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Sezione II
tica D2R osservata nei topi hMT, è stata studiata la capacità della DA di
legarsi al recettore D2, promuovere il binding a GTP ed attivare la proteina
Gi/Go. Questi studi hanno dimostrato che tale efficacia è significativamente
ridotta nei topi mutanti.
Per indagare se il ridotto binding di GTP derivi da minori livelli di espressione
del recettore stesso, sono stati condotti esperimenti di biologia molecolare
che hanno rivelato nello striato dei topi mutanti una riduzione di circa il
30% dei livelli di D2R rispetto ai controlli. Inoltre, per verificare ulteriormente
se la ridotta capacità di binding del D2R dipenda dalla minore disponibilità
del recettore stesso sono stati analizzati i livelli striatali di espressione di
alcune proteine coinvolte nella regolazione dell’attività D2R come GRK2,
GRK3, GRK6, -Arrestin2 e RGS-9. I risultati hanno mostrato, unicamente per
i livelli di RGS9, una significativa riduzione nei topi hMT rispetto ai controlli.
Comparabili livelli striatali di mRNA D2R – Per verificare se i ridotti livelli del
D2R, nello striato dei topi overesprimenti la TorsinA mutante, dipendano da
alterazioni trascrizionali, sono stati condotti studi di ibridazione in situ che
non hanno mostrato alcuna alterazione né nella regione del caudato putamen
né nel nucleus accumbens.
Normale risposta dei recettori A2A – Data la consistente co-espressione dei
D2R con i recettori A2A (A2AR) sui neuroni medi spinosi (MSN) si è voluto
verificare che la ridotta trasmissione striatale D2R nei topi mutanti fosse indipendente
dalla funzionalità degli A2AR. Effettivamente, i topi mutanti
mostravano una inalterata risposta comportamentale all’attivazione degli
A2AR, prodotta tramite somministrazione di CGS21680, e al loro blocco, tramite
somministrazione di KW6002.
Successivamente sono state studiate le risposte elettrofisiologiche in vivo
dei MSN all’antagonista A2AR SCH 58621, senza riscontrare alcuna differenza
genotipo-dipendente.
L’antagonismo A2A ristabilisce la plasticità sinaptica striatale nei topi hMT –
Studi di elettrofisiologia hanno dimostrato che sebbene la somministrazione
dell’antagonista A2AR SCH 58621 non alteri le proprietà sinaptiche basali nei
genotipi è in grado di ripristinare completamente il deficit di LTD riscontrato
negli hMT.
Risultati – Nell’insieme, il lavoro scientifico svolto ha portato alla individuazione
di un importante legame tra la mutazione della torsinA, caratterizzante
la distonia DYT1, e le disfunzioni del recettore DA D2. Inoltre, i dati ottenuti
suggeriscono che l’antagonismo A2AR è capace di compensare il deficit nella
neurotrasmissione D2R-mediata osservato nei mutanti.
REGOLAZIONE DELLO SPLICING ALTERNATIVO DEL GENE SMN2
NELLA ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA) (Roberta Busà)
Introduzione – L’ Atrofia Muscolare Spinale (Spinal Muscolar Atrophy, SMA)
è una malattia neurodegenerativa e rappresenta la più diffusa causa genetica
di mortalità infantile. Due geni altamente omologhi, SMN1 e SMN2 (di
Sopravvivenza dei Moto-Neuroni), giocano un ruolo fondamentale nella
120 2009