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Meccanismi di danno neuronale alla base della neurodegenerazione nelle patologie…
Negli ultimi anni sono state individuate diverse forme familiari di MP.
Mutazioni in almeno 4 geni sono state collegate a MP ereditari, ovvero quelle
a carico del gene per la α-synucleina (PARK1), della parkina (PARK2), del DJ-
1 (PARK7) e di PTEN-induced kinase 1 (PINK1) (Morris, 2005, Ann Med). Tra
questi, il gene DJ-1 codifica per una proteina la cui funzione rimane in gran
parte ancora sconosciuta, ma che si ritiene abbia un ruolo protettivo dagli
stress ossidativi ai quali possono andare incontro i neuroni, con una funzione
di antiossidante naturale. Allo stesso modo, il gene PINK-1 codifica una proteina
mitocondriale che, secondo prime evidenze, potrebbe preservare la funzione
del mitocondrio quando viene sottoposto a stress ossidativi. Oltre al
possibile contributo mitocondriale nel danno degenerativo a carico dei neuroni
della sostanza nera, va inoltre considerato il possibile ruolo giocato da
altri neurotrasmettitori o modulatori nella patogenesi di MP idiopatico. Negli
ultimi anni è emerso come livelli endogeni di endocannabinoidi aumentino
considerevolmente sia in modelli animali di primati intossicati con MPTP, che
in pazienti affetti da MP (Van Der Stelt et al., 2005, FASEB J; Pisani et al.,
2005, Ann Neurol). Di notevole valore scientifico appare pertanto la caratterizzazione
dei rapporti tra dopamina ed endocannabinoidi nella prospettiva di
comprendere se in corso di MP si verifichino dei processi adattativi meritevoli
di attenzione come target farmacologici.
La CH è una malattia degenerativa ereditaria caratterizzata da movimenti
coreiformi involontari, disturbi psichici e danni cognitivi. Alla base di tale
patologia c’è una mutazione genica autosomica dominante che consiste in
un’abnorme espansione di una tripletta (CAG) con conseguente aumento di glutammine
nel terminale amminico della proteina, che risulta mutata con effetti
tossici sulla cellula (Mangiarini et al., 1996, Cell). La proteina normale è implicata
in vari processi tra cui endocitosi, eccitazione sinaptica e funzione mitocondriale.
Di notevole rilievo scientifico è stata la scoperta che le manifestazioni
cliniche della CH possono esser riprodotte, sia nell’uomo, in corso di esposizioni
accidentali, che nell’animale, inibendo l’enzima succinato deidrogenasi nel
complesso mitocondriale II per mezzo di una tossina, l’acido 3-nitropropionico
(3-NP) (Beal et al., 1993, J Neurosci). Tale tossina è in grado di indurre un processo
neurodegenerativo selettivo per i neuroni spinosi dello striato.
Ad oggi, nessun trattamento farmacologico si è dimostrato efficace nel
bloccare la progressione naturale di tali malattie. I modelli animali a disposizione
dei nostri laboratori permetteranno pertanto di effettuare una accurata
analisi dei meccanismi cellulari alla base della differente vulnerabilità neuronale
in corso di malattie neurodegenerative. La comprensione dei meccanismi
di neurodegenerazione potrà facilitare la identificazione di nuovi obiettivi farmacologici
per il trattamento di queste patologie.
Quali nuove conoscenze/informazioni il progetto si prefigge di produrre?
Il presente progetto di ricerca si propone di analizzare i meccanismi cellulari
che sono alla base della vulnerabilità neuronale nelle patologie dei GB,
incentrando l’attenzione su MP e CH. Verrà utilizzato un approccio multidisciplinare
che si avvarrà di tecniche elettrofisiologiche, di microfluorimetria, di
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