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抗真菌药物及其临床应用进展
1* 2
周巧霞 , 张经硕
1 2
苏州九龙医院,江苏 苏州 215021; 苏州大学药学院,江苏