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28 G Ital Med Lav Erg 2006; 28:3, Suppl www.gimle.fsm.it non sono noti, ma lo studio della letteratura permette di avanzare alcune ipotesi. Lo stress ossidativo, generato dalla riduzione intracellulare del metallo, sarebbe il principale responsabile dell’attivazione delle vie metaboliche che conducono all’apoptosi. Tuttavia la produzione di differenti ROS può indurre risposte cellulari diverse. Il destino delle cellule può essere influenzato dalla concentrazione dello xenobiotico poiché basse dosi di esposizione sono associate ad una risposta cellulare di sopravvivenza mentre dosi più elevate facilitano la trasduzione del segnale apoptotico. La diversa efficacia e durata dell’inibizione sulle PTPs, che è funzione della specie chimica del metallo a cui le cellule sono esposte, potrebbe suscitare risposte cellulari divergenti. Infine bisogna considerare che le cellule provenienti da tessuti o da specie animali diverse sono dotate di apparati enzimatici eterogenei. Quindi, in presenza di un comune fattore stimolante come l’esposizione al vanadio, le cellule possono esibire una maggiore o minore efficacia sia nella genesi dei ROS sia nella capacità di contrastarne gli effetti citotossici. CONCLUSIONI Nonostante i numerosi studi sul vanadio, non è stato ancora possibile definire il potenziale cancerogeno del metallo e rimane da chiarire la relazione tra esposizione ed apoptosi cellulare. Queste due tematiche sono intimamente connesse tra loro perché le cellule in cui il vanadio provoca un danno irreparabile del DNA e che pertanto possono subire una trasformazione cancerogena, vengono eliminate mediante apoptosi. Tuttavia è stato osservato che il metallo possiede capacità anti-apoptotiche e può quindi consentire l’accumulo di cellule potenzialmente cancerogene. Appare quindi evidente la necessità di approfondire la conoscenza dei meccanismi molecolari che disciplinano la relazione tra l’apoptosi cellulare e l’esposizione al vanadio per ottenere una migliore comprensione dei sistemi difensivi che le cellule utilizzano per affrontare una possibile minaccia tumorale ed al contempo per definire il potenziale cancerogeno del metallo. BIBLIOGRAFIA 1) Nriagu JO, Pacyna JM. Quantitative assessment of worldwide contamination of air, water and soils by trace metals. Nature 1988; 333: 134-139. 2) IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Cobalt in Hard-metals and Cobalt Sulfate, Gallium Arsenide, Indium Phosphide and Vanadium Pentoxide. Lyon IARC Press, 2003. 3) Ye J, Ding M, Leonard SS, Robinson VA, Millecchia L, Zhang X, Castranova V, Vallyathan V, Shi X. Vanadate induces apoptosis in epidermal JB6 P+ cells via hydrogen peroxide-mediated reactions. Mol Cell Biochem 1999; 202: 9-17. 4) Huang C, Zhang Z, Ding M, Li J, Ye J, Leonard SS, Shen HM, Butterworth L, Lu Y, Costa M, Rojanasakul Y, Castranova V, Vallyathan V, Shi X. Vanadate induces p53 transactivation through hydrogen peroxide and causes apoptosis. J Biol Chem 2000; 275: 32516-32522. 5) Wang L, Medan D, Mercer R, Shi X, Huang C, Castranova V, Ding M, Rojanasakul Y. Role of neutrophil apoptosis in vanadium-induced pulmonary inflammation in mice. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2000; 21: 343-350. 6) Wang L, Medan D, Mercer R, Overmiller D, Leonard SS, Castranova V, Shi X, Ding M, Huang C, Rojanasakul Y. Vanadium-induced apoptosis and pulmonary inflammation in mice: role of reactive oxygen species. J Cell Physiol 2003; 195: 99-107. 7) Bronte V, Macino B, Zambon A, Rosato A, Mandruzzato S, Zanovello P, Collavo D. Protein tyrosine kinases and Phosphatases control apoptosis induced by extracellular Adenosine 5’- Triphosphate. Biochem Biophys Res Commun 1996; 218: 344-351. 8) Gerling N, Culmsee C, Klumpp S, Krieglstein J. The tyrosine phosphatase inhibitor orthovanadate mimics NGF-induced neuroprotective signaling in rat hippocampal neurons. Neurochem Int 2004; 44: 505-520. 