Micro e Nanosistemi per la Veicolazione di Farmaci - Fisica
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<strong>Micro</strong> e <strong>Nanosistemi</strong> <strong>per</strong> <strong>la</strong><br />
Veico<strong>la</strong>zione <strong>di</strong> <strong>Farmaci</strong><br />
Stefano Giovagnoli Ph.D.<br />
Sezione <strong>di</strong> Tecnologie Farmaceutiche, Facoltà <strong>di</strong> <strong>Farmaci</strong>a<br />
20 Aprile 2012
Prima parte- Breve descrizione generale<br />
Seconda parte- Brevi esempi applicativi<br />
<strong>di</strong> sistemi microparticel<strong>la</strong>ri e nanoparticel<strong>la</strong>ri
1) Descrizione generale<br />
<strong>Micro</strong> e Nanocarriers<br />
<strong>Micro</strong>particelle Nanoparticelle<br />
✤ a) Strutture capsu<strong>la</strong>ri<br />
✤ b) Strutture capsu<strong>la</strong>ri<br />
polinucleata<br />
✤ c) Strutture matriciale<br />
continua<br />
Materiali:<br />
Polimeri biodegradabili, Lipi<strong>di</strong>, Metalli<br />
G. Orive et al., BBA - Reviews on Cancer ,1806(1), 2010, 96–107.
1) Descrizione generale<br />
Perchè micro e nanoparticelle <strong>per</strong> <strong>la</strong> veico<strong>la</strong>zione <strong>di</strong><br />
farmaci?<br />
Ri<strong>la</strong>scio control<strong>la</strong>to<br />
Mo<strong>di</strong>fica del<strong>la</strong> farmacocinetica:<br />
riduzione del<strong>la</strong> dose, frequenza<br />
<strong>di</strong> somministrazione ed effetti<br />
col<strong>la</strong>terali<br />
Veico<strong>la</strong>zione <strong>di</strong> un agente<br />
terapeutico a velocità control<strong>la</strong>ta ed<br />
estesa nel tempo:<br />
•Localizzazione del farmaco vicino al sito <strong>di</strong><br />
azione<br />
•Direzionamento sito-specifico rispetto ad un<br />
determinato target<br />
• Migliore compliance da parte<br />
del paziente<br />
• Maggiore efficacia terapeutica
1) Descrizione generale<br />
Meto<strong>di</strong> <strong>di</strong> preparazione<br />
Meto<strong>di</strong> Chimici:<br />
•Polimerizzazione all’interfaccia<br />
•Retico<strong>la</strong>zione chimica<br />
Meto<strong>di</strong> Fisici:<br />
•Coacervazione <strong>di</strong> fase<br />
•Meto<strong>di</strong> <strong>di</strong> emulsione-estrazione/evaporazione del solvente<br />
•Meto<strong>di</strong> <strong>di</strong> omogenizzazione- hot melt<br />
•Omogenizzazione ad alta pressione- hot melt<br />
•Spray-drying<br />
•Spray congealing
1) Descrizione generale<br />
Considerazioni generali<br />
Caratteristiche del farmaco:<br />
•In<strong>di</strong>ce terapeutico (potenza)<br />
•Solubilità<br />
•Problemi farmacocinetici<br />
Caratteristiche del carrier:<br />
•Morfologia<br />
•Dimensione<br />
•Biocompatibilità<br />
•Biodegradabilità<br />
Impiego microparticelle: applicazione locale (sistemi depot o reservoir)<br />
Impiego nanoparticelle: applicazione sistemica, drug targeting (sistemi<br />
sito-specifici), agenti <strong>di</strong>agnostici
2) Brevi esempi applicativi <strong>di</strong> sistemi microparticel<strong>la</strong>ri e<br />
nanoparticel<strong>la</strong>ri<br />
A) <strong>Micro</strong>particelle <strong>per</strong> uso ina<strong>la</strong>torio<br />
B) <strong>Micro</strong>particelle <strong>per</strong> il ri<strong>la</strong>scio control<strong>la</strong>to <strong>di</strong> enzimi nel<br />
trapianto <strong>di</strong> cellule<br />
C) Nanoparticelle <strong>per</strong> brain targeting<br />
D) Nanoparticelle come agenti <strong>di</strong>agnostici
1) <strong>Micro</strong>particelle <strong>per</strong> uso ina<strong>la</strong>torio-<br />
trattamento delle infezioni polmonari<br />
• Caratteristiche aero<strong>di</strong>namiche<br />
• Dimensione (d g)<br />
• Densità (r p)<br />
• Forma (χ)
Preparazione<br />
Meto<strong>di</strong>: polimeri PLA, PLGA<br />
•convenzionali – emulsione/evaporazione del solvente<br />
•Spray-drying<br />
nebulizzatore<br />
Potenzialmente<br />
sca<strong>la</strong>bile Produzione <strong>di</strong> polveri<br />
Camera <strong>di</strong> essiccamento<br />
secche <strong>per</strong> uso<br />
ina<strong>la</strong>torio<br />
Ciclone <strong>di</strong> raccolta
Morfologia e caratteristiche<br />
aero<strong>di</strong>namiche<br />
✤ Low porous microparticles<br />
✤ Large porous microparticles<br />
Spray-dried Doppia emulsione A/O/A<br />
VMD = 4-5 μm<br />
Dae < 3 μm<br />
VMD = 10-15 μm<br />
Giovagnoli et al., Int. J. Pharm, 2007, 333, 103-111.
