articolo completo in pdf

G It Diabetol Metab 2011;31:82-87
Rassegna
Anti-VEGF nel trattamento
della retinopatia diabetica
RIASSUNTO
La più comune causa di deterioramento visivo in corso di diabete
mellito è rappresentata dallo sviluppo della retinopatia diabetica,
caratterizzata soprattutto da edema maculare diabetico e
retinopatia diabetica proliferante. L’impatto sociale della retinopatia
diabetica in termini di spesa sanitaria pubblica e qualità
della vita è enorme. Attualmente, il trattamento fotocoagulativo
laser rimane l’approccio cardine, anche se esso ha ormai
mostrato limiti evidenti. Infatti, il trattamento laser riduce il rischio
di perdita visiva fino al 50%, senza un rilevante miglioramento
della funzione visiva. Pertanto, sono state progressivamente
investigate nuove terapie che si sono estese anche a farmaci
anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF). Il VEGF è un
fattore di crescita pluripotente che agisce come mitogeno endoteliale
e come regolatore della permeabilità vascolare. Per tali
ragioni assume un ruolo centrale nella patogenesi della retinopatia
diabetica. Le principali molecole testate includono pegaptanib,
ranibizumab e bavacizumab. Questa revisione si propone di
analizzare e discutere i risultati dei principali studi sui farmaci
anti-VEGF per la terapia della retinopatia diabetica.
SUMMARY
Anti-VEGF approach in the treatment of diabetic retinopathy
The most common causes of vision loss in patients affected by
diabetes mellitus are represented by diabetic macular edema
(DME) and proliferative diabetic retinopathy (PDR). The global
burden of diabetic retinopathy (DR) requires special care owing
to its high impact on public health and on quality of life of
patients. At present, laser retinal photocoagulation is still the
standard of care for the management of DR. However, laser
treatment have shown clear limitations, reducing the risk of
moderate visual loss by approximately 50%, with no remarkable
vision recovery. Thus, new approaches in the treatment of DR
have been tried, including the therapy based on anti-vascular
endothelial growth factor (anti-VEGF) drugs. VEGF is a pluripotent
growth factor that acts as endothelial cell-specific mitogen
and vasopermeability factor. Through these mechanisms the
VEGF has a critical role in promoting the angiogenesis and
F. Bandello 1 , P. Iacono 2 ,
M. Battaglia Parodi 1
1
Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute,
Istituto Scientifico San Raffaele, Milano; 2 Fondazione
GB Bietti, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
(IRCCS), Roma
Corrispondenza: prof. Francesco Bandello,
Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute,
Istituto Scientifico San Raffaele, via Olgettina 60,
20132 Milano
e-mail: bandello.francesco@hsr.it
G It Diabetol Metab 2011;31:82-87
Pervenuto in Redazione il 28-12-2010
Accettato per la pubblicazione il 10-01-2011
Parole chiave: retinopatia diabetica, anti-vascular
endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab,
bevacizumab
Key words: diabetic retinopathy, anti-vascular
endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab,
bevacizumab

Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica
83
vascular leakage in DR. Main anti-VEGF molecules which have
been recently studied for the treatment of DR include pegaptanib,
ranibizumab, and bevacizumab. In the present review, the
results of the anti-VEGF therapy in the treatment of the DME and
PDR are described and discussed.
Introduzione
L’iperglicemia rappresenta il fondamentale fattore causale
nella patogenesi della retinopatia diabetica determinando
una serie di reazioni che includono l’incremento della produzione
dei prodotti catabolici della glicosilazione, l’attivazione
del metabolismo della via dei polioli e l’alterata trasduzione
dei segnali cellulari 1-3 .
Il danno cellulare indotto a livello endoteliale e dei periciti
esita in uno squilibrio nei meccanismi di regolazione dei controlli
di flusso con successiva ipossia e accumulo di fluido
all’interno del tessuto retinico.
L’ipossia generata rappresenta il principale induttore della
trascrizione attiva dei geni per la sintesi del fattore di crescita
dell’endotelio vascolare (VEGF, vascular endothelial
growth factor). Tuttavia, a incrementare i livelli di sintesi del
VEGF contribuiscono anche iperglicemia, attivazione della
proteina chinasi C, prodotti catabolici della glicosilazione,
elementi caratterizzanti lo squilibrio del controllo glicometabolico
1-5 .
