PDF下载
PDF下载 PDF下载
· 12· ISSN 1672-7878 / CN 32-1726/R Ant Inf Pharm 抗感染药学 2008 March; 5(1) www.aiph.org.cn E -mail: kgryx@126.com Tel: 86-512-65180291 Fax : 86-512 -6660709 6 几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等 ; ⑶作用于核 酸合成的抗真菌药物, 如 : 5-氟胞嘧啶等。 1.2 抗真菌药物及其分类 1.2.1 三唑类 吡咯类抗真菌 药 , 包括 : 咪唑类和三唑类。咪 唑类包括酮康唑、克霉唑、 咪康唑、益康唑和舍 他康唑等。目前 , 多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念 珠菌感染的局部用药。三唑类包括 : 氟康唑、伊曲 康唑、伏利康唑和处于研究阶段的沙康唑 ( saperconazole ) 、帕索康唑、雷夫康唑、 SCH 39304( SM 8668) 和 SDZ89-485 , 均可用于治疗深部 真菌感 染。 吡咯类药物作用 的主要靶酶 是 14-去 甲基酶 ( 14-DM) , 利用咪唑环和三唑环上的第 3 位 或第 4 位氮原子镶嵌在该酶 的细胞色素 P 450 蛋白 的铁原子上, 抑制 14-DM 的催化活性, 使羊毛甾醇 不能转化成 14-去甲基羊毛甾 醇, 进而阻 止麦角甾 醇合成, 使真菌的细胞膜合成受阻, 导致 真菌细胞 破裂死亡。 1.2.2 多烯类 多烯类抗真菌药物 , 包括 : 两性霉素 B ( AmB) 、 两性霉素 B 含脂复合体 ( ABLC) 、两性霉素硫酸胆 甾醇酯 ( ABCD) 、 两性霉素 B 脂质体 ( L-AmB) 以及 制霉菌素。此类药物通过与 真菌细胞膜磷脂双分 子层上的甾醇发生交互作用 , 导致细胞膜产生水溶 性的孔道 , 使细胞膜的通透性发生改变 , 最终导致 重要的细胞内容物流失而造 成菌体死亡。两性霉 素 B 也可通过刺激巨噬细胞调整自体免 疫功能产 生杀菌作用。制霉菌素脂质体 (NYS) 能与真菌细 胞膜上的麦角醇结合 , 降低细胞膜稳定性 , 对多种 [2] 真菌有活性 1.2.3 棘白霉素类 此类化合物作 为 1, 3-β -D-葡聚糖合成酶的非 竞争性抑制剂 , 在抑制其生物活性的同时 , 不影响 核酸和甘露聚糖的生物合成。 1,3- β -D- 葡 聚糖是维 持真 菌细胞壁完 整性的重要 物质 ( 如 : a spergillus , c andida spp ) , 但隐 球菌缺乏该物质。 1,3-β -D-葡聚 糖缺乏导致真菌细胞壁通透 性增加 , 细胞 溶解 , 真 菌死亡。 1,3-β -D-葡聚糖在人体细胞不存在。 1.2.4 尼可霉素类 (nikkomycins) 尼可霉素类药物的主要成分是 X 和 Z, 均是由 链霉菌属的发酵液中分离出来的 , 尼可霉素通过抑 制真菌专有的几丁质合成酶 、阻断真菌细胞壁所 必需的几丁质的合成 , 引起真菌细胞的膨胀和破裂 , 由于哺乳动物细胞中不存在几丁质合成酶和几丁 质 , 因此 , 尼可霉素对真菌的作用是选择性的 , 对哺 乳动物的毒性非常低。尼可霉 素对敏感的念珠 菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大 的杀菌 作用 , 对耐药 菌株采用与 唑类药物联合用药 [7] 也有良好活性 。 1.2.5 氟尿嘧啶类 (fluoropyrimidines) 5 -氟尿嘧啶 (5-FC) 的抗真菌作用机制为抑制胸 腺嘧啶 合成酶 , 阻止 DNA 合成 , 从而抑制真菌细胞 的生长。 1.2.6 β -1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂 β -1,3-D- 葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分 , 哺 乳动物 细胞中缺乏该成分 , 此类 药物能特异性作用 于真菌 特有的细胞 壁成分 β -1,3-D- 葡萄糖 合成酶 , 从而阻断真菌细胞壁的合成。 1.2.7 甘露糖糖蛋白合成 抑制 剂 这类药物可与 真菌细胞壁 甘露糖糖蛋白结合 形成钙 依赖性三元复合物 , 该复 合物作用于真菌细 胞膜导致胞内钾外流从而杀伤真菌。 贝 那米星 A ( b enanomicin A) 在体外几 乎对所 有致病 真菌都有效 , 其皮下和静 脉注射对白假丝酵 [8 ] 母菌、烟曲霉菌、新型隐球菌也均有效 。 普那米星 A (pradimicin A) 对隐球菌、念珠菌 和曲霉 菌显示了较强的活性 , 且 对耐氟康唑和氟胞 [9] 嘧啶菌株有效 。 1.2.8 其他 鞘磷脂类抗真 菌药对丝氨 酸软脂酰转移酶有 强大的 抑制作用 , 从 而抑制鞘磷 脂合成。目前这类 药物有 : 多球壳菌 素 (myriocin), 脂黄菌素 (1ipo- xamycin), 鞘脂菌素 ( sphingofungins) 和绿啶菌素 (vindofugins) 。 正在研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他 抗真菌药物有 : ⑴ Iturins 类 : 包括 bacillomycin F、 L 和 iturin A 等。其 作用机制为影响细胞膜表面张 力 , 形成膜表面小孔 , 从而导致胞内钾离子和其他有 用离子的泄露 ; ⑵ Syringomycins 类 : 包括 syringomycin E(SE), syringostantin A 和 syringotoxin B 等。其作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流 出 , 以及增加植物和酵母质膜的膜电位。 SE 可形成 + 电位敏感的离子通道 , 改变蛋白磷酸化和 H -ATP 酶 的活性。
2 2.1 两性霉素 B 及其脂质制剂 2.1.1 两性霉素 B 特征 2.1.2 各类抗真菌药物特点 两性霉素 (amphotericin) 属多烯类抗生素 , 包括 : A 和 B 两组分。 B 组分有抗菌活性。两性霉素 B 几乎对所有真菌均有抗菌活性 , 对大多数真菌的 C min 0.02~1.00 mg/ L, 部分曲菌对本品耐药。 两性霉素 B 药物动力学 ⑴口服后自胃肠道吸收少且不稳定 ; ⑵0.6 mg/ kg 静脉滴注后 , 体内过程符合Ⅲ室药代模型; ⑶ C max ISSN 1672-7878 / CN 32-1726/R Ant Inf Pharm 抗感染药学 2008 March; 5(1) www.aiph.org.cn E-mail: kgryx@126.com Tel: 8 6-512-65180291 Fax: 86-5 12-6660 7096 1.0~3.0 mg/L, 其后药物浓度维持在 0.2~0.5 mg/ L; ⑷ 蛋白结合 91% ~ 95%, 主要与脂蛋白、红细胞 及胆固醇结合 ; ⑸Vd 为 4.0 L/kg, 在体液(除血液 外)中 浓度甚低。灵长类动物实验结果显示药物组 织浓度最高者为 肾 , 脑脊液中浓度约为血药浓度的 2%~4%; ⑹初始半衰期 24 h, 最终 t1/2 为 15 d。在体 内经 肾缓慢排出 , 每日约有 给药量的 2%~5% 以药 物原形排出 , 在碱性尿中药物排泄增多 , 不易被透析 清除 ; ⑺儿童用药后表观分布容积较成人小 , 排泄较 成人快 , 峰浓度较成人低 , 对药物耐受较成人好 ; ⑻ 静脉用药以小剂量开始 , 逐渐增加 , 疗效与总剂量有 关。静脉应用方式应避光静脉缓慢滴注。 2.1.3 两性霉素 B 剂型与药动学比较 两性霉素 B 的不同剂型与药动学 比较 , 见表 1、 2。 表 1 两性霉素 B 不同剂 型比较 颗粒 颗粒直径 两性霉素 B 形状 ( l / nm) ( ρ B /mg· mg -1 剂型 载体 ) 去氧胆酸盐 微胶粒 < 25 0.380 去氧胆酸 脂质分散体 盘状 100 0.251 胆固醇硫酸盐 脂质复合物 带、层状 500~5 000 0.484 二豆蔻磷脂酰胆 碱 / 二豆 蔻磷脂 酰甘油 (7/3) 脂质体 小单层囊泡 90 0.377 大豆磷脂胆碱 , 胆 固醇 , 二 硬脂酰磷 脂甘油及维生素 E 2.2 棘白霉素类抗真菌药物 2.2.1 卡泊芬净特点 卡泊芬净 (caspofungin) 是第一个棘白霉素类抗 真菌药物 , 2001 年上市。对念珠菌、曲菌、双相真 表 2 两性霉素 B 不同 剂型的药动学比较 *1 剂型 C AUC AE Cr 低血 K 贫血 用量 man + *2 去氧胆酸盐 - - 严重 ++++ +++ + ++++ 0.6~1.0 脂质分散体 低 - 中度 ± ± ± 3.0~4.0 脂质复合物 低 ↓ 中度 ± ± ± 5.0 脂质体 高 ↑ 轻度 ± ± ± 3.0~5.0 * 1 * 2 注 : AE(Acute exacerbation), (mg/(kg · d) · 13 · 菌有抗菌活性, 对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。 用于侵 袭性曲菌、 念珠菌病的 备选治疗。口服不 吸收, 需 要静脉给 药, 首剂量 , 70 mg, 静注 ; 以后 , 50 mg, q.d, 静注。 70 mg, 滴注 后, Cmax 12 mg/L; 蛋 白结合 率 90%~99% , 肾、肝、脾、肺浓度高, 脑浓 度低。为多相排泄, β 相 t1/2 7 ~ 11 h , 多次给药有蓄 积。 主 要 以代 谢物 经由 小便 、肠 道排泄 (41% , 35%) 。与其他药物之间相互作用少 , 代谢与 P 450 无关 , 但环胞素 可增加其血浓度。老人无需调 整剂量 ; 肾功能不良者需调整给药剂量。常见的 ADR 是 : 发热、静脉炎等。 2.2.2 米卡芬净(micafungin, mycamine) 其抗菌作用与卡泊芬净相似,口服不吸收, 静脉 注射用 , 药物动力 学呈线性关 系特点 。 50~150 mg 注射后, 蛋白结合率 > 99% , 分布容积 0.2~ 0.27 L/kg , t1/2 10~ 15 h; Cma x 5.1~ 16.4 mg/L 。肝脏代谢 , 肾功不 良无须调整剂量。用量 50~150 mg/d , 治疗食道念 珠菌病, 预防骨髓干细胞抑制 念珠菌感染, 此药安 全性较好。 2.2.3 Anidulafungin(Eraxis) 其抗菌作用与卡泊芬净相似, 口服不吸收, 静脉 注射使 用, 药物动力学呈线 性关系特 点。 35~ 130 mg 注射后, 蛋 白结合率 84% , 分布容积 30~ 50 L/kg , t1/2 43.2 ~ 50.3 h; Cma x( ss ) 3.55 ~ 10.9 mg/ L。 代谢少 , 肾功不良无须调整剂量。用量 , 200 mg/ d、 100 mg/d 。治疗念珠菌血症, 食道、腹腔的念珠 菌感染等 , 安全性好。 2.3 唑类抗真菌药物 2.3.1 唑类抗真菌药物特点 包括 : 咪唑类 与三唑类合成抗真菌药 物, 种类 较多。 咪唑类 : 包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮 康唑 , 主要供外用。三唑类包括氟康唑、伊曲康 唑、伏 立康唑、 posaco-nazole 等, 可供口服、注射
- Page 1: 抗真菌药物及其临床应用
- Page 5 and 6: 在 18.8~750 μ g/mL, 其作用靶
· 12·<br />
ISSN 1672-7878 / CN 32-1726/R Ant Inf Pharm 抗感染药学 2008 March; 5(1)<br />
www.aiph.org.cn E -mail: kgryx@126.com Tel: 86-512-65180291 Fax : 86-512 -6660709 6<br />
几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等 ; ⑶作用于核<br />
酸合成的抗真菌药物, 如 : 5-氟胞嘧啶等。<br />
1.2 抗真菌药物及其分类<br />
1.2.1 三唑类<br />
吡咯类抗真菌 药 , 包括 : 咪唑类和三唑类。咪<br />
唑类包括酮康唑、克霉唑、 咪康唑、益康唑和舍<br />
他康唑等。目前 , 多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念<br />
珠菌感染的局部用药。三唑类包括 : 氟康唑、伊曲<br />
康唑、伏利康唑和处于研究阶段的沙康唑<br />
( saperconazole ) 、帕索康唑、雷夫康唑、 SCH<br />
39304( SM 8668) 和 SDZ89-485 , 均可用于治疗深部<br />
真菌感 染。 吡咯类药物作用 的主要靶酶 是 14-去<br />
甲基酶 ( 14-DM)<br />
, 利用咪唑环和三唑环上的第 3 位<br />
或第 4 位氮原子镶嵌在该酶 的细胞色素 P 450 蛋白<br />
的铁原子上, 抑制 14-DM 的催化活性, 使羊毛甾醇<br />
不能转化成 14-去甲基羊毛甾<br />
醇, 进而阻 止麦角甾<br />
醇合成, 使真菌的细胞膜合成受阻, 导致 真菌细胞<br />
破裂死亡。<br />
1.2.2 多烯类<br />
多烯类抗真菌药物 , 包括 : 两性霉素 B ( AmB)<br />
、<br />
两性霉素 B 含脂复合体 ( ABLC)<br />
、两性霉素硫酸胆<br />
甾醇酯 ( ABCD) 、 两性霉素 B 脂质体 ( L-AmB)<br />
以及<br />
制霉菌素。此类药物通过与 真菌细胞膜磷脂双分<br />
子层上的甾醇发生交互作用 , 导致细胞膜产生水溶<br />
性的孔道 , 使细胞膜的通透性发生改变 , 最终导致<br />
重要的细胞内容物流失而造 成菌体死亡。两性霉<br />
素 B 也可通过刺激巨噬细胞调整自体免 疫功能产<br />
生杀菌作用。制霉菌素脂质体 (NYS) 能与真菌细<br />
胞膜上的麦角醇结合 , 降低细胞膜稳定性 , 对多种<br />
[2]<br />
真菌有活性<br />
1.2.3 棘白霉素类<br />
此类化合物作 为 1, 3-β -D-葡聚糖合成酶的非<br />
竞争性抑制剂 , 在抑制其生物活性的同时 , 不影响<br />
核酸和甘露聚糖的生物合成。 1,3- β -D- 葡 聚糖是维<br />
持真 菌细胞壁完 整性的重要 物质 ( 如 : a spergillus ,<br />
c andida spp ) , 但隐 球菌缺乏该物质。 1,3-β -D-葡聚<br />
糖缺乏导致真菌细胞壁通透 性增加 , 细胞 溶解 , 真<br />
菌死亡。 1,3-β -D-葡聚糖在人体细胞不存在。<br />
1.2.4 尼可霉素类 (nikkomycins)<br />
尼可霉素类药物的主要成分是 X 和 Z, 均是由<br />
链霉菌属的发酵液中分离出来的 , 尼可霉素通过抑<br />
制真菌专有的几丁质合成酶 、阻断真菌细胞壁所<br />
必需的几丁质的合成 , 引起真菌细胞的膨胀和破裂 ,<br />
由于哺乳动物细胞中不存在几丁质合成酶和几丁<br />
质 , 因此 , 尼可霉素对真菌的作用是选择性的 , 对哺<br />
乳动物的毒性非常低。尼可霉 素对敏感的念珠<br />
菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大<br />
的杀菌 作用 , 对耐药 菌株采用与 唑类药物联合用药<br />
[7]<br />
也有良好活性 。<br />
1.2.5 氟尿嘧啶类 (fluoropyrimidines)<br />
5 -氟尿嘧啶<br />
(5-FC) 的抗真菌作用机制为抑制胸<br />
腺嘧啶 合成酶 , 阻止 DNA 合成 , 从而抑制真菌细胞<br />
的生长。<br />
1.2.6 β -1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂<br />
β -1,3-D- 葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分 , 哺<br />
乳动物 细胞中缺乏该成分 , 此类 药物能特异性作用<br />
于真菌 特有的细胞 壁成分 β -1,3-D- 葡萄糖 合成酶 ,<br />
从而阻断真菌细胞壁的合成。<br />
1.2.7 甘露糖糖蛋白合成 抑制 剂<br />
这类药物可与 真菌细胞壁 甘露糖糖蛋白结合<br />
形成钙 依赖性三元复合物 , 该复 合物作用于真菌细<br />
胞膜导致胞内钾外流从而杀伤真菌。<br />
贝 那米星 A ( b enanomicin A) 在体外几 乎对所<br />
有致病 真菌都有效 , 其皮下和静 脉注射对白假丝酵<br />
[8 ]<br />
母菌、烟曲霉菌、新型隐球菌也均有效 。<br />
普那米星 A (pradimicin A) 对隐球菌、念珠菌<br />
和曲霉 菌显示了较强的活性 , 且 对耐氟康唑和氟胞<br />
[9]<br />
嘧啶菌株有效 。<br />
1.2.8 其他<br />
鞘磷脂类抗真 菌药对丝氨 酸软脂酰转移酶有<br />
强大的 抑制作用 , 从 而抑制鞘磷 脂合成。目前这类<br />
药物有 : 多球壳菌 素 (myriocin), 脂黄菌素 (1ipo-<br />
xamycin), 鞘脂菌素 ( sphingofungins) 和绿啶菌素<br />
(vindofugins) 。<br />
正在研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他<br />
抗真菌药物有 : ⑴ Iturins 类 : 包括 bacillomycin F、<br />
L 和 iturin A 等。其 作用机制为影响细胞膜表面张<br />
力 , 形成膜表面小孔 , 从而导致胞内钾离子和其他有<br />
用离子的泄露 ; ⑵ Syringomycins 类 : 包括 syringomycin<br />
E(SE), syringostantin A 和 syringotoxin B<br />
等。其作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流<br />
出 , 以及增加植物和酵母质膜的膜电位。 SE 可形成<br />
+<br />
电位敏感的离子通道 , 改变蛋白磷酸化和 H -ATP 酶<br />
的活性。
Change language