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Sezione III: Linea di ricerca corrente C
2. Analisi degli affetti di AP4 e baclofen sulle correnti sinaptiche spontanee
GABAergiche, in assenza ed in presenza di bloccanti di canali Na + e Ca 2+
voltaggio-dipendenti.
3. Analisi degli affetti di AP4 e baclofen sulle correnti sinaptiche spontanee
GABAergiche indotte da tossine specifiche che agiscono sul rilascio vescicolare
Ca 2+ -dipendente e Ca 2+ -indipendente.
C.2.6 – Ruolo delle Scaffolding Proteins e del recettore NMDA
nella plasticità sinaptica corticostriatale in modelli sperimentali
di malattie neurodegenerative (Paolo Calabresi)
Nelle sinapsi del sistema nervoso centrale i recettori NMDA sono raggruppati
in una frazione subcellulare altamente organizzata, la Post Synaptic
Density (PSD), dinamicamente regolata grazie all’aggregazione dei recettori
ionotropici glutammatergici con le proteine di adesione e gli elementi di trasduzione
del segnale. È noto che la funzionalità del recettore NMDA è modulata
da processi di fosforilazione e che la fosforilazione di subunità specifiche
del recettore risulta modificata in condizioni patologiche. Le proprietà fisiologiche
dei recettori NMDA sono determinate non solo dalla composizione delle
loro subunità e dalla loro localizzazione cellulare, ma anche dall’interazione
proteica che governa la cascata di eventi innescata dall’attivazione recettoriale.
Tra queste, la CaMKII è direttamente legata alla regione c-terminale
delle subunità NR2A e 2B del complesso recettoriale NMDA competendo, a
livello della subunità NR2A, con il legame con PSD-95. Il complesso proteico
postsinaptico associato al recettore NMDA rappresenta un elemento chiave
nella patogenesi delle modificazioni sinaptiche a lungo termine e delle anormalità
motorie in modelli sperimentali di molte malattie neurodegenerative
tra cui il Morbo di Parkinson (PD).
Tra le “ scaffolding proteins ” i componenti della famiglia proteica delle
MAGUK (membrane-associated guanylate kinase), come la SAP97 e la
SAP102, sono stati coinvolti nei meccanismi molecolari che regolano il “ trafficking
” e il “ clustering ” dei recettori ionotropici del glutammato (Glu) al
compartimento postsinaptico.
Sul terminale presinaptico la “ cytomatrix assembled at the active zone ”
(CAZ) rappresenta il sito di rilascio del neurotrasmettitore ed è una zona altamente
organizzata per il “ trafficking ” delle vescicole sinaptiche (SV). In questa
zona “ Piccolo ” e “ Bassoon ” sono due proteine che svolgono un ruolo chiave
nel trasporto delle SV nella zona attiva e nella loro fusione con la membrana
sinaptica per il rilascio di glutammato dal terminale corticostriatale. Risultati
preliminari ottenuti da test comportamentali ed elettrofisiologici indicano che
la proteina Bassoon (BSN) ha ruoli differenti nella modulazione della plasticità
sinaptica delle diverse popolazioni neuronali dello striato suggerendo una sua
funzione regolatoria nell’organizzazione delle sinapsi glutammatergiche striatali.
Tuttavia nessuno studio ha finora chiaramente dimostrato i meccanismi
alla base dell’attività di questa e di altre SCAFFs nello striato, area di particolare
interesse clinico in quanto sede dei più importanti fenomeni di plasticità
464 2006