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Borse di studio
Studio dei meccanismi molecolari
della Sclerosi Laterale Amiotrofica
Arianna Casciati
Introduzione
La morte dei motoneuroni è il tratto caratteristico di ogni tipo di SLA ed
è ormai largamente accettato che la morte di tali cellule nei pazienti avviene
in seguito all’attivazione di meccanismi apoptotici. Sebbene le evidenze morfologiche
dell’attivazione del programma apoptotico siano piuttosto esigue, è
stato ormai accettato che l’alterazione del bilancio tra molecole anti- e proapoptotiche
appartenenti alla famiglia Bcl-2 contribuisce alla degenerazione
dei motoneuroni. In particolar modo è stato recentemente osservato che
Bcl2a1 è selettivamente sovraepresso nel midollo spinale di topi SOD1 G93A e
che tale aumento risulta essere tessuto specifico (Crosio C., Casciati A., et al.
2006, Cell Death Differ 13(12): 2150-2153).
La proteina Bcl2a1 presenta delle caratteristiche peculiari rispetto agli
altri componenti della famiglia Bcl-2: può svolgere funzioni sia pro- che antiapoptotiche,
non possiede il caratteristico dominio transmembrana comune
alla proteina a funzione anti-apoptotica di questa famiglia, ed è l’unica proteina
della famiglia la cui espressione è indotta dalle citochine infiammatorie
quali TNFα e IL-1β. Poiché queste due citochine vengono prodotte durante il
processo neuroinfiammatorio che si instaura nella fase finale della malattia e
poiché i motoneuroni muoiono in seguito all’attivazione del processo apoptotico,
abbiamo deciso di indagare più a fondo riguardo il ruolo biologico svolto
da Bcl2a1 nel contesto SLA.
Risultati e discussione
L’indagine è stata svolta principalmente in due direzioni: nella prima
parte del lavoro sperimentale la sovraespressione di Bcl2a1 è stata indotta in
modelli cellulari neuronali danneggiati dall’azione di SOD1 G93A al fine di verificare
la funzione svolta da questa proteina in modelli sperimentali neuronali.
Gli esperimenti condotti sia su cellule di origine telencefalica (ETNA) che
motoneuronale (NSC34) hanno dimostrato che la sovraespressione di Bcl2a1
è in grado di conferire protezione nei confronti del programma apoptotico
indotto dall’azione della SOD1 G93A . Tale evidenza deriva dall’osservazione della
diminuzione dei livelli della forma attiva della caspasi-3 e dalla diminuzione
dei nuclei positivi alla colorazione Hoechst.
Sebbene la SLA colpisca selettivamente i motoneuroni, è stato dimostrato
che per la progressione della malattia è necessario che si instauri un ‘dialogo’
molecolare tra cellule motoneuronali e glia. In particolare, l’aumento della
produzione di TNFα e dei suoi recettori in cellule di microglia e astroglia attivate
sembra svolgere un ruolo cruciale nel meccanismo di morte motoneuronale
‘non autonomo’ (Boillee S., Vande Velde C., Cleveland D.W., 2006, Neu-
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