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Sezione III: Linea di ricerca corrente C
C.2.3 – Basi molecolari e cellulari della Sindrome dell’X Fragile
(Claudia Bagni)
La Sindrome dell’X Fragile è la forma più frequente di ritardo mentale
ereditario legata al malfunzionamento di un gene, FMR1, situato sul cromosoma
X che codifica per la proteina FMRP. Il quadro clinico consiste in un
ritardo mentale di grado variabile, da moderato a severo, e da una serie di
caratteristiche fisiche quali dismorfie del volto, macro-orchidismo nei maschi
e lassità dei legamenti. FMRP appartiene alla famiglia delle proteine che
legano l’RNA ed è stata implicata nel controllo traduzionale alle sinapsi. Non
è ancora chiaro come l’assenza di un regolatore traduzionale come FMRP
possa portare ad un deficit nell’apprendimento e nella memorizzazione e
quindi al ritardo mentale osservato nei pazienti affetti dalla sindrome.
Poiché ad oggi sono stati isolati soltanto alcuni RNA messaggeri regolati da
FMRP è di primaria importanza estendere questo studio al fine di caratterizzare
il complesso ribonucleoproteico in cui FMRP esercita un’azione regolativa.
Attività previste per il I anno
1. Studio del complesso FMRP-PSD-95 – Abbiamo identificato e dimostrato
che l’mRNA codificante per la proteina PSD-95 viene legato direttamente
da FMRP che ne regola la sua stabilità. In cellule neuronali ippocampali,
in assenza di FMRP, l’mRNA per PSD-95 ha una vita media notevolmente
ridotta. Questo potrebbe spiegare i fenomeni di plasticità sinaptica
alterata riscontrata nei pazienti e nel modello murino per la Sindrome.
Ci proponiamo adesso di sviluppare ulteriormente questo studio e caratterizzare
quale dei quattro domini di FMRP che legano gli RNA è responsabile
di questa interazione. Passeremo poi ad analizzare la sequenza nucleotidica
presente sul 3’UTR dell’mRNA di PSD-95 responsabile dell’interazione
con FMRP. Questo ci permetterà di identificare un nuovo motivo di sequenza
riconosciuto dalla proteina FMRP e che potrebbe trovarsi anche in altri
mRNA neuronali regolati dalla stessa.
Il goal finale di questo studio è quello di comprendere meglio l’alterazione
del meccanismo molecolare responsabile della dismorfogenesi delle spine
osservata nei pazienti con tale Sindrome.
2. Regolazione della sintesi proteica locale – Abbiamo precedentemente
dimostrato che FMRP agisce come un repressore traduzionale di specifici
mRNA neuronali. Stiamo attualmente delucidando come FMRP assolva questa
funzione dissezionando i differenti componenti (RNA/proteine) che fanno
parte del complesso di FMRP e che giocano un ruolo nella repressione traduzionale
degli mRNA alle sinapsi.
C.2.4 – Analisi del ruolo della chinasi Mutata nell’Atassia Telangiectasica
(ATM) nella morte cellulare programmata e nel differenziamento
neuronale (Daniela Barilà)
La morte cellulare programmata o apoptosi è coinvolta nello sviluppo
embrionale ed è un evento la cui attivazione deve essere finemente regolata.
460 2006