Il VEGF è un fattore di crescita pluripotente e specifico mitogeno
per le cellule endoteliali. Esso regola la vasopermeabilità
ed è proprio attraverso questi meccanismi che riveste un
ruolo critico nei fenomeni di angiogenesi e di incrementata
permeabilità vascolare 6-9 .
Nella retinopatia diabetica, l’alterazione della barriera ematoretinica
e l’incrementata permeabilità sono responsabili dell’edema
maculare diabetico (EMD). L’azione mitogena indotta
sulle cellule endoteliali conduce alla proliferazione vascolare
retinica negli stadi avanzati della retinopatia diabetica.
Nel quadro così delineato si evidenzia come l’approccio terapeutico
basato sull’utilizzo di farmaci inibenti l’attività del
VEGF possa risultare determinante nella gestione della retinopatia
diabetica.
La classe delle molecole VEGF include 5 membri: il fattore di
crescita placentare, VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C e VEGF-D 10 .
Ognuna delle singole molecole può legarsi a uno o più dei tre
recettori specifici per le molecole VEGF. Tra loro, tuttavia, il
VEGF-A riveste un ruolo principale nell’angiogenesi e nel
controllo della permeabilità vascolare. Per il VEGF-A esistono
nove isoforme e l’isoforma VEGF 165
è il mediatore espresso
in maggiore concentrazione nei tessuti retinici e nello spazio
vitreale nei soggetti affetti da retinopatia diabetica.
L’approccio terapeutico basato sugli anti-VEGF si avvale
attualmente di quattro molecole capaci di legare le differenti
isoforme del VEGF-A: pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab
e VEGF-Trap.
Per quanto concerne l’attività delle singole molecole dobbiamo
considerare che le caratteristiche farmacologiche differiscono
tra i singoli farmaci.
Pegaptanib (Macugen®) è un aptamero di 28 nucleotidi che
lega con elevata affinità solo l’isoforma VEGF 164/165
. I livelli di
VEGF 165
sono presenti in maggiore concentrazione rispetto
alle altre isoforme negli occhi affetti da retinopatia diabetica.
Ranibizumab (Lucentis®), classificato come Fab (antigenbinding
fragment), deriva da un anticorpo anti-VEGF umanizzato
capace di legare tutte le isoforme biologicamente attive
e i frammenti proteolitici attivi del VEGF-A.
Bevacizumab (Avastin®) è un anticorpo ricombinante umanizzato
attivo contro tutte le isoforme VEGF-A che attualmente
non ha un’approvazione per l’uso intraoculare, ma
che tuttavia è ampiamente utilizzato off-label nel trattamento
dei neovasi coroideali associati a degenerazione maculare
senile, strie angioidi, coroiditi multifocali o dell’edema maculare
associato alle occlusioni venose.
A oggi non è disponibile alcuna conferma riguardo alla possibile
preferenza di una molecola selettiva come pegaptanib,
oppure di molecole non selettive come bevacizumab o ranibizumab.
Pegaptanib
Il Macugen Diabetic Retinopathy Study è uno studio di fase
II, randomizzato, controllato, in doppio-cieco disegnato per
valutare l’effetto di tre differenti dosi di pegaptanib (iniezione
intravitreale di 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg) verso placebo in
pazienti affetti da EMD 11 . Dopo 36 settimane di follow-up, il
gruppo di pazienti sottoposti a iniezione intravitreale di
pegaptanib 0,3 mg mostrava un miglioramento significativo
rispetto al gruppo placebo in termini di miglioramento dell’acuità
visiva (+4,7 lettere vs –0,4 lettere; p = 0,04), proporzione
di pazienti con un miglioramento di almeno due linee
ETDRS e riduzione dello spessore retinico centrale. Inoltre,
solo il 25% del gruppo pegaptanib richiedeva la fotocoagulazione
retinica in confronto al 40% del gruppo placebo.
Considerando i parametri acuità visiva e spessore retinico
centrale, non era osservata nessuna differenza tra i sottogruppi
0,3 mg, 1,0 mg e 3,0 mg.
