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Sezione III: Attività per progetti
ELENCO DELLE UNITÀ OPERATIVE COINVOLTE
U.O.1 – Associazione per la Ricerca Neurogenetica onlus, Lamezia Terme –
Antonio Laganà
U.O.2 – Centro Regionale di Neurogenetica, Lamezia Terme – Rosanna Colao
U.O.3 – Istituto Superiore di Sanità, Dipartimento Biologia Cellulare
Neuroscienze – Reparto malattie degenerative, infiammatorie
neurologiche, Roma – Annamaria Confaloni
U.O.4 – Fondazione Santa Lucia, Laboratorio di Neurologia Sperimentale,
Roma – Nicola Biagio Mercuri
DESCRIZIONE DEL PROGETTO
Le demenze, malattia di Alzheimer (AD) e Demenza Frontotemporale
(FTD) rappresentano una quota rilevante delle malattie neurodegenerative
condividendone anche basilari meccanismi patogenetici. Le cause, identificate
solo in una scarsa percentuale in mutazioni genetiche dell’APP o delle
Preseniline [Hardy J (1997) Trends Neurosci 20:154-1592; Price DL et al.
(1998) Annu Rev Genet 32:461-493], di tau o progranulina, hanno, tuttavia,
permesso di chiarire parte del meccanismo patogenetico e di costruire
modelli animali inesistenti in precedenza. Il modello della dominanza mendeliana
non si adatta, però, alle demenze ad esordio tardivo, per lo più sporadiche,
che vengono considerate malattie complesse causate dall’interazione
genetico-ambientale.
L’allele e4 dell’Apolipoproteina E (ApoE) è stato accertato come fattore di
rischio e modulatore del fenotipo per l’AD [Corder EH et al. (1993) Science
261:921-923] e per svariate altre demenze ma certamente non può essere l’unico.
È, dunque, necessario identificare nuovi “ fattori di suscettibilità ” e spiegare
l’elevata variabilità del quadro clinico relativamente a esordio, durata,
progressione e pattern sintomatologici. In questa direzione, spunti interessanti
sono rappresentati da proteine che interagiscono tra di loro e sono in grado di
svolgere “ ruoli differenti ”. Le preseniline, ad esempio, espresse in una notevole
varietà di tessuti ed organi, oltre a rivestire un ruolo fondamentale nella processazione
della proteina precursore della bamiloide, regolano i segnali intracellulari
nello sviluppo, nell’omeostasi del Ca2+, nel processo dell’apoptosi,
nella regolazione del ciclo cellulare. Numerosi studi hanno mostrato che gli
SNPs sono le forme più comuni di variazione genetica che si presentano nella
sequenza nucleotidica del DNA, ed in grado, talora, di modificare la funzione
biologica di una proteina. Uno dei maggiori obiettivi, perseguiti dalla ricerca
genetica nell’ultimo decennio, è stato quello di legare la presenza degli SNPs al
rischio individuale di sviluppare alcune malattie neurodegenerative.
Al momento sono stati elaborati ancora un numero esiguo di studi sull’interazione
tra diversi fattori di rischio, genetici (es. SNP), biochimici (es.
colesterolo) e ambientali (es. scolarità) nel predisporre un individuo allo sviluppo
di demenza. Obiettivo del presente progetto è delineare uno specifico
profilo di rischio per ottenere una maggiore comprensione della complessa
680 2009