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Sezione III: Linea di ricerca corrente C
linfoblastoidi derivate da pazienti AT o da donatori sani. Abbiamo analizzato
mediante citofluorimetria la sensibilità di queste linee cellulari alla morte
indotta da Fas e dimostrato che l’assenza di ATM rende le cellule dei pazienti
AT fortemente resistenti all’apoptosi. La morte cellulare a valle di Fas coinvolge
una cascata di eventi molto ben caratterizzata, basata sul reclutamento
e sull’attivazione di una cistein-proteasi, Caspasi-8, che media l’attivazione a
valle di altre caspasi responsabili delle modifiche biochimiche e strutturali
che culminano con la degradazione del DNA e con la morte cellulare.
Abbiamo trasfettato stabilmente linee di pazienti AT con opportuni vettori che
consentono di ripristinare l’espressione di ATM-wt o ATM-Kin ossia privo di
attività chinasica.
Ci proponiamo utilizzando queste linee di studiare la traduzione
del segnale a valle di Fas in presenza ed in assenza di ATM, in modo da identificare
il meccanismo molecolare con cui ATM modula questa risposta
apoptotica. Tali studi consentiranno di identificare nuove funzioni di ATM e
di approfondire il meccanismo che determina l’insorgenza di linfomi associata
all’AT.
2. Studio del ruolo di ATM nell’apoptosi associata a diverse patologie neurodegenerative
– Uno dei principali effettori della risposta apoptotica a valle di
ATM è p53, un fattore trascrizionale la cui attività è regolata da diverse modifiche
post-traduzionali, tra cui la fosforilazione in Serina15 dipendente da
ATM. p53 ha un ruolo centrale nella morte cellulare associata a diverse patologie
neurodegenerative tra cui la Sclerosi Laterale Amiotrofica e l’Alzheimer.
Ci proponiamo quindi di utilizzare modelli cellulari in vitro di queste patologie
per testare l’ipotesi che l’attività di ATM sia indotta e partecipi a tradurre
il segnale apoptotico in questi contesti patologici. Inoltre, vogliamo verificare
se la somministrazione in vitro ed in vivo su sistemi animali modello di specifici
inibitori dell’attività chinasica di ATM possa inibire il processo apoptotico
ed in definitiva quindi rallentare l’insorgenza o la progressione della patologia.
3. Studio del ruolo e dell’attività di ATM nel differenziamento neuronale –
Ci proponiamo di verificare se il differenziamento neuronale in vitro induca o
modifichi l’attività chinasica di ATM e se, viceversa, l’inibizione farmacologia
dell’attività chinasica di ATM alteri il differenziamento.
A tale scopo utilizzeremo diversi sistemi modello di cui stiamo al momento
testando la convenienza rispetto agli anticorpi ed ai reagenti disponibili per lo
studio di ATM.
C.2.5 – Alterazioni funzionali nella attività elettrica dei neuroni
dopaminergici della sostanza nera pars compacta:
ruolo delle afferenze sinaptiche estrinseche (Nicola Berretta)
Razionale
I neuroni dopaminergici della Sostanza Nera pars compacta (SNc) svolgono
un ruolo essenziale nel controllo motorio, tale per cui una loro degenerazione
costituisce la causa principale dei disturbi motori associati a disfun-
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