Distribuzione del farmaco sul<strong>la</strong> su<strong>per</strong>ficie delle<br />
particelle<br />
Analisi EDX qualitativa<br />
Particelle <strong>di</strong> PLA caricate con un<br />
complesso capreomicina -pal<strong>la</strong><strong>di</strong>o
Polveri secche- microparticelle <strong>di</strong> solo farmaco<br />
<strong>Micro</strong>nizzazione tramite spray-drying<br />
Farmaco – Capreomicina<br />
Dae = 1.5 μm
<strong>Micro</strong>particelle e targeting intracellu<strong>la</strong>re-<br />
Interazione delle microparticelle con macrofagi<br />
alveo<strong>la</strong>ri<br />
Cellule THP-1<br />
Macrofagi alveo<strong>la</strong>ri murinici NR8383<br />
<strong>Micro</strong>particelle<br />
PLGA con<br />
capreomicina<br />
marcate con FITC
2) <strong>Micro</strong>particelle <strong>per</strong> il ri<strong>la</strong>scio control<strong>la</strong>to <strong>di</strong><br />
enzimi nel trapianto <strong>di</strong> cellule<br />
Organi bioibri<strong>di</strong> <strong>per</strong> il trattamento del <strong>di</strong>abete mellito <strong>di</strong> tipo I<br />
ALG-PLO-ALG microcapsules<br />
NPIs<br />
400-600 m<br />
Islet<br />
<strong>Micro</strong>sfere coincapsu<strong>la</strong>te con l’iso<strong>la</strong><br />
pancretica<br />
La risposta avversa al trapianto può inficiarne il funzionamento
Ri<strong>la</strong>scio control<strong>la</strong>to <strong>di</strong> SOD<br />
Giovagnoli S., et al., Pharm Res (2010).
Effetto del ri<strong>la</strong>scio control<strong>la</strong>to <strong>di</strong> SOD sul<strong>la</strong><br />
B<strong>la</strong>nk<br />
risposta dell’ospite<br />
SOD MS<br />
Giovagnoli S., et al., Pharm Res (2010).
Espressione <strong>di</strong> cellule sulle MP recu<strong>per</strong>ate<br />
The <strong>per</strong>centages re<strong>la</strong>te to the fractions of cell popu<strong>la</strong>tion expressing the re<strong>la</strong>tive<br />
marker collected at each timepoint. The CD11b+ (between brackets) are<br />
subpopu<strong>la</strong>tion of the F4/80+ cells.<br />
Giovagnoli S., et al., Pharm Res (2010).
3) Drug Targeting- Brain<br />
✤ Particelle lipi<strong>di</strong>che - Solid Lipid Nanoparticles<br />
SLN mo<strong>di</strong>ficate in su<strong>per</strong>ficie con P80<br />
Meccanismo <strong>di</strong> uptake nel cervello me<strong>di</strong>ato da recettore<br />
B<strong>la</strong>si et al., Adv. Drug Deliver. Rev., 2007, 59, 454-477.
Morfologia<br />
✤ Immagini TEM SLN–P80
Uptake nel cervello <strong>di</strong> ratto<br />
SLN-P80 marcate con<br />
rosso del nilo:<br />
Colorazione <strong>di</strong>ffusa ed<br />
intensa del cervello<br />
dopo 24 ore<br />
dall’iniezione
Nanocarriers- Diagnostici<br />
✤ Nanoparticelle <strong>per</strong> uso<br />
<strong>di</strong>agnostico<br />
✤ NP metalliche:<br />
✤ Alta capacità <strong>di</strong><br />
bio<strong>di</strong>stribuirsi<br />
✤ Elevata penetrazione a<br />
livello del CNS<br />
specialmente se ina<strong>la</strong>te<br />
G. Orive et al., BBA - Reviews on Cancer ,1806(1), 2010, 96–107.
Nanoparticelle metalliche- ferro<br />
NP ferro metallico
Conclusioni<br />
1) <strong>Micro</strong> e nanocarriers possono migliorare in modo<br />
fondamentale l’efficacia terapeutica<br />
2) Sono sistemi versatili che possono essere mo<strong>di</strong>ficati sul<strong>la</strong><br />
base del<strong>la</strong> scelta del materiale e del<strong>la</strong> morfologia<br />
3) L’opportuna mo<strong>di</strong>fica delle caratteristiche morfologiche e <strong>di</strong><br />
su<strong>per</strong>ficie può garantire una sito-specificità in grado <strong>di</strong> ridurre<br />
fortemente gli effetti avversi<br />
4) La caratterizzazione morfologica e <strong>di</strong>mensionale è<br />
fondamentale <strong>per</strong> stabilire il potenziale destino <strong>di</strong> questi<br />
sistemi nell’organismo
Gruppo <strong>di</strong> Ricerca Sezione <strong>di</strong> Tecnologie<br />
Farmaceutiche<br />
✤ Maurizio Ricci<br />
✤ Valeria Ambrogi<br />
✤ Cristina Tiralti<br />
✤ Luana Perioli<br />
✤ Stefano Giovagnoli<br />
✤ Paolo B<strong>la</strong>si<br />
✤ Aurelie Schoubben
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