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Borse di studio
Ruolo dei recettori 5-HT4
nel processo di consolidamento mnesico
Leonardo Restivo
Il recettore 5-HT4 (5-HT4R) è un recettore associato a proteina G
espresso nel sistema limbico e nelle regioni corticali del sistema nervoso
centrale dei mammiferi (Bockaert J. et al., 2004, Curr Drug Targets CNS
Neurol Disord 3: 39-51). L’attivazione del 5-HT4R aumenta i livelli intracellulari
di cAMP ed aumenta l’attività della PKA con una conseguente
inibizione delle fosfatasi e fosforilazione dei canali del potassio attivati da
voltaggio (Ansanay H. et al., 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92: 6635-6639).
L’attivazione della cascata di cAMP da parte del 5-HT4R induce un prolungamento
del potenziale d’azione producendo un incremento dell’eccitabilità
cellulare ed un aumento del rilascio di neurotrasmettitori in
regioni critiche per l’apprendimento e la memoria, supportando un ruolo
pro-mnesico per il 5-HT4R (Moser P.C. et al., 2002, J Pharmacol Exp Ther
302: 731-741).
In accordo con i dati molecolari, gli studi comportamentali hanno
mostrato che la somministrazione di agonisti del 5-HT4R produce un
miglioramento della prestazione in compiti di memoria olfattiva e facilita
l’apprendimento spaziale in ratti adulti ed anziani (Letty S. et al., 1997, Neuropharmacology
36: 681-687; Gale J.D. et al., 1994, Br J Pharmacol 111: 332-
338). Gli studi elettrofisiologici hanno mostrato che l’effetto pro-mnesico
dell’attivazione dei 5-HT4R è mediato da un aumento della plasticità a
livello delle sinapsi ippocampali (Spencer J.P. et al., 2004, Neuroscience 129:
49-54; Marchetti E. et al., 2004, Neuropharmacology 47: 1021-1035). Nel loro
complesso questi dati indicano che questo recettore è in grado di modulare i
meccanismi di plasticità neurale necessari per la codifica ed il consolidamento
delle tracce di memoria.
Al fine di promuovere la stabilizzazione di reti neurali che supportano
l’immagazzinamento delle tracce di memoria i singoli neuroni vanno incontro
sia al potenziamento della neurotrasmissione che al rimodellamento
della arborizzazione dendritica (Kolb B. et al., 1998, Annu Rev Psychol 49:
43-64, per una rassegna). In particolare, i nostri dati mostrano che l’apprendimento
di un compito di discriminazione olfattiva simultanea promuove
un aumento di densità di spine dendritiche nell’ippocampo di topi inincrociati
(Restivo L. et al., 2006, Hippocampus 16: 472-479). Sulla base dell’efficacia
degli agonisti dei 5-HT4R come agenti pro-mnesici e modulatori della
plasticità sinaptica, abbiamo deciso di esaminare l’efficacia del potente agonista
parziale SL65.0155 nell’aumentare le prestazioni di memoria in un
compito di discriminazione olfattiva e di potenziare la crescita di spine dendritiche
indotta da apprendimento in due ceppi di topi inincrociati che
mostrano una differente predisposizione ad apprendere compiti ippocampo-dipendenti.
2006 257