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Borse di studio
Effetti dell’eccitotossicità sulla modulazione del recettore
per i Cannabinoidi (CB1) e l’enzima Idrolasi FAAH
(Fatty Acid Amide Hydrolase)
Zena De March
Introduzione ed obiettivo
L’eccitotossicità è la proprietà degli aminoacidi eccitatori di stimolare, e
in appropriate condizioni distruggere, i neuroni in maniera selettiva. Questo
fenomeno è uno dei meccanismi alla base di alcune malattie neurodegenerative
come la Corea di Huntington (HD) (Beal et al., 1986, Nature 321(6066):
168-171; Albin et al., 1990, Ann Neurol 27(4): 357-365; Beal et al., 1991, J Neurosci
11(6): 1649-1659; Figueredo-Cardenas et al., 1994, Exp Neurol 129(1):
37-56; Exp Neurol, 1997, 146(2): 444-457; Exp Neurol, 1998, 149(2): 356-372).
L’HD è una malattia neurodegenerativa causata da una anormale
espansione del tratto poli-Q della proteina huntingtina codificata dal gene
localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (The Huntington’s disease
collaborative research group, 1993). In questa malattia è stata dimostrata
una particolare degenerazione delle cellule striatali dell’encefalo (Vonsattel
et al., 1985, J Neuropathol Exp Neurol 44(6): 559-577; Reiner et al., 1988,
Proc Natl Acad Sci USA 85(15): 5733-5737; de la Monte et al., 1998, Lab
Invest 78(4): 401-411). È stato inoltre postulato un possibile coinvolgimento
del recettore dei cannabinoidi (CB1). Questo recettore è infatti presente in
neuroni striatali di tipo medium sized i quali sono i primi ad andare incontro
a degenerazione nella malattia (Hohmann and Herkenham, 2000,
Synapse 37(1): 71-80).
Il coinvolgimento degli endocannabinoidi nella modulazione di funzioni
fisiologiche a livello del Sistema Nervoso Centrale è oggi confermato dalla
scoperta di specifici meccanismi biosintetici e degradativi (Di Marzo et al.,
1998, Neurobiol Dis 5(6 Pt B): 386-404, Review; Lastres-Becker et al., 2002,
Neurotox Res 4(7-8): 601-608). Il processo che porta alla sintesi dell’anandamide
(primo metabolita endogeno in grado di legarsi selettivamente al CB1) è
legato anche all’attivazione da parte degli ioni calcio (Devane et al., 1992,
Science 258(5090): 1946-1949). L’anandamide viene sintetizzata a partire dai
propri precursori fosfolipidici solo quando la cellula è stimolata dall’ingresso
di ionio calcio nella cellula e solo in questo caso viene rilasciata all’esterno
(Wagner et al., 1997, Nature 390(6659): 518-521). L’inibizione della formazione
dell’AMP ciclico o dell’ingresso degli ioni calcio nella cellula sono processi
alla base dell’azione biologica degli endocannabinoidi, la terminazione
dei quali può avvenire per idrolisi enzimatica e nel caso dell’endocannabinoide
endogeno anandamide viene catalizzata dall’enzima FAAH (Fatty Acid
Amide Hydrolase) (Cravatt et al., 1996, Nature 384(6604): 83-87).
Lo scopo della ricerca è stato quindi rivolto ad analizzare una possibile
relazione tra il recettore CB1 e l’enzima FAAH e di entrambi con il BDNF (fat-
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