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56 G Ital Med Lav Erg 2006; 28:3, Suppl
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relationship between *C allele frequency and sex ratio in smoking mothers.
The present observation suggests an interaction between smoking
and ACP1 regarding their effects on sex ratio. The presence of the
ACP1*C allele appears to counteract the effect of smoking.
INTRODUZIONE
In uno studio eseguito nel 1969 il British Perinatal Mortalità Survey
non aveva trovato alcuna associazione tra fumo di sigaretta e rapporto
sessi (S.R.) (1). Nel 2002, Fukuda et al,invece, esaminando una popolazione
giapponese hanno osservato una correlazione negativa tra fumo di
sigaretta durante la gravidanza e rapporto sessi (2). Diversità etniche potrebbero
avere un ruolo importante per spiegare gli effetti del fumo sul
rapporto sessi tra le due popolazioni.
Vari studi suggeriscono che fattori genetici modificano gli effetti tossici
del fumo sulla produzione dei gameti, sulla loro funzionalità e sulla
sopravvivenza intrauterina (3).
L’ACP1 è un enzima polimorfico, controllato da un locus autosomico
sito sul cromosoma 2p25 ed ha tre alleli codominanti: ACP1*A,
ACP1*B, ACP1*C e sei genotipi. L’ACP1 mostra attività enzimatiche
differente tra i suoi genotipi (4).
L’enzima è costituito da due isoforme, chiamate fast “F” e slow “S”
oppure A e B. che derivano da un processo di splicing alternativo (5).
L’ACP1 è presente in tutti i tessuti. Ha due diverse attività: fosfotirosin
fosfatasi (PTPasi) e flavin-mononucleotide (FMN) fosfatasi. L’enzima
idrolizza una fosfotirosina in peptidi di sintesi del recettore dell’insulina
e nella proteina Banda 3 (B3P). ACP1 a bassa attività può favorire
il metabolismo del glucosio mediante aumento dell’azione dell’insulina e
della fosforilazione della B3P che a sua volta attiva l’aldolasi, la fosfofruttochinasi
e la gliceroaldeide- 3- fosfato deidrogensi. Come FMN fosfatasi,
ACP1 a bassa attività può aumentare l’attività dei flavoenzimi e a
sua volta il metabolismo energetico. Date le notevoli differenze nell’attività
enzimatica, ACP1 potrebbe avere un importante ruolo nella variabilità
fisiologica di un largo spettro di funzioni cellulari (6).
ACP1 defosforila un sito di regolazione negativa tirosin-chinasica di
ZAP-70. Questo evento porta ad una aumentata attivazione di questa chinasi
e incrementa il segnale del recettore della cellula T (7).
Alcuni studi suggeriscono un ruolo dell’ACP1 nella regolazione dell’embriogenesi
e nell’accrescimento intrauterino. Questo ruolo potrebbe
essere mediato sia dall’attività tirosin-fosfatasica con modulazione del
segnale dell’ormone della crescita, sia dall’attività FMN-fosfatasica con
controllo del tasso di respirazione cellulare e dell’attività metabolica.
La glutatione reduttasi è un enzima flavin-adenin dinucleotide (FAD)
dipendente importante per la protezione dal danno ossidativi. Catalizza la
riduzione del glutatione ossidato in glutatione ridotto (8). Il polimorfismo
dell’ACP1 regolando l’attività della glutatione reduttasi, potrebbe influenzare
gli effetti dannosi delle specie molecolari ossigeno-reattive e
quindi le manifestazioni dovute al fumo di sigaretta.
In un gruppo di neonati dell’Italia Centrale studiati insieme alle loro
madri nel nostro laboratorio è stato osservato che la relazione tra fumo e
rapporto sessi dipende dal genotipo ACP1 (3). In particolare i bambini non
portatori dell’allele *C da madre fumatrice hanno un S.R. inferiore a quello
dei bambini non portatori dell’allele *C da madre non fumatrici.Viceversa,
i bambini portatori dell’allele *C da madri fumatrici hanno un S.R maggiore
di quello dei bambini portatori dell’allele *C da madri non fumatrici.
In questa nota abbiamo considerato a livello popolazionistico la relazione
tra fumo, ACP1 e rapporto sessi esaminando 4 popolazioni con
differenti frequenze dell’allele *C. La Tabella mostra i risultati ottenuti.
MATERIALE E METODI
Sono stati esaminati 719 bambini nati consecutivamente nel Centro
Italia, 5510 bambini nati consecutivamente a Sassari (Sardegna).Le madri
fumatrici consumavano dalle 2 alle 13 sigarette al giorno. La determinazione
del genotipo/fenotipo ACP1 del feto è stata fatta su sangue di
cordone. Le madri hanno dato consenso verbale informato per la partecipazione
del neonato alla ricerca.
La determinazione del genotipo ACP1 è stato eseguita, nel campione
dell’Italia Centrale, mediante elettroforesi su gel d’amido (9) e nel campione
della Sardegna mediante analisi del DNA (10).