9) Chin LS, Murray SF, Harter DH, Doherty PF, Singh SK. Sodium vanadate inhibits apoptosis in malignant glioma cells: a role for Akt/PKB. J Biomed Sci 1999; 6: 213-218. 10) Lawrence A, Scheving JR, Zhang T, Zhang L. Regulation of intestinal tyrosine phosphorylation and programmed cell death by peroxovanadate. Am J Cell Physiol 1999; 277: 572-579. P-15 IL MONITORAGGIO BIOLOGICO DELL’ESPOSIZIONE A BENZENE: SIGNIFICATO DEL DOSAGGIO DELL’ACIDO T,T-MUCONICO URINARIO IN UNA POPOLAZIONE DI LAVORATORI ESPOSTI A BASSI LIVELLI AMBIENTALI DI BENZENE G. Taino1 , F. Fabris1 , L. Brena2 , A. Marinoni2 , M. Ferrari3 , M. Imbriani3 1 U.O. Medicina Ambientale e Medicina Occupazionale, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Via Maugeri, 4 - Pavia 2 Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro, Università degli Studi di Pavia, Via Boezio, 24 - Pavia 3 Dipartimento di Medicina Preventiva, Occupazionale e di Comunità, Università degli Studi di Pavia, Via Maugeri, 4 - Pavia Corrispondenza: Dr. Giuseppe Taino - E-mail: gtaino@fsm.it BIOLOGICAL MONITORING OF EXPOSURE TO BENZENE: ANALYSIS OF URINARY T,T-MUCONIC ACID IN WORKERS EXPOSED TO LOW OCCUPATIONAL LEVELS OF BENZENE. Key words: t,t-muconic acid, benzene, biological monitoring. ABSTRACT. Trans, trans-muconic acid in the urine has been considered for many years a valid biomarker of occupational exposure to benzene. Our study covered a population of workers exposed to low occupational levels of benzene. Biological monitoring has been performed on 371 males working in 4 different divisions of an oil refining plant. We measured urinary concentrations of t,t-muconic acid at the beginning and at the end of the work shift. Since it is not allowed to smoke during work shift, the biological results would have not been significantly influenced by this habit. The mean urinary excretion of t,t-muconic acid, both at the beginning (76,32 µg/g creat) and at the end of the work shift (112,52 µg/g creat.) were similar to the one measured in non-exposed population. These data confirms the effectiveness of preventive measures adopted in order to minimize the occupational exposure of workers employed in different oil refining processes. However, it is important to point out that, in every different divisions examined, the mean urinary concentrations of t,t-muconic acid at the end of the work shift resulted significantly higher than at the beginning of the shift. This observation could be due to the effective exposure to benzene, even at low concentration, in the workplace. In conclusion our data suggest that, even in the case of a low professional exposure to benzene, the urinary t,t-muconic acid is a very sensitive marker able to show minimal occupational exposure. INTRODUZIONE Il benzene è stato ampiamente utilizzato in ambito industriale, ma per le caratteristiche tossicologiche e per la comprovata cancerogenicità, è stato progressivamente sostituito da altri solventi aromatici o alifatici. Continua tuttavia ad essere impiegato in alcuni processi chimici di sintesi e nei laboratori di analisi. Anche la raffinazione del petrolio, la preparazione e la distribuzione dei distillati sono attività che possono comportare un’esposizione professionale a benzene. La sua presenza nei carburanti (benzine) in concentrazione prossima all’1% e, di conseguenza, nei gas di scarico delle autovetture con marmitte il cui processo di catalisi risulta esaurito, ha di fatto contribuito a rendere il benzene un inquinante ubiquitario. L’anello benzenico è chimicamente molto stabile, ma, per una percentuale intorno al 2%, è prevista la sua apertura per formare un metabolita, l’acido trans, trans- muconico, non dotato di tossicità ed escreto con le urine. L’acido t,t-muconico urinario ha acquistato rilevanza crescente nell’ultimo decennio in quanto