Valutazione di efficacia di un antiangiogenetico (Bevacizumab)
Valutazione di efficacia di un antiangiogenetico (Bevacizumab) Valutazione di efficacia di un antiangiogenetico (Bevacizumab)
Diversi stimoli possono comportare un diffuso rilascio di varie isoforme di VEGF (VEGF 165 e VEGF 121) da una varietà di cellule. Queste proteine possono determinare una complessa serie di effetti sull‟endotelio vascolare, includendo la crescita cellulare, la stimolazione della collagenasi interstiziale, come l‟attivatore del plasminogeno (PA) e l‟inibitore del plasminogeno I-1( PA-1), così come la fuoriuscita vascolare di proteine plasmatiche. L‟attivazione del plasminogeno risulta nella generazione di plasmina che può fendere la matrice extracellulare legata al VEGF (VEGF 189 o VEGF 206) e rilasciare un frammento proteolitico (VEGF 110). La plasmina può inoltre attivare la procollagenasi. L‟attivazione dell‟ inibitore dell‟attivatore del plasminogeno (PAI-1) può costitituire un effetto regolatorio negativo, attraverso l‟inibizione dell‟azione dell‟ attivatore del plasminogeno. (figura):”illustra alcune delle attività delle isoforme del VEGF sull’endotelio vascolare ed i possibili meccanismi di regolazione” Le cellule tumorali stimolano le cellule endoteliali quiescenti a dividersi ed a formare nuovi vasi attraverso il rilascio del VEGF, il quale si lega ad i suoi recettori situati vicino alle cellule endoteliali. Il VEGF si lega con il proprio recettore immunoglobulinico trasmembrana attraverso un dominio intracellulare transmembranico tirosin chinasico. La famiglia dei recettori del VEGF (VEGFR) comprende il VEGFR-1, VEGFR-2, Maria Pittalis Valutazione di efficacia di un antiangiogenetico (Bevacizumab) associata a chemioterapia in pazienti con carcinoma della mammella metastatico Tesi di dottorato in scienze Biomediche-Epidemiologia molecolare dei tumori Università degli Studi di Sassari 25
VEGFR-3, la neuropilina 1 e 2. Uno di questi recettori, il VEGFR-2 è soprattutto coinvolto nell‟angiogenesi dei tumori solidi. Figura:Pathway del VEGF e dei recettori Il legame del VEGF a tale recettore conduce ad una dimerizzazione del recettore stesso, alla fosforilazione tirosin chinasica, al reclutamento di segnali molecolari intracellulari responsabili della sopravvivenza, della permeabilità vascolare, della migrazione e della proliferazione. Tale meccanismo attiva in maniera progressiva una serie di segnali a cascata che regolano gli eventi cellulari coinvolti nella formazione dei nuovi vasi dal momento che i vari fattori di crescita della famiglia del VEGF possiedono differenti specificità dei legame nei confronti di questi recettori. Maria Pittalis Valutazione di efficacia di un antiangiogenetico (Bevacizumab) associata a chemioterapia in pazienti con carcinoma della mammella metastatico Tesi di dottorato in scienze Biomediche-Epidemiologia molecolare dei tumori Università degli Studi di Sassari 26
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Diversi stimoli possono comportare <strong>un</strong> <strong>di</strong>ffuso rilascio <strong>di</strong> varie isoforme <strong>di</strong> VEGF (VEGF<br />
165 e VEGF 121) da <strong>un</strong>a varietà <strong>di</strong> cellule. Queste proteine possono determinare <strong>un</strong>a<br />
complessa serie <strong>di</strong> effetti sull‟endotelio vascolare, includendo la crescita cellulare, la<br />
stimolazione della collagenasi interstiziale, come l‟attivatore del plasminogeno (PA) e<br />
l‟inibitore del plasminogeno I-1( PA-1), così come la fuoriuscita vascolare <strong>di</strong> proteine<br />
plasmatiche. L‟attivazione del plasminogeno risulta nella generazione <strong>di</strong> plasmina che<br />
può fendere la matrice extracellulare legata al VEGF (VEGF 189 o VEGF 206) e<br />
rilasciare <strong>un</strong> frammento proteolitico (VEGF 110). La plasmina può inoltre attivare la<br />
procollagenasi. L‟attivazione dell‟ inibitore dell‟attivatore del plasminogeno (PAI-1) può<br />
costitituire <strong>un</strong> effetto regolatorio negativo, attraverso l‟inibizione dell‟azione dell‟<br />
attivatore del plasminogeno.<br />
(figura):”illustra alc<strong>un</strong>e delle attività delle isoforme del VEGF sull’endotelio vascolare ed i possibili meccanismi <strong>di</strong><br />
regolazione”<br />
Le cellule tumorali stimolano le cellule endoteliali quiescenti a <strong>di</strong>vidersi ed a formare<br />
nuovi vasi attraverso il rilascio del VEGF, il quale si lega ad i suoi recettori situati vicino<br />
alle cellule endoteliali. Il VEGF si lega con il proprio recettore imm<strong>un</strong>oglobulinico<br />
trasmembrana attraverso <strong>un</strong> dominio intracellulare transmembranico tirosin chinasico.<br />
La famiglia dei recettori del VEGF (VEGFR) comprende il VEGFR-1, VEGFR-2,<br />
Maria Pittalis<br />
<strong>Valutazione</strong> <strong>di</strong> <strong>efficacia</strong> <strong>di</strong> <strong>un</strong> <strong>antiangiogenetico</strong> (<strong>Bevacizumab</strong>) associata a chemioterapia in pazienti con carcinoma<br />
della mammella metastatico<br />
Tesi <strong>di</strong> dottorato in scienze Biome<strong>di</strong>che-Epidemiologia molecolare dei tumori<br />
Università degli Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Sassari<br />
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