Dallo stesso studio emergeva un altro importante aspetto; in
13 pazienti affetti da neovascolarizzazione retinica si osservava
una regressione della stessa nel 62% dei casi a 36 settimane;
tuttavia, in 3 di 8 casi con regressione si evidenziava
una nuova progressione a 52 settimane, suggerendo la
necessità di ripetere il trattamento per controllare la proliferazione
vascolare.
Più recentemente, Gonzalez ha presentato uno studio prospettico,
controllato, randomizzato, per valutare l’efficacia di
pegaptanib in confronto alla panfotocoagulazione retinica
(PRP) nel trattamento della retinopatia diabetica proliferante
(RDP) 12 . Dieci occhi erano assegnati al gruppo pegaptanib
(iniezione intravitreale di pegaptanib 0,3 mg ogni 6 settimane
per 5 mesi) e 10 al gruppo PRP. Il 90% e il 100% dei pazienti
del gruppo pegaptanib mostravano una completa regressione
a 3 e 12 settimane, rispettivamente; successivamente,
il 100% non mostrava regressione fino al 9° mese. Nel gruppo
PRP, il 20% mostrava una regressione completa a 3 settimane
e a 6 settimane altri due occhi mostravano una

84
F. Bandello et al.
regressione parziale. A 9 mesi, il 50% degli occhi mostrava
una RDP persistente. Considerando l’acuità visiva e sebbene
la differenza tra i due gruppi non fosse statisticamente
significativa, il gruppo pegaptanib mostrava un miglioramento
di 5,8 lettere, mentre il gruppo PRP perdeva 6 lettere.
Ranibizumab
In un primo studio pilota, Chun ha riportato i risultati degli effetti
di ranibizumab 0,3 e 0,5 mg, in 10 pazienti affetti da EMD clinicamente
significativo 13 . A 3 mesi, il 40% degli occhi guadagnava
più di 15 lettere, il 50% più di 10 lettere e l’80% guadagnava
almeno 1 lettera. L’analisi dello spessore retinico centrale
evidenziava una riduzione media di 45,3 µm nel gruppo
0,3 e 197,8 µm nel gruppo 0,5. In generale, l’iniezione era ben
tollerata e nessun effetto collaterale grave era riportato.
Nello studio fase 1 READ-1, Nguyen e collaboratori descrivono
il ruolo di ranibizumab nel trattamento dell’EMD in 10
pazienti riceventi ranibizumab 0,5 mg al baseline, a 1, 2, 4 e
6 mesi 14 . L’obiettivo dello studio era valutare gli effetti sull’acuità
visiva e sullo spessore retinico centrale.
A 7 mesi, l’acuità visiva media migliorava di 12,3 lettere e lo
spessore foveale si riduceva significativamente da 503 µm a
257 µm.
Più recentemente sono stati presentati i risultati dello studio
READ-2, studio prospettico, randomizzato, multicentrico,
disegnato per confrontare ranibizumab con il trattamento
laser focale o griglia, da soli o in combinazione, nel trattamento
dell’EMD 15 . Centoventisei pazienti erano selezionati e
assegnati a 3 gruppi; il gruppo 1, comprendente 42 pazienti,
riceveva ranibizumab 0,5 mg al baseline e a 1, 3 e 5 mesi.
Il gruppo 2, costituito da 42 pazienti, riceveva il trattamento
laser focale/griglia al baseline e a 3 mesi (se lo spessore retinico
centrale era > 250 µm); il gruppo 3, formato da 42
pazienti, riceveva una combinazione di ranibizumab 0,5 mg
e trattamento laser focale/griglia al baseline e a 3 mesi. A 6
mesi, il gruppo 1 mostrava un miglioramento significativo
dell’acuità visiva (+7,24 lettere) in confronto al gruppo 2
(–0,43 lettere); il gruppo 3 non mostrava una variazione significativa
in confronto ai gruppi 1 e 2 (+3,8 lettere). Una riduzione
dello spessore retinico centrale del 50%, 33% e 45%
era osservata nei gruppi 1, 2 e 3, rispettivamente.