si è rilevato un metabolita utilizzabile come indicatore per il monitoraggio biologico dell’esposizione a benzene (1, 2). Tuttavia, nell’impiego di questo indicatore per il monitoraggio biologico dell’esposizione occupazionale a bassi livelli ambientali di benzene, risultano essere rilevanti le interferenze rappresentate dalla quota urinaria di acido t,t-muconico di altra origine: alimenti e bevande, conservanti presenti negli alimenti (acido sorbico), fumo di sigaretta, ecc. (3, 4, 5). Alcuni autori hanno anche indagato i valori di escrezione urinaria di acido t,t-muconico urinario in popolazioni di soggetti non professionalmente esposti a benzene (Tab. I). Il valore BEI proposto dall’ACGIH per l’acido t,t-muconico urinario è di 500 µg/g di creatinina.
G Ital Med Lav Erg 2006; 28:3, Suppl 29 www.gimle.fsm.it Tabella I. Valori medi di escrezione urinaria di acido muconico (espressi in µg/g creat. o in µg/l) nella popolazione generale FUMATORI NON FUMATORI AUTORE 130 µg/g creat. 60 µg/g creat. Lauwerys et al.1994 169 µg/l 77 µg/l Buratti et al. 1996 130 (60-390) µmg/g creat. 65 (20-590) µg/g creat. Ruppert et al. 1997 160 µg/l 110 µg/l Valente et al. 2002 37,6 µg/g creatinina 15,6 µg/g creatinina Cocco et al. 2003 MATERIALI E METODI Il miglioramento tecnologico dei processi industriali, unitamente all’attuazione di efficaci misure di prevenzione mirate al contenimento dell’esposizione occupazionale al rischio, hanno consentito il raggiungimento di bassi livelli di esposizione a benzene in diversi settori lavorativi. Tuttavia, proprio in considerazione dei ben noti effetti sulla salute riconosciuti ed attribuibili all’esposizione occupazionale a benzene, è ancora attuale la necessità di individuare indicatori biologici di esposizione sufficientemente sensibili nel monitorare anche le esposizioni ai bassi livelli ambientali. Nel nostro studio è stata presa in esame una popolazione di lavoratori esposta a bassi livelli ambientali di benzene. In particolare, il monitoraggio biologico ha riguardato 371 lavoratori di sesso maschile, appartenenti a quattro reparti operativi di un impianto per la raffinazione del petrolio, sottoposti al dosaggio dell’acido t,t-muconico urinario a inizio e fine turno. Poiché è rigorosamente rispettato il divieto di fumare durante l’attività di lavoro, il consumo di sigarette è risultato occasionale, limitato alle pause di lavoro previste e non tale da influenzare significativamente i risultati del monitoraggio biologico. Lo scopo dello studio è quello di valutare il significato dell’escrezione urinaria di acido t,t-muconico come indicatore per il monitoraggio biologico dell’esposizione occupazionale a bassi livelli ambientali di benzene. RISULTATI I valori medi di escrezione dell’acido t,t-muconico urinario sono risultati paragonabili a quelli della popolazione non professionalmente esposta sia all’inizio che alla fine del turno di lavoro e giustificabili sulla base della bassa esposizione occupazionale. Il dato sembra confermare l’efficacia delle misure di prevenzione messe in atto per ridurre a livelli trascurabili l’esposizione occupazionale dei lavoratori. Appare tuttavia significativo sottolineare il fatto che, in tutti i gruppi di lavoratori esaminati, sono stati riscontrati valori medi di escrezione urinaria di acido t,t-muconico di fine turno superiori rispetto a quelli di inizio turno, con una elevata significatività statistica in tutti i confronti effettuati (Tab. IIA e IIB). Tabella IIA. Valori di acido t,t-muconico urinario riscontrati ad inizio turno lavorativo. Valore di riferimento ACGIH < 500 µg/g di creatinina Tabella IIB. Valori di acido t,t-muconico urinario riscontrati a fine turno lavorativo. Valore di riferimento ACGIH < 500 µg/g di creatinina DISCUSSIONE L’elevata significatività statistica nell’incremento dell’escrezione urinaria media di acido t,t-muconico a fine turno lavorativo in tutti i gruppi di lavoratori esaminati rappresenta sicuramente un dato interessante in grado di suscitare riflessioni e considerazioni che possano ragionevolmente giustificare e spiegare il risultato. Il riscontro potrebbe essere imputabile all’effettiva esposizione, seppure assai contenuta, dei lavoratori al fattore di rischio “benzene” nell’ambiente di lavoro. Alla luce di questo risultato si potrebbe concludere che, pur in presenza di una bassa e trascurabile esposizione professionale, l’indicatore biologico acido t,t,-muconico urinario risulta essere sufficientemente sensibile nell’evidenziare il contributo, seppure modesto, dell’esposizione occupazionale. In considerazione del divieto di fumare che viene rispettato dai lavoratori sul luogo di lavoro, il fumo di sigaretta non è risultato, nel nostro studio, un fattore interferenziale in grado di modificare significativamente l’escrezione urinaria di acido t,tmuconico. Questo dato sembra sostenere l’ipotesi formulata e confermare l’attendibilità dell’indicatore preso in esame anche per le basse esposizioni occupazionali. D’altra parte, ulteriori studi e ricerche appaiono necessari sia per confermare il risultato del nostro studio, sia per valutare l’influenza di altri fattori interferenziali (alimenti, bevande, particolari conservanti come l’acido sorbico, farmaci, ecc.) che in letteratura sono noti per essere in grado di modificare l’escrezione urinaria di acido t,t-muconico. BIBLIOGRAFIA 1) Onge CN et al. Biomarkers of exposure to low concentrations of benzene: a field assessment. Occup Environ Med 1996 May; 53(5): 328-33. 2) Johnson ES et al. Biomarkers of exposure to low concentrations of benzene: a field assessment. Occup Environ Med 1997 Jan; 54(1): 68. 3) Pezzagno G el al. Trans,trans-muconic acid, a biological indicator to low levels of environmental benzene: some aspects of its specificity. Am J Ind Med 1999 May; 35(5): 511-8. 4) Fustinoni S et al. Urinary t,t-muconic acid, S-phenylmercapturic acid and benzene as biomarkers of low benzene exposure. Chem Biol Interact 2005 May; 153-154: 253-6. 5) Cocco P. Biomonitoring low level benzene exposure: basis and challenges. 28° International Congress on Occupational Health. 2006 June; 495. P-16 GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA IN SEGUITO AD INTOSSICAZIONE ACUTA DA SOLVENTI: UN CASO CLINICO M. del Mar J. Sanchez, M. Riccò, D. Somenzi, C. Dimaggio, E. Adami, A. Mutti, I. Franchini Università degli Studi di Parma, Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Via Gramsci, 14 - 43100 Parma Corrispondenza: Dr.ssa Maria del Mar Jordana Sanchez - Dipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione, Via Gramsci, 14 - 43100 Parma, Italy MEMBRANOUS GLOMERULOPATHY AFTER ACUTE EXPOSURE TO ORGANIC SOLVENTS: A CASE REPORT Key words: organic solvents, membranous glomerulopathy, hearing loss. ABSTRACT. We describe a case of a 46 years old male worker that, after an acute intoxication of organic solvents mixture, presented a nephrotic syndrome characterized by hypertension, lower extremity edema, proteinuria in the nephrotic range, hypoproteinemia and hypoalbuminemia; the renal biopsy showed a membranous glomerulopathy at early stage. The patient was chronically exposed to such substances, but has never been symptomatic before. The worker, with previous occupational hearing loss, has presented a worsening in his audiometric pattern after the episode. According to the literature and to the clinical presentation and anamnesis, previously latent and unknown, we deduce that the glomerular damage could have been worsened after the acute episode in a worker chronically exposed to nephrotoxic substances. Moreover, the synergic effect of solvents mixture and noise exposure could worse the audiometric pattern in a patient with previous hearing loss.
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