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Neuroscienze sperimentali
In particolare, un eccesso di apoptosi contribuisce alla neurodegenerazione
tipica di molte patologie neurologiche, mentre una deficienza nella risposta
apoptotica favorisce ad esempio allo sviluppo tumorale.
L’Atassia Telangiectasica (AT) è una patologia caratterizzata da degenerazione
delle cellule del Purkinje, che determina la progressiva atassia e che suggerisce
un aumento della morte cellulare programmata a carico di quello specifico
tipo cellulare. D’altra parte, pazienti affetti da questa patologia, mostrano
un forte incremento della probabilità di sviluppare tumori, soprattutto a livello
del sistema immunitario (linfomi e leucemie). Questa osservazione suggerisce
che contrariamente a quanto descritto per le cellule cerebellari, le cellule del
sistema immunitario dei pazienti AT sono resistenti alla risposta apoptotica.
L’AT è una malattia monogenica caratterizzata da mutazioni su entrambi
gli alleli per il gene atm che causano l’assenza nei pazienti della proteina corrispondente
ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated). ATM è una serina-treoninachinasi-PI-3-kinase-like
centrale nella risposta al danno al DNA indotto da rotture
a doppio filamento. Questo tipo di danno insorge spontaneamente durante
lo sviluppo oppure può essere indotto da fattori ambientali, come le radiazioni
ionizzanti, o svilupparsi in situazioni patologiche, come ad esempio alcune
neurodegenerazioni. In ogni caso, l’attività chinasica di ATM viene indotta ed è
necessaria per trasdurre la fosforilazione di diversi substrati di ATM, modulandone
la funzione e contribuendo quindi all’arresto del ciclo cellulare e al riparo
del danno oppure all’attivazione della risposta apoptotica. Lo scopo finale di
questa risposta è prevenire la replicazione del DNA in presenza di danno e
quindi la conseguente instabilità genomica.
Il nostro obiettivo è studiare in vitro i meccanismi molecolari con cui
ATM partecipa alla risposta apoptotica in condizioni normali e patologiche, in
diversi tipi cellulari, in modo da favorire la comprensione del complesso quadro
clinico dei pazienti ed identificare nuove possibili strategie di intervento
terapeutico.
Attività previste per il I anno
Il nostro lavoro si sviluppa in tre direzioni principali:
1. Studio del ruolo di ATM nell’apoptosi indotta da Fas nel sistema immunitario
– Il differenziamento e l’omeostasi del sistema immunitario sono finemente
regolati dall’apoptosi trasdotta dal recettore di morte Fas. Difetti in
questa risposta sono chiaramente associati a sviluppo di tumori del sistema
immunitario e ad immunodeficienza. I pazienti AT mostrano un aumento
rilevante dell’incidenza di linfomi e leucemie.
Il nostro obiettivo è verificare se e come ATM partecipi alla morte cellulare
indotta da Fas. Ci proponiamo quindi di analizzare l’attivazione di ATM a
valle di Fas e il ruolo di ATM nella morte cellulare.
Risultati acquisiti e disegno sperimentale futuro: utilizzando una linea
cellulare linfoblastoide sensibile all’apoptosi indotta da Fas abbiamo dimostrato
che Fas induce l’attività chinasica di ATM e la fosforilazione di alcune
proteine, descritte come substrati di ATM in risposta al danno indotto da
radiazioni ionizzanti, quali p53, Chk2 e H2AX. Sono disponibili diverse linee
2006 461