Lo studio RESOLVE è stato concepito per valutare l’efficacia
e la sicurezza di ranibizumab 0,3 mg e 0,5 mg nel trattamento
dell’EMD associato a riduzione dell’acuità visiva 16 . Un
totale di 151 pazienti sono stati arruolati e sottoposti a tre
iniezioni mensili consecutive di ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg
o placebo. Dopo le prime tre iniezioni, il trattamento poteva
essere ripetuto in caso di persistenza dell’edema retinico;
inoltre, i ricercatori potevano raddoppiare la dose di ranibizumab
o associare il trattamento laser retinico.
Nei primi 12 mesi di follow-up, l’acuità visiva mostrava un
significativo miglioramento associato a una riduzione dello
spessore retinico centrale. Il gruppo placebo perdeva 1,4 lettere;
i gruppi 0,3 mg e 0,5 mg, guadagnavano, rispettivamente,
11,8 e 8,8 lettere.
Il gruppo DRCRnet ha recentemente pubblicato i risultati di
uno studio clinico randomizzato, multicentrico, condotto al
fine di fornire maggiore chiarezza in merito all’efficacia dei
trattamenti basati sulla somministrazione intravitreale di farmaci
steroidei o anti-VEGF rispetto al trattamento laser convenzionale
17 . Lo studio ha esaminato 691 pazienti durante un
follow-up di 2 anni. Duecentonovantatré occhi sono stati
sottoposti al trattamento laser convenzionale, 187 occhi
sono stati assegnati al gruppo che ha ricevuto 0,5 mg di
ranibizumab + laser (prompt laser: entro 3-10 giorni dall’iniezione),
188 occhi hanno ricevuto 0,5 mg di ranibizumab +
laser differito (deferred laser: almeno 24 settimane), e 186
occhi sono stati inclusi nel gruppo ricevente triamcinolone
intravitreale 4 mg + laser (entro 3-10 giorni dall’iniezione).
A 12 mesi, un miglioramento statisticamente significativo
dell’acuità visiva è stato registrato nel gruppo ranibizumab +
prompt laser (+9 ±11 lettere) e ranibizumab + deferred laser
(+9 ±12), ma non nel gruppo triamcinolone + laser prompt
(+4 ±13), rispetto al gruppo laser (+3 ±13).
Lo studio della correlazione tra le variazioni dell’acuità visiva
e lo spessore retinico centrale (CRT) ha evidenziato delle differenze
importanti tra i diversi gruppi. Una progressiva riduzione
dello CRT era osservato nel gruppo laser durante i 24
mesi di follow-up, mentre il miglioramento dell’acuità visiva
era registrato solo nel primo anno. Nel gruppo di triamcinolone
+ laser, un miglioramento della funzione visiva era correlato
a una riduzione significativa dello CRT durante i primi
12 mesi, mentre nel secondo anno era registrata una riduzione
dell’acuità visiva associata a un incremento dello spessore
retinico. Nei gruppi ranibizumab + laser (prompt e deferred)
è stata registrata una correlazione positiva tra il miglioramento
dell’acuità visiva e la riduzione del CRT durante il
primo anno di studio; in seguito, sia la funzione visiva sia lo
spessore retinico hanno mostrato una sostanziale stabilizzazione
dei valori. L’ipertono oculare e la progressione della
cataratta sono stati più frequentemente osservati nel gruppo
triamcinolone + laser rispetto agli altri gruppi.
Attualmente, altri trial clinici multicentrici sono in corso di
svolgimento (RESTORE, RIDE e RISE) per valutare l’efficacia
e la sicurezza di ranibizumab 0,5 mg come monoterapia o in
associazione con il trattamento laser retinico in pazienti affetti
da EMD 18 .
A oggi, non sono disponibili in letteratura studi clinici che
abbiano valutato l’applicazione di ranibizumab nella retinopatia
diabetica proliferante.
Il DRCRnet ha disegnato uno studio prospettico, comparativo,
randomizzato, per valutare il ruolo di ranibizumab o del
triamcinolone in associazione alla fotocoagulazione laser
panretinica nel trattamento della RDP 20 .
