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Sezione II
Discussione – Il TP10 ha effetto sulla neuroprotezione, come mostrato nella
conta cellulare. È possibile che l’efficacia del TP10 possa essere un risultato
dovuto, in parte, dall’incremento del segnale cAMP e dall’upregolazione della
fosforilazione di CREB. Il TP10 aumenta l’attivazione di CREB nei ratti lesionati
con conseguente aumento della sopravvivenza dei neuroni striatali. Inoltre
è stato mostrato che il TP10 è efficace nell’incremento dell’immunoreattività
del BDNF nei neuroni striatali di ratti lesionati, e ha avuto anche effetti
benefici sui neuroni corticali, è stato infatti osservato un effetto retrogrado
nella perdita di neuroni corticali, accompagnata da un aumento dei livelli di
CREB fosforilata (in entrambi time point) e di BDNF (limitato al primo time
point). Il risparmio dei neuroni striatali dato dal TP10 può essere ricondotto
all’aumentato livello di attività da parte dei neuroni corticali che di rimando
potrebbero essere dovuti all’incremento dei livelli di CREB fosforilata e di
BDNF. Infine i risultati indicano che l’inibizione della PDE10A può essere di
beneficio nel prevenire la morte cellulare e le disfunzioni demielinizzanti nel
modello eccitotossico di neurodegenerazione. Questo risultato conferma ed
estende l’importanza dell’inibizione delle fosfodiesterasi come nuovo approccio
al trattamento dei disordini neurodegenerativi.
INVESTIGAZIONI DI PROTEOMICA
IN MALATTIE EREDITARIE (Valeria Marzano)
Introduzione e obiettivo – I termini “ proteoma ” e “ proteomica ” furono
introdotti nel 1995 da un gruppo australiano [Wasinger VC (1995) Electrophoresis
16: 1090-1094] e derivano dalle parole “ PROTein ” e “ genOME”; come
l’insieme dei geni di un organismo è definito dal suo genoma, così l’insieme
delle proteine espresse da quel genoma è il suo proteoma. La proteomica è,
quindi, una disciplina basata sullo studio delle variazioni qualitative e quantitative
delle proteine presenti in un particolare tessuto/tipo cellulare/distretto
dell’organismo, con il fine di comprendere i processi biologici e funzionali nel
loro insieme a partire da modelli proteici complessi. Le ricerche di proteomica
si rivelano, quindi, di particolare interesse nello studio di malattie genetiche,
permettendo di studiare gli effetti dei difetti genetici sulla conseguente
alterata espressione proteica [Gloerich J (2007) J Proteome Res 6: 506-512].
L’ataxia telangiectasia (AT) è una patologia genetica (autosomale recessiva)
rara causata da mutazioni a carico del gene che codifica per la chinasi
ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated), proteina che gioca un ruolo centrale
nelle risposte cellulari da stress indotte dal danno al DNA. Tali mutazioni
impediscono l’espressione della proteina funzionale in cellule di pazienti affetti
da AT. La conseguente progressiva deficienza neurologica, dovuta a degenerazione
progressiva di particolari neuroni del cervelletto, si manifesta normalmente
verso i due anni di età con una ridotta mobilità (movimenti scoordinati
o atassici) associati con telangiectasia oculare (vasi sanguigni dilatati nella
congiuntiva bulbare) [Shiloh Y. (2003) Nat Rev Cancer 3: 155-168].
Evidenze sperimentali portano ad attribuire alla proteina ATM un ruolo
fondamentale nel condizionare la composizione proteica cellulare; i processi
molecolari difettivi risultanti da sua non corretta funzionalità e le evidenze
152 2009