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Sezione III: Attività per progetti
UNITÀ OPERATIVE COINVOLTE
U.O. 1 – Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze (Istituto Superiore
di Sanità, Roma) – Anna Maria Michela Di Stasi
U.O. 2 – Dipartimento di Neurobiologia Molecolare (IRCCS Santa Lucia,
Roma) – Patrizia Longone
U.O. 3 – Dipartimento di Medicina Sperimentale: Sezione di Farmacologia e
Tossicologia (Università degli Studi di Genova) – Maurizio Reiteri
U.O. 4 – Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze (Istituto Superiore
di Sanità, Roma) – Luisa Minghetti
U.O. 5 – Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze (Istituto Superiore
di Sanità, Roma) – Fiorella Malchiodi-Albedi
BACKGROUND
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa
che colpisce in età adulta ed è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni
corticali, bulbari e spinali (Bruijn et al., 2004). Esistono due forme di SLA:
una sporadica (SLAs) ed una familiare (SLAf). Come per altre malattie neurodegenerative,
anche nel caso della SLA, sono state ipotizzate varie eziologie
tra cui fattori ambientali, autoimmunità, stress ossidativo, infezioni virali e
alterazioni nell’omeostasi del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato. Il
15-20% dei casi di SLAf è dovuto a mutazioni puntiformi nel gene della Cu/Zn
Superossido Dismutasi 1 (SOD1), enzima che, in condizioni fisiologiche,
controlla la rimozione del radicale superossido (Rosen et al., 1993). Queste
mutazioni a carico della SOD1 determinerebbero l’acquisizione di una o più
funzioni tossiche (gain-of function) a carico dell’enzima, piuttosto che una
semplice diminuzione della capacità di “ scavenging ” dello ione superossido
(Cudkowic et al., 1997). La SOD1 è un enzima chiave nel mantenimento dell’equilibrio
redox intracellulare che, se alterato, può indurre la comparsa di
un processo ciclico in cui radicali o altre specie reattive possono diventare gli
agenti patogenetici nei processi degenerativi (Ferrante et al., 1997; Estevez et
al., 1999). La costruzione di topi transgenici che over-esprimono la SOD1
umana con differenti siti di mutazione (SOD1-G85R, SOD1-G37R, e SOD1-
G93A) ha consentito lo studio e l’identificazione di alcuni fattori coinvolti nel
danno ossidativo correlabili alla progressione della SLA. In particolare, il
ceppo che esprime la SOD1 mutata nella posizione 93 (SOD1-G93A) è considerato
il modello sperimentale più simile alla SLA di tipo familiare umano
(Gurney et al. 1994).
Tra le varie cause della SLA numerose evidenze indicano che una alterazione
nell’omeostasi glutammatergica, con conseguente eccitotossicità e
morte neuronale, abbia un ruolo fondamentale (Raiteri et al., 2003). In
pazienti affetti da SLA è stato osservato un aumento dei livelli di glutammato
nel plasma e nel liquido cerebrospinale e, a livello della corteccia motoria e
nel midollo spinale, è stato identificato un difetto nei trasportatori del glutam-
684 2006