Bevacizumab
Anticorpo ricombinante umanizzato completo attivo contro
tutte le isoforme VEGF, è attualmente approvato per il trattamento
del cancro colon-rettale metastatico. Le molecole
anti-VEGF approvate per il trattamento della degenerazione

Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica
85
maculare senile complicata da neovasi coroideali, ranibizumab
e pegaptanib, sono limitatamente disponibili in molti
Paesi; questa condizione ha indotto molti specialisti a utilizzare
off-label la molecola bevacizumab e contestualmente
ha consentito di esplorare il ruolo di questo anti-VEGF in
molte patologie retiniche come l’edema maculare associato
a occlusione venosa retinica, l’edema maculare cistoide
pseudofachico e l’edema maculare associato a retinopatia
diabetica.
Gli effetti a breve termine nell’edema maculare diabetico
sono stati inizialmente riportati dal gruppo DRCRnet in uno
studio randomizzato di fase II 19 . Centonove soggetti con
EMD e acuità compresa tra 20/32 e 20/320 erano assegnati
a 1 di 5 gruppi: a) fotocoagulazione laser retinica eseguita
al baseline, b) iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg
al baseline e dopo 6 settimane, c) iniezione intravitreale di
bevacizumab 2,5 mg al baseline e dopo 6 settimane, d) iniezione
intravitreale di bevacizumab 1,25 mg al baseline e iniezione
placebo a 6 settimane, o e) iniezione intravitreale di
bevacizumab 1,25 mg al baseline e fotocoagulazione laser
retinica a 6 settimane.
L’acuità visiva nei gruppi bevacizumab (gruppi b e c) mostrava
un miglioramento mediano di 1-linea a 3 settimane,
miglioramento successivamente mantenuto fino a 12 settimane.
Il gruppo sottoposto a fotocoagulazione laser perdeva
2 lettere a 3 settimane e una lettera a 12 settimane,
restando sostanzialmente stabile. Un trend simile era osservato
considerando lo spessore retinico centrale. Confron -
tando la fotocoagulazione laser verso il trattamento bevacizumab
(gruppo a vs gruppi b-d), una maggiore riduzione del
CRT era osservata nei gruppi bevacizumab a 3 settimane.
Inoltre, nessuna differenza significativa era osservabile tra i
gruppi che ricevevano 1,25 o 2,5 mg o tra i gruppi che ricevevano
il trattamento combinato e i gruppi riceventi la sola
terapia intravitreale.
Gli stessi risultati erano confermati da Lam e collaboratori
in uno studio con un follow-up esteso a 6 mesi 20 . Si confermava
inoltre come l’effetto dell’iniezione intravitreale raggiungeva
un plateau d’azione a circa 3 settimane e iniezioni
aggiuntive erano necessarie per mantenere l’efficacia iniziale.
Più recentemente, Arevalo ha presentato i risultati di uno studio
retrospettivo, multicentrico, con follow-up di 24 mesi. Lo
studio valutava 139 occhi sottoposti a iniezione intravitreale
di bevacizumab 1,25/2,5 mg 21 . Il trattamento poteva essere
ripetuto in caso di edema maculare ricorrente associato a
riduzione dell’acuità visiva. A 1 mese, entrambi i gruppi
mostravano un miglioramento significativo dell’acuità visiva,
che successivamente si manteneva fino a 24 mesi. Il gruppo
1,25 mg migliorava da 20/150 a 20/107 a 1 mese e a 20/75
a 24 mesi. Nel gruppo 2,5 mg, l’acuità visiva migliorava da
20/168 a 20/118 a 1 mese e a 20/114 a 24 mesi. L’esame
OCT evidenziava un significativo miglioramento in termini di
spessore retinico centrale in entrambi i gruppi. A 1 mese, lo
spessore medio si riduceva da 446 µm a 333 µm; durante
il periodo successivo un trend simile era osservato fino a
24 mesi con un valore finale medio di 279,7 µm. Risultati
simili erano osservati nel gruppo di 2,5 mg. Durante lo studio
clinico, furono somministrate 807 iniezioni con un valore
medio di 5,8 iniezioni (range 1-15) e un intervallo medio di
12,2 ± 10,4 settimane.
L’efficacia di bevacizumab è stata dimostrata anche nel trattamento
dell’edema maculare diabetico diffuso refrattario ad
altri trattamenti.
