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REG.16 – Determinanti genetici e fattori modulatori nelle malattie neurodegenerative…
rete di interazioni metaboliche che regolano l’insorgenza e l’evoluzione della
demenza e favorire la possibilità, se non di attuare una vera e propria prevenzione,
almeno di poter ritardare l’esordio della malattia.
Ci si propone, inoltre, di identificare i differenti profili genetici che presentino
maggiore efficacia di risposta nell’attuale terapia con inibitori dell’acetilcolinesterasi
(AChE).
OBIETTIVI
Una delle ragioni della complessità della malattia di Alzheimer è sicuramente
la sua natura multifattoriale, attribuibile, oltre alla supposta presenza
di più geni causali, anche all’interazione con fattori metabolici ed ambientali.
È necessario, quindi estendere gli studi alla ricerca di “ nuovi fattori di suscettibilità
” capaci, probabilmente, di modulare l’insorgenza e la progressione del
fenotipo patologico.
L’AD e la FTD, si prestano molto bene a studi di associazione. È noto che
specifiche combinazioni alleliche, quali gli aplotipi H1 e H2 del gene Tau,
risultano essere fattori di rischio predisponenti alla malattia in diverse popolazioni.
In particolare, l’aplotipo H1, sia nella FTD che nell’AD, risulta essere
associato ad un maggiore rischio di sviluppare la malattia. Per quanto
riguarda l’AD, inoltre, molti studi hanno evidenziato come SNP rilevati
in diversi geni coinvolti nel metabolismo del colesterolo (APOE, Cyp46,
ABCA1, ABCA2), nel metabolismo dell’Ab (PLAU, GAPD, NCSTN, PEN2,
PSEN1(E318G), Fe65, IDE, neprilisina, OLR1) o in altre proteine (PRNP,
COX-2, IGF-1 e P66SHC) possano costituire ulteriori fattori di rischio. È stato
osservato inoltre che, poiché i fattori genetici sono responsabili della risposta
individuale alla terapia farmacologica, i suddetti polimorfismi del DNA
potrebbero essere utili per identificare i possibili differenti profili genetici di
risposta (positiva o negativa). Questo contribuirebbe non solo alla conoscenza
della risposta terapeutica ma permetterebbe l’elaborazione di target farmacologici
mirati. Studi di farmacogenomica condotti su gruppi ristretti hanno già
evidenziato come variazioni di geni quali APOE, PON1, PON2, Cyp46, ChAT,
possono modulare gli effetti della risposta agli inibitori di AChE.
L’obiettivo principale del presente progetto è, dunque, delineare specifici
profili di rischio derivanti dall’interazione dei fattori genetici e ambientali. In
particolare:
a) Realizzare studi caso-controllo su soggetti affetti da demenza per stabilire
il contributo, indipendente o in associazione, di SNP presenti in diversi
geni, in associazione con altri fattori di rischio biochimici e ambientali (es.
colesterolo, ipertensione, distiroidismo, diabete, trauma cranico, scolarità
etc.) nel costituire un profilo di rischio predisponente alla demenza.
b) Verificare, per la popolazione analizzata, l’esistenza di un’effettiva
associazione tra gli SNP considerati ed i fenotipi patologici.
c) Studiare se la risposta ai farmaci inibitori dell’AChE possa essere
modulata da SNP presenti sui geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci e
correlare la risposta con altre variabili (per es. familiarità).
2009 681