Per le analisi statistiche è stato usato il package SPSS.
RISULTATI
Nella Tabella sono riportate le frequenze dell’allele ACP1*C ed il rapporto
sessi dei neonati da madri fumatrici e non fumatrici in quattro di-
Tabella. Frequenze dell’allele ACP1*C e rapporto sessi in l neonati
da madre fumatrici e non fumatrici in 4 popolazioni
ACP1*C S.R. nelle madri S.R. nelle madri
fumatrici non fumatrici
Sardegna 0.11 1.164 1.053
Italia Continentale 0.08 1.089 1.059
Inghilterra 0.04 1.076 1.069
Giappone 0.00-0.015 0.898 1.063
stinte popolazioni. Nelle madri non fumatrici il rapporto sessi è praticamente
lo stesso nelle 4 popolazioni mentre nelle madri fumatrici si nota
una relazione lineare positiva tra frequenza dell’allele ACP*C ed S.R.
Ambedue hanno il valore più basso in Giappone ed il più alto in Sardegna.
I dati suggeriscono che l’allele *C influenzi la relazione tra fumo e
rapporto sessi controbilanciando l’effetto negativo del fumo. Nella popolazione
giapponese in cui l’allele *C è praticamente assente, questo effetto
protettivo viene a mancare ed il rapporto sessi nelle madri fumatrici è in
media inferiore a quello osservato nelle madri non fumatrici a paragone
delle popolazioni che presentano una frequenza più alta dell’allele *C.
DISCUSSIONE
A partire dal 1950 in varie popolazioni è stata osservata un’ inversione
nel rapporto sessi. Il fenomeno è probabilmente dovuto all’aumento
nell’ambiente di sostanze nocive e questo potrebbe rendere più evidente
il ruolo di fattori genetici protettivi.
Il fumo contiene migliaia di sostanze differenti, tra le quali i idrocarburi
aromatici responsabili del danno ossidativi (11). È stato osservato
che i livelli di alcuni biomarcatori sono differenti tra individui. suggerendo
che la variabilità genetica negli enzimi coinvolti nella degradazione
possano essere responsabili di questa variabilità.
Il polimorfismo di geni importanti nel metabolismo delle sostanze
contenute nel fumo potrebbe essere responsabile di una differente degradazione
di tali sostanze e quindi dell’entità del danno ossidativo. L’ACP1
potrebbe influenzare gli effetti dannosi del fumo di sigaretta attraverso la
regolazione della attività della glutatione reduttasi.
BIBLIOGRAFIA
1) Butler NR, Alberman ED. Perinatal problems. Edinburgh and London,
E&S Livingstone, 1969, p 339.
2) Fukuda M, Fukuda K, Shimizu T, Andersen CY, Byskov AG. Parental
periconceptional smoking and male:female ratio of newborn infants.
Lancet 2002; 359: 1407-1408.
3) Bottini N, Magrini A, Cosmi E, Gloria-Bottini F, Saccucci P, Di Iorio
R, Bergamaschi A and Bottini E. Genetics of signal trasduction
and the effect of maternal smoking on sex ratio of offspring. Am J of
Hum Biol 2004; 16: 588-592.
4) Bryson GL, Massa H, Trask BJ, Van Etten RL. Gene structure, sequence,
and chromosomal localization of the human red cell-type
low-molecular-weight acid phosphotyrosyl phosphatase gene, ACP1.
Genemics 1995; 30: 133-140.
5) Dissing J. Immunochemical characterization of human red cell acid
phosphatase isozymes. Biochem Genet 1987; 25: 901-918.
6) Bottini N, Bottini E, Gloria-Bottini E, Mustelin T. Low-molecularweight
protein tyrosine phosphatase and human disease: in search of
biochemical mechanisms. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis
2002; 50: 95-104.
7) Bottini N, Stefanini L, Williams S, Alonso A, Merlo J, Jascur T, Couture
C, Mustelin T. Activation of ZAP-70 through specific dephosphorylation
at the inhibitory Tyr-292 by the low molecular weight phosphotyrosine
phosphatase (LMPTP). J Biol Chem 2002; 277: 24220-24224.
8) Mohrenweiser HW, Novotny JE. ACPgua-1-1: a low activity variant
of human erythrocyte acid phosphatase: association with increased
glutathione reductase activity. Am J Hum Genet 1982; 34: 425.
9) Hopkinson DA, Spencer N, Harris H. Red cell acid phosphatase variants:
a new human polymorphism. Nature 1963; 199: 969-971.
10) Lazaruk KDA. Molecular genetics of human red cell acid phosphatase,
PhD dissertation, University of California, Berkeley, CA, Professor
Sensabaugh GF, Chair, 1995.
11) al Senaidy AM, al Zahrany YA, al Faqeeh MB. Effects of smoking
on serum levels of lipid peroxides and essential fat-soluble antioxidants.
Nutr Health 1997; 12:55-65.