Lo studio di Kook includeva 126 occhi affetti da EMD in parte
non responsivi a precedenti trattamenti (laser focale, trattamento
laser panretinico, iniezione intravitreale di triamcinolone,
vitrectomia) e sottoposti a iniezioni intravitreali ripetute di
bevacizumab 22 . Sessantasette e 59 pazienti completavano
lo studio a 6 e 12 mesi, rispettivamente. A 6 mesi, l’acuità
visiva migliorava da 0,82 a 0,74 (LogMAR) e lo spessore retinico
centrale si riduceva a 374 µm a 6 mesi e a 357 µm a 12
mesi con una differenza statisticamente significativa rispetto
ai valori medi iniziali di 463 µm.
Gli studi di Paccola, Shimura e Soheilian hanno messo a
confronto triamcinolone e bevacizumab nel trattamento
dell’EMD 23-25 . In particolare, lo studio clinico randomizzato di
Soheilian comparava l’iniezione intravitreale di bevacizumab
1,25 mg da sola o in combinazione con triamcinolone 2 mg
vs fotocoagulazione laser come trattamento primario
dell’EMD 25 .
Il gruppo bevacizumab mostrava un miglioramento significativo
dell’acuità visiva da 0,71 a 0,54 (LogMAR) a 6 settimane,
successivamente mantenuto a 12, 24 e 36 settimane. I
pazienti sottoposti a trattamento combinato mostravano un
miglioramento significativo da 0,73 a 0,60 a 6 e 12 settimane,
ma perdevano il beneficio iniziale a 6 e 9 mesi. Nel gruppo
laser l’acuità visiva mostrava una stabilizzazione a 6 settimane
(0,60 contro 0,55) e valori simili erano mantenuti nei
controlli successivi. I valori dello spessore centrale retinico si
riducevano significativamente in tutti i gruppi a 6 settimane,
ma non nei controlli successivi; inoltre non vi erano differenze
significative tra i gruppi. Il ritrattamento era eseguito in 14
occhi del gruppo bevacizumab, in 10 occhi del gruppo combinato
e in 3 occhi del gruppo laser. Un altro aspetto interessante
emerso da questo studio è rappresentato dalla regressione
completa o parziale dopo la prima iniezione di beva -
cizumab della neovascolarizzazione retinica presente in
9 pazienti al baseline.
Un riscontro analogo è stato ottenuto da Avery, Jorge,
Moradian e Huang in studi indipendenti 26-29 . In questi studi
pilota, con follow-up di 12-20 settimane, l’iniezione intravitreale
di bevacizumab si è dimostrata efficace nel ridurre
l’edema maculare diabetico associato a retinopatia diabetica
proliferante e nel produrre la regressione completa o parziale
dei neovasi retinici; inoltre, era possibile evidenziare una
regressione dei neovasi iridei e una più rapida risoluzione
delle emorragie vitreali associate a retinopatia diabetica proliferante.
Un altro aspetto interessante è l’impiego di bevacizumab
nell’intervento di facoemulsificazione in soggetti affetti da
EMD. Il trattamento combinato facoemulsificazione-iniezione
intravitreale di bevacizumab si è dimostrato efficace nel
ridurre l’edema maculare diabetico e nel prevenire la
progressione dell’edema maculare dopo estrazione di
cataratta.

86
F. Bandello et al.
VEGF-Trap
VEGF-Trap (Regeneron®) è una proteina ricombinante di
115 kDa ottenuta per fusione di due frazioni dei recettori
VEGF 1-2 e la regione Fc dell’immunoglobulina IgG. La
molecola generata è in grado di legare tutte le isoforme
VEGF con affinità più alta rispetto ad altri anti-VEGF, inclusi
bevacizumab e ranibizumab 30 .
Inoltre, VEGF Trap-Eye ha un’emivita più lunga e lega altri
membri della famiglia VEGF compresi il fattore di crescita
placentare 1 e 2, i quali hanno dimostrato un ruolo nel determinare
un’incrementata permeabilità vascolare. Probabil -
mente, questa più alta affinità consentirà di somministrare
dosi ridotte mantenendo una più lunga efficacia d’azione 31,32 .
