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400 G Ital Med Lav Erg 2007; 29:3 www.gimle.fsm.it screening della popolazione che si basano sulla valutazione dell’immunità cellulo-mediata verso antigeni specifici. Con questi test è possibile misurare, su sangue, la quantità di Interferon-γ (INF-γ) prodotto a seguito di stimolazione linfocitaria verso gli antigeni tubercolari (2). La categoria degli operatori sanitari (OS) è considerata una tipica popolazione esposta a rischio biologico (3). Attualmente gli OS vengono sorvegliati dal medico competente che, in accordo alle Linee Guida nazionali SIM- LII (4), utilizza la intradermoreazione secondo Mantoux (IDR) come strumento di screening per la valutazione dell’infezione tubercolare. Recentemente sono state emanate le linee guida CDC in materia di prevenzione e controllo della tubercolosi degli OS; la novità di maggior rilievo riguarda la possibilità di utilizzare il test QFT-G in tutte le circostanze in cui viene utilizzata la Mantoux compresa la valutazione degli OS (5,6).Nel nostro studio abbiamo voluto valutare la performance del nuovo test ELISA QuantiFERON TB-Gold In Tube (QFT-G IT) negli operatori Sanitari dell’Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù” di Roma. Tra i benefici attesi, nell’applicazione del nuovo test, abbiamo voluto anche considerare: come la somministrazione del nuovo test venisse percepita da parte dell’OS, quale fosse l’impatto organizzativo nel Servizio di medicina preventiva a seguito dell’applicazione del QFT-G IT. Da ultimo, abbiamo applicato i nostri risultati in accordo alle linee guida SIMLII e alle recenti linee guida internazionali dei CDC MATERIALI E METODI Il nostro studio è stato condotto presso l’Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù” di Roma, durante il periodo Gennaio 2006 - Ottobre 2007. Il nostro campione in studio è rappresentato da Operatori Sanitari (OS) di tale struttura. Con il termine di “operatori sanitari” abbiamo considerato i lavoratori appartenenti a varie categorie: medici, infermieri, tecnici, ausiliari ed altre figure assistenziali (biologi, psicologi, logopedisti, terapisti…) e impiegati amministrativi a diverso inquadramento e qualifica. Tutti gli OS sottoposti a visita preventiva assunzionale e/o a valutazione contatto tubercolare ed hanno effettuato entrambi i test di screening durante il periodo dello studio, sono stati dichiarati: eleggibili allo studio (Tab. I) Tutti gli OS arruolati allo studio sono stati sottoposti ai due test di screening: la intradermoreazione alla tubercolina secondo Mantoux e il test di linfostimolazione tubercolare da prelievo di sangue QuantiFERON-TB Gold versione In Tube (Cellestis). Sono stati esclusi dallo studio gli OS che hanno rifiutato l’esecuzione o la ripetizione di uno de test e/o i pazienti che hanno dichiarato allergia o ipersensibilità verso il test IDR alla Mantoux (Tab. II). La Mantoux è stata eseguita e letta presso il Servizio di Medicina Preventiva dell’Ospedale Bambino Gesù. In accordo alle procedure standard del test IDR, 1 dose da 0,1 ml di tubercolina PPD (Biocine Test- Novartis) è stata inoculata nel derma della faccia volare dell’avambraccio; il risultato del test IDR è stato letto a distanza di 48-72 ore ed interpretato come cutireazione negativa la palpazione de un indurimento minore di 5 mm e cutireazione positiva l’indurimento maggiore di 5 mm. Il test di linfostimolazione tubercolare QFT-G IT (terza release del test QuantiFERON®-TB) rispetto ai precedenti, utilizza un cocktail peptidico formato da proteine ESAT-6, CFP-10 e TB7.7. Il test è stato eseguito previo prelievo di 3 ml di sangue intero, utilizzando l’apposito set di provette vacutainer. Tutte le fasi di lavorazione del test QFT-G sono state eseguite presso il Laboratorio dell’UO di Microbiologia dell’Ospedale “Bambino Gesù”. Dopo opportuna stimolazione, il plasma è stato separato e, su questo, è stato eseguito un saggio ELISA per la misurazione dell’Interferon-γ prodotto durante l’incubazione. Un sotware di analisi dedicato commuta i dati grezzi (Densità Ottica) in Unità Internazionali/ml (UI/ml) e calcola il risultato finale in base ai valori ottenuti. (Tab III) La positività della Mantoux è stata convalidata da un Rx torace. Nel caso di positività al QFT-G IT è stato ripetuto il test a distanza di 8-10 settimane; ai soggetti con secondo test positivo è stata eseguita anche in questo caso una radiografia del torace per escludere la presenza di una Tubercolosi attiva. Tabella I. Caratteristiche degli OS in studio Tabella II. Criteri di inclusione ed esclusione dallo studio Tabella III. Criteri di interpretazione del test QFT-G
G Ital Med Lav Erg 2007; 29:3 401 www.gimle.fsm.it Tabella IV. Risultati IDR e QFT-G Gruppo Controllo Tabella V. Risultati IDR e QFT-G Gruppo Contatto RISULTATI I risultati finali sono stati ottenuti da 248 OS che hanno ultimato lo studio. Di questi 248 soggetti: 156 erano OS neoassunti e inseriti come “Gruppo Controllo” mentre 92 OS sono stati gli OS reclutati in seguito ad esposizione con malattia tubercolare e per questo definiti “Gruppo Contatto”. Rispetto agli obiettivi premessi nel nostro studio i risultati sono i seguenti: Obiettivo 1. Valutazione della performance dei test di screening. Nel Gruppo Controllo, sono risultati positivi alla Mantoux 36 operatori sanitari su 156 (23%), di cui 26 su 45 soggetti vaccinati (57,8%) e 10 su 111 non vaccinati (9%). Per quanto riguarda il QFT-G IT, il test è risultato positivo in 6 casi su 156 (3,85%), di cui 1 su 45 soggetti vaccinati (2,2%) e 5 su 111 non vaccinati (4,50%). (Tab. IV) Nel Gruppo Contatti sono risultati positivi alla Mantoux 21 soggetti su 92 (22,83%), di cui 8 su 10 soggetti vaccinati (80%) e 13 su 82 operatori non vaccinati (15,85%). Il QFT-G IT ha dato risultato positivo in 9 casi su 92 contatti (9,80%), di cui 1 su 10 operatori vaccinati (10%) e 8 su 82 non vaccinati (9,75%) (Tab. V) In assenza di un gold standard per lo screening di infezione tubercolare e di un test di riferimento per la conferma della presenza di infezione latente abbiamo inquadrato i nostri OS nel seguente modo: – OS Infetti: i soggetti con entrambi i test positivi (8/248); – OS Sani i soggetti con entrambi i test negativi (186/248); – OS Da rivalutare in follow-up i soggetti con uno dei due test positivo (54/248) In base a questa classificazione la Sensibilità di entrambi i test è stata massima, mentre la specificità della Mantoux è risultata essere tra il 78 e l’85% e quella del QFT-G IT del 97%. Obiettivo 2. Valutazione dei benefici attesi Il 100% degli OS risultati positivi al primo test QFT-G ha accettato la somministrazione del secondo test. Solo il 2% degli OS risultato positivo al primo test Mantoux ha accettato la somministrazione della seconda IDR. Il risultati del test QFT- G IT sono stati prodotti dal laboratorio dell’UO di Microbiologia e trasmessi per competenza al Servizio di Medicina Preventiva dopo 24 ore dal prelievo. La lettura della Mantoux è stata eseguita a 48-72 ore o presso l’Ospedale “Bambino Gesù” o presso altra struttura autorizzata con consegna da parte dell’OS della risposta al Servizio di Medicina Preventiva. Obiettivo 3. Follow-up linee guida Applicazione linee guida SIMLII:gli OS con IDR positiva sono stati 55. Di conseguenza, tutti questi OS dovrebbero essere seguiti nel follow-up con Rx torace e ripetizione del test durante le visite periodiche. Applicazione linee guida CDC: gli OS con test di linfostimolazione positivo sono stati 15. Abbiamo rivalutato tutti questi OS a distanza di 6-8 settimane e, al secondo test QFT-G IT, 5 OS sono risultati negativi mentre 10 sono stati confermati positivi al test di linfostimolazione Questi 10 OS rimarrebbero da seguire nel futuro follow-up. DISCUSSIONE Durante il nostro studio, in base agli esami da noi effettuati, alla visita medica e alla storia clinica del soggetto, abbiamo potuto suddividere il nostro campione totale in tre differenti popolazioni: Sicuramente Infetti (3,2%), Sicuramente Sani (75%) e Soggetti possibilmente infetti da seguire nel tempo (21,8%). Questi ultimi (54 OS) sono tuttora in corso di follow-up, volendo seguire l’evoluzione dell’infezione e dovendo quindi ripetere i test nel tempo, in accordo alle LG vigenti. Rispetto alla introduzione del test QFT-G IT nel protocollo di valutazione tubercolare, abbiamo potuto rilevare che il test è risultato essere maggiormente “flessibile” in quanto può essere inserito tra i prelievi effettuati di routine nella valutazione di idoneità o nella procedura di sorveglianza sanitaria dell’OS. Il risultato del test QFT-G non è inficiato dall’eventuale vaccinazione eseguita dall’OS in quanto gli antigeni specifici presenti nel test non cross-reagiscono con il ceppo vaccinale BCG, né con altri micobatteri diversi dal Mycobacterium tuberculosis. Essendo un test in vitro e non in vivo non risente di effetto “booster”. Per quanto concerne il gradimento del test QFT-G IT, la compliance degli OS è stata massima. Inoltre qualora tale test fosse utilizzato in accordo alle linee guida CDC, il numero degli OS da seguire nel tempo sarebbe contenuto ad una percentuale, verosimilmente più attinente alla prevalenza della tubercolosi nel nostro paese. CONCLUSIONI Una corretta attività di prevenzione del rischio biologico presuppone necessariamente una valutazione preliminare del rischio, che, a sua volta, si basa sull’individuazione dei microrganismi a cui il lavoratore è esposto, delle vie di trasmissione, delle occasioni e delle modalità di esposizione. È necessario quindi implementare gli strumenti a disposizione del medico competente utili ad un rapido e corretto inquadramento dell’OS esposto al rischio di infezione/malattia tubercolare. Dai nostri risultati, risulta che il nuovo test ELISA su sangue QFT-G può essere inserito nelle procedure operative di sorveglianza ospedaliera, come test di screening della infezione tubercolare. BIBLIOGRAFIA 1) http://www.who.int/en/ 2) Pai M., Riley L.W., Colford Jr. J., Interferon-gamma assay in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review, 2004, Lancet Infect Dis, 4. 3) Gobba F., Rischi professionali in ambito ospedaliero, II Edizione, 214-219. 4) Linee guida SIMLII, 2005 5) Pai M., Gokhale K., Joshi R., Mycobacterium tuberculosis infection in Health Care Workers in rural India - Comparison of a whole-Blood Interferon-gamma assay with tuberculin skin testing, American Medical Association, 2005, 293 (22). 6) CDC, Guidelines for the investigation of contacts of persons with infectious tuberculosis,2005, 54. COM-02 PATOLOGIE INFETTIVE EMERGENTI PER GLI ADDETTI AD ALLEVAMENTI SUINICOLI N. Vonesch, S. Di Renzi, A. Martini, P. Melis, S. Signorini, P. Tomao ISPESL - Dipartimento Medicina del Lavoro, Monte Porzio Catone (ROMA) Corrispondenza: Nicoletta Vonesch, ISPESL - Dipartimento Medicina del Lavoro, Via Fontana Candida, 1 - 00040 Monte Porzio Catone (RM), e-mail: nicoletta.vonesch@ispesl.it, tel: 06-94181280, fax: 06-94181410
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