari
1 2
Recettore intracellulare per ormoni steroidei e tiroidei.
1: sito di legame per il DNA. 2: sito di legame per gli ormoni
FASE 1 FASE 2

L’ormone (o il farmaco) entra nella cellula e si combina con il recettore
(Fase 1). Il recettore può essere libero nel citoplasma o associato al nucleo.
Il complesso ormone-recettore si lega al DNA e svolge azione regolatrice
sull’espressione genica (stimolazione della trascrizione) ( Fase2)
L’azione degli ormoni è prevenuta dall’actinomicina D che inibisce la RNA
polimerasi.
Sul recettore si svolgono azioni agoniste (farmaci derivati dagli ormoni, es.
etinilestradiolo) o azioni antagoniste (es. spironolattone)
Recenti risultati dimostrano che il recettore per gli ormoni tiroidei,
diversamente da quelli steroidei, è stabilmente localizzato nel nucleo

CITOPLASMA
NUCLEO
hsp90
progesterone
hsp70
PR
hsp56
PR
hsp90
progesterone
PRE
DNA
recettore
inattivo
recettore
attivato
recettore
dimerizzato

TIPOLOGIE DI RECETTORI

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

4°messaggio
ESPRESSIONE GENICA

ATP
5’AMP
cAMP
FOSFODIESTERASI (PDE)
Farmaci che INIBISCONO le PDE
cAMP
Potenziamento risposte biologiche
(esistono PDE anche per il cGMP)

Es: MILRINONE
AMRINONE
(inibitori PDE 3 espressa
nel muscolo cardiaco)
cAMP che agisce su canali Ca 2+
voltaggio dipendenti attraverso la
loro fosforilazione da parte della
protein chinasi cAMP-dipendente.
EFFETTO INOTROPO +
Metilxantine (caffeina, teofillina, ecc) (inibitori non
specifici di PDE)
AZIONE ANTIASMATICA
Sildenafil (inibitore PDE 5= cGMP)

COMPARAZIONE TRA LE CONCENTRAZIONI DEI VARI IONI ALL’INTERNO
E ALL’ESTERNO DI UNA TIPICA CELLULA DI MAMMIFERO
Componenti
Cationi :
Concentrazione
intracellulare [mM]
Concentrazione
extracellulare [mM]
Na +
5-15
K +
140
Mg 2+
30
Ca 2+
1-2 (≤10 -7 M è libero)
H +
4x10 -5 (10 -7.4 o pH 7.4)
Anioni:
CI -
145
5
1-2
2.5-5
4x10 -5 (10 -7.4 o pH 7.4)
110

MECCANISMO D’AZIONE
Azione su effettori. I canali ionici
Na +
Cl - Ca 2+
K + • La direzione dei flussi ionici è
stabilita dal gradiente di
concentrazione nel momento
dell’apertura .
• L’ingresso di Na + e di Ca 2+ ,
l’uscita di Cl - provocano
depolarizzazione. L’uscita di
K + provoca

I movimenti di Na + ediCa 2+ attraverso i canali avvengono verso l’interno
della cellula. Quelli di K + sono molto attivi perché debbono sostenere il
potenziale di membrana. I movimenti di Cl - dipendono dalla sua
concentrazione intracellulare. Nel muscolo liscio essa è alta e il Cl - esce
(depolarizzazione), nel SNC il Cl - intracellulare è meno concentrato e
l’anione entra (iperpolarizzazione).
I canali di Na+ e di Ca 2 + possono essere regolati da un recettore (es.
acetilcolina, catecolamine, istamina) o dal voltaggio. Quelli del Cl - sono
regolati da recettori (GABA, glicina). Quelli del K + da recettori (acetilcolina),
dal voltaggio, dal metabolismo (ATP) o da altri ioni (Ca 2+ Na+)
I farmaci, oltre ad influenzare i canali ionici attraverso i recettori , possono
agire direttamente su di essi

CLASSIFICAZIONE DEI CANALI IONICI IN BASE AI MECCANISMI DI
ATTIVAZIONE
1. Canali operati dal voltaggio
Posseggono nella loro struttura un sensore del voltaggio che controlla lo stato di
attivazione/ inattivazione del canale
Esempi: Canali al Na +
Canali al k + : delayed rectifer, inward rectifier, fast transient
Canali al Ca 2+ : L,N,T,P,Q,R
Canali al CI -
Canali misti : corrente pace-maker
2. Canali operati da ligandi
Posseggono nella loro struttura un sito di legame per un agente chimico che ne
causa apertura o chiusura
a. Canali operati da recettori (recettori canale)
sono presenti nella membrana plasmatica e sono attivati dal legame di un
neurotrasmettitore con un proprio sito localizzato sulla porzione
extracellulare del canale

Esempi :
Canali di tipo
eccitatorio :
(permeanti Na + e K + . Oppure
Na + e K + Ca 2+ ):
Ionotropi del glutammato di tipo
AMPA/KAINATO e NMDA
Colinergici nicotinici
Serotoninergici 5-HT 3
Canali di tipo
inibitorio :
(permeanti CI - )
Gabaergici GABA A
Glicina istaminergici della
lamina visiva

. Canali operati da secondi messaggeri, da proteine G o da
prodotti del metabolismo cellulare .
Sono presenti sulla membrana plasmatica oppure sulle
membrane degli organuli intracellulari e vengono aperti o
chiusi a seguito dell’interazione con un ligando a livello
intracellulare
Esempi : Canali al K + aperti dal Ca 2+
Canali al Ca 2+ aperti dall’ IP 3
Canali cationici aperti da cAMP e cGMP
Canali al K + aperti da proteina G i
Canali al K + chiusi dall’ ATP

MECCANISMO DI AZIONE
azione su recettori collegati ad un canale.
Il recettore colinergico nicotinico.

Il recettore colinergico nicotinico è composto da 5 subunità (α 2 βγδ) ciascuna
delle quali è formata da una singola catena peptidica ripiegata 4 volte
attraverso la membrana .
Analoga struttura è stata riscontrata nei canali del cloro regolati dal GABA e
dalla glicina.

3. Canali operati da stimoli sensoriali
Sono presenti sulla membrana plasmatica dei diversi tipi di cellule
sensoriali.
Sono attivati in maniera diretta oppure indiretta dagli stimoli sensoriali .
Tra quelli attivati in maniera diretta vi sono i canali attivati da stimoli
meccanici (stiramento, pressione): si pensa che tali stimoli modifichino
la struttura del canale a livello dei suoi siti di ancoraggio al
citoscheletro cellulare. Altri meccanismi sensoriali quali i fotoni, gli
agenti chimici odoranti o gustativi, si legano a propri siti recettoriali i
quali, attivando dei secondi messaggeri, vanno ad operare specifici
canali ionici.

AZIONI DIRETTE SU CANALI IONICI
Farmaco Canale Effetto
Anestetici locali
Tetrodotossina
saxitossina
Sodio (v. dipendente)
Sodio (v. dipendente)
Sodio (v. dipendente)
Inibizione
Inibizione
Inibizione
Inibitori dei canali del Calcio (v. dipendente) Inibizione
Ca 2+
Sulfaniluree
Diazossido
Galanina
Potassio (ATP dipendente)
Potassio (ATP dipendente)
Potassio (ATP dipendente)
Inibizione
Attivazione
Attivazione

CALCIOANTAGONISTI
1) FENILALCHILAMINE
- VERAPAMIL
- GALLOPAMIL ( METOSSIVERAPAMIL )
2) DIIDROPIRIDINE
- NIFEDIPINA - NIMODIPINA
- NICARDIPINA - NITRENDIPINA
- FELODIPINA - AMLODIPINA
- ISRADIPINA
3) BENZOTIAZEPINE
- DILTIAZEM
4) DIARILAMINOPROPILAMINE
- BEPRIDIL

INDICAZIONI TERAPEUTICHE
- IPERTENSIONE ARTERIOSA ( Rilasciamento muscolatura liscia
vascolare periferica)
ANGINA PECTORIS
- ARITMIE CARDIACHE
(Farmaci antiaritmici di classe IV)
(Rilasciamento muscolatura liscia coronarica
con aumento della perfusione cardiaca.
Effetto inotropo e cronotropo negativo
diretto, con riduzione del fabbisogno di O 2 )
( Rallentamento del ritmo pace-maker del
nodo del seno e riduzione della velocità di
conduzione A –V )
Indicati nel trattamento di ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI
-TACHICARDIE
- FLUTTER E FIBRILLAZIONE ATRIALE
FENILALCHILAMINE e BENZOTIAZEPINE
-FENOMENO DI RAYNAUD
- DEFICIT NEUROLOGICI DOVUTI AD ISCHEMIA DI TIPO SPASTICO
( per esempio dopo emoraggie subaracnoidee )
NIMODIPINA

CLASSIFICAZIONE DELLE PROTEIN CHINASI
CHINASI A SERINA/TREONINA
Attivate da secondi messaggeri
cAMP:
cGMP:
Ca 2+ :
protein chinasi cAMP – dipendente
protein chinasi cGMP – dipendente
protein chinasi Ca 2+ /calmodulina – dipendente
(tipo I, II e III)
protein chinasi C
Attivate da modicazione covalente dell’enzima :
Fosforilazione :
Defosforilazione :
ad. Es. fosforilasi chinasi
(attivata da fosforilazione da parte della proteinchinasi
cAMP – dipendente)
ad es. p 34 cdc2
(la defosforilazione è operata dalla fosfatasi cdc25.
L’attivazione della chinasi p34 cdc2 causa l’entrata in
mitosi della cellula)

CHINASI A TIROSINA
Recettori a singolo dominio transmembrana:
Altre:
Ad es. recettori per insulina, NGF ( fattore di crescita nervoso), EGF
(fattore di crescita epiteliale); PDGF (fattore di crescita derivato dalle
piastrine)
Sono attivate in seguito ad interazione del ligando con il recettore)
Ad es.famiglia dell’oncogene src
(attivate dalla defosforilazione)
CHINASI A SERINA/TREONINA/TIROSINA
Ad es. MAP chinasi
(protein chinasi attivate da mitogeni; sono fosfosforilate
in treonina e tirosina, fosforilano substrati in serina e
treonina, sono attivate dalla fosforilazione )

I recettori tirosinchinasici

INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI
A. COMPOSTI CHE GENERANO ACETILSERINA ( A CAUSA DELLA
BREVITA’ DELL’AZIONE, ESSI SI COMPORTANO COME
SUBSTRATI)
ACETILCOLINA
METACOLINA
B. COMPOSTI CHE GENERANO CARBAMILSERINA (A CAUSA
DELLA MAGGIORE STABILITA’ DEL LEGAME, ESSI SI
COMPORTANO DA INIBITORI REVERSIBILI)
NEOSTIGMINA
PIRIDOSTIGMINA
FISOSTIGMINA

C. COMPOSTI CHE GENERANO FOSFORILSERINA (A CAUSA
DELLA PERSISTENTE STABILITA’ DEL LEGAME, ESSI
PRODUCONO DENATURAZIONE DELL’ENZIMA
COMPORTANDOSI COME INIBITORI IRREVERSIBILI)
DFP (DIISOPROPIFLUROFOSFATO)
ORGANOFOSFORICI
D. COMPOSTI CHE NON FORMANO UN LEGAME COVALENTE
(PRODUCONO UNA INIBIZIONE FUGACE)
EDROFONIO
AMBENOMIO

Inibitori delle Colinesterasi usati per la demenza di
Alzheimer:
caratteristiche farmacologiche
Donepezil Rivastigmina Galantamina
Anno 1997 1998 2000
Selettività Si Si Si
Modulazione
recettori nicotinici NO (?) NO SI
Classe chimica Piperidinica Carbamato Alcaloide
fenantrenico
Enzimi inibiti
AChE Si Si Si
BuChE Trascurabile Si Trascurabile
Emvita (ore) 1–2 ~70 ~6
Inibizione
Rapidamente Lentamente Rapidamente
reversibile (pseudo-reversibile)
Enz et al., 1993; Nordberg and Svensson, 1998; Weinstock, 1999

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Catena residua
dell’angiotensinogeno
I
ILE
I
VAL
I
LEU
I
HIS
I
PHE
I
PRO
I
HIS
I
ILE
I
TYR
I
VAL
I
ARG
I
ASP
RENINA
(ANGIOTENSIN
CONVERTING ENZYME
(CARBOSSIPEPTIDASI)
AMINOPEPTIDASI
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA III
ANGIOTENSINA II

MECCANISMO D’AZIONE
Esempi di inibizione enzimatica
FARMACO ENZIMA AZIONE
Carbidopa
Tranilcipromina
Prostigmina
Mevastatina
Captopril
Allopurinolo
Ac. Acetilsalicidico
Penicillina
Trimetoprim
DOPAdecarbossilasi
Monoamino-ossidasi A
Acetilcolinesterasi
HMG CoA riduttasi
Angiotensin-converting
enzyme
Xantina-ossidasi
Ciclo-ossigenasi
Transpeptidasi
Diidrofolato riduttasi
Aumento dell’attività
della DOPA
Antidepressiva
Colinergica
Anti-lipemica
Anti-ipertensiva
Anti-gottosa
Anti-infiammatoria
Anti-infiammatoria
Anti-batterica
Anti-protozoaria

ANTINEOPLASTICI Sito di azione