Uno studio di fase 1 disegnato per valutare sicurezza e bioattività
di una singola iniezione di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye in
soggetti con edema maculare diabetico è stato riportato da
Do e collaboratori 33 .
Nei 5 pazienti arruolati era possibile osservare, a 4 settimane,
una riduzione significativa dello spessore retinico centrale
che si manteneva in 4 pazienti a 6 settimane. L’acuità visiva
mostrava un miglioramento di 9 lettere a 4 settimane e
3 lettere a 6 settimane. In generale, una sola iniezione intravitreale
di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye era ben tollerata e nessun
evento avverso grave era riportato.
Conclusioni
La terapia con molecole anti-VEGF apre una nuova fase nel
trattamento dell’edema maculare diabetico e della retinopatia
diabetica proliferante. Il trattamento fotocoaulativo laser,
ampiamente distruttivo, potrebbe essere almeno in parte
sostituito dall’approccio farmacologico di semplice esecuzione
e sostenuto da risultati incoraggianti.
La patogenesi multifattoriale e il decorso cronico della retinopatia
diabetica sembrano comunque richiedere un’analisi
molto complessa. In particolare, l’approccio terapeutico
dovrebbe essere specificamente definito sulla base delle
caratteristiche della retinopatia diabetica del singolo paziente.
Un miglioramento terapeutico può essere raggiunto quindi
attraverso un affinamento delle capacità diagnostiche nel
tentativo di classificare in modo più preciso le sottoforme di
retinopatia diabetica.
Al momento attuale, benché la fotocoagulazione laser
debba tuttora essere considerata il trattamento di prima
linea per l’EMD clinicamente significativo e la retinopatia
diabetica proliferante, esiste ampio spazio per l’approccio
anti-VEGF sotto forma sia di monoterapia sia di terapia
combinata.
Tuttavia, sono molti i punti che dovranno trovare una migliore
definizione nel corso dei prossimi studi, alcuni riguardanti
le caratteristiche dei differenti quadri di edema maculare diabetico,
altri riguardanti le proprietà farmacologiche delle singole
molecole. Per ogni molecola anti-VEGF devono essere
ancora definiti lo schema di somministrazione più efficace, il
dosaggio e le modalità di somministrazione.
Conflitto di interessi
Nessuno.
Bibliografia
1. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE,
Al-Shabrawey M, Platt DH et al. Vascular endothelial growth factor
and diabetic retinopathy: pathophysiological mechanisms
and treatment perspectives. Diabetes Metab Res Rev 2003;19:
442-55.
2. Lu M, Kuroki M, Amano S, Tolentino M, Keough K, Kim I et al.
Advanced glycation end products increase retinal vascular
endothelial growth factor expression. J Clin Invest 1998;
101:1219-24.
3. Gabbay KH. The sorbitol pathway and the complications of diabetes.
N Engl J Med 1973;288:831-6.
4. Gardner TW, Antonetti DA, Barber AJ, LaNoue KF, Levison SW.
Diabetic retinopathy: more than meets the eye. Surv Ophthalmol
2002;47(suppl. 2):S253-62.
5. Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamoto MA.
Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal
cells. Arch Ophthalmol 1995;113:1538-44.
6. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular
endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J
1999:9-22.
7. Grant MB, Afzal A, Spoerri P Pan H, Shaw LC, Mames RN. The
role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy.
Expert Opin Investig Drugs 2004;13:1275-93.
8. Plate KH, Breier G, Weich HA, Risau W. Vascular endothelial
growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in
human gliomas in vivo. Nature 1992;359:845-8.
9. Shweiki D, Itin A, Soffer D, et al. Vascular endothelial growth factor
induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis.
Nature 1992;359:843-5.
10. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and
clinical progress. Endocr Rev 2004;25:581-611.
11. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bressler
NM, D’Amico DJ et al.; Macugen Diabetic Retinopathy Study
Group. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib,
an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic
macular edema. Ophthalmology 2005;112:1747-57.
12. Gonzalez VH, Giuliari GP, Banda RM, Guel DA. Intravitreal injection
of pegaptanib sodium for proliferative diabetic retinopathy.
Br J Ophthalmol 2009;93:1474-8.
13. Chun DW, Heier JS, Topping TM, Duker JS, Bankert JM. A pilot
study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients
with center-involving clinically significant diabetic macular
edema. Ophthalmology 2006;113:1706-12.
14. Nguyen QD, Tatlipinar S, Shah SM, Haller JA, Quinlan E, Sung
J et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for
diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2006;142:961-9.
15. Nguyen QD, Shah SM, Heier JS, Do DV, Lim J, Boyer D et al.;
READ-2 Study Group. Primary end point (six months) results of
the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2)
Study. Ophthalmology 2009;116:2175-81.e1
16. Wolf S, Massin P, Bandello F et al.; RESOLVE Study Group.
Safety and efficacy of ranibizumab treatment in patients with
diabetic macular edema: 12-months results of the Resolve
study. ARVO Meeting 2009. Fort Lauderdale, Florida.

Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica
87
17. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ,
Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, Edwards AR et
al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or
deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic
macular edema. Ophthalmology 2010;117:1064-77.e35.0.
18. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00445003
19. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. A phase II randomized
clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic
macular edema. Ophthalmology 2007;114:1860-7.
20. Lam DS, Lai TY, Lee VY, Chan CK, Liu DT, Mohamed S et al.
Efficacy of 1.25 MG versus 2.5 MG intravitreal bevacizumab for
diabetic macular edema: six-month results of a randomized
controlled trial. Retina 2009;29:292-9.
21. Arevalo JF, Sanchez JG, Wu L, Maia M, Alezzandrini AA, Brito M
et al.; Pan-American Collaborative Retina Study Group. Primary
intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema: the
Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 months.
Ophthalmology 2009;116:1488-97.
22. Kook D, Wolf A, Kreutzer T, Neubauer A, Strauss R, Ulbig M et
al. Long-term effect of intravitreal bevacizumab (avastin) in
patients with chronic diffuse diabetic macular edema. Retina
2008;28:1053-60.
23. Paccola L, Costa RA, Folgosa MS, Barbosa JC, Scott IU, Jorge
R. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment
of refractory diabetic macular oedema (IBEME study). Br J
Ophthalmol 2008;92:76-80.
24. Shimura M, Nakazawa T, Yasuda K, Shiono T, Iida T, Sakamoto
T et al. Comparative therapy evaluation of intravitreal bevacizumab
and triamcinolone acetonide on persistent diffuse diabetic
macular edema. Am J Ophthalmol 2008;145:854-61.
25. Soheilian M, Ramezani A, Obudi A, Bijanzadeh B, Salehipour M,
Yaseri M et al. Randomized trial of intravitreal bevacizumab
alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation
in diabetic macular edema. Ophthalmology 2009;
116:1142-50.
26. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA,
Nasir MA et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment
of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology
2006;113:1695.e1-15.
27. Jorge R, Costa RA, Calucci D, Cintra LP, Scott IU. Intravitreal
bevacizumab (Avastin) for persistent new vessels in diabetic retinopathy
(IBEPE study). Retina 2006;26:1006-13.
28. Moradian S, Ahmadieh H, Malihi M, Soheilian M, Dehghan MH,
Azarmina M. Intravitreal bevacizumab in active progressive proliferative
diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
2008;246:1699-705.
29. Huang YH, Yeh PT, Chen MS, Yang CH, Yang CM. Intravitreal
bevacizumab and panretinal photocoagulation for proliferative
diabetic retinopathy associated with vitreous haemorrhage.
Retina 2009;29:1134-40.
30. Economides AN, Carpenter LR, Rudge JS, Wong V, Koehler-
Stec EM, Hartnett C et al. Cytokine traps: multi-component,
high-affinity blockers of cytokine action. Nat Med 2003;9:
47-52.
31. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M
et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects.
Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:11393-8.
32. Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal
VEGF Trap. Br J Ophthalmol 2008;92:667-8.
33. Do DV, Nguyen QD, Shah SM, Browning DJ, Haller JA, Chu K
et al. An exploratory study of the safety, tolerability and bioactivity
of a single intravitreal injection of vascular endothelial growth
factor Trap-Eye in patients with diabetic macular oedema. Br J
Ophthalmol 2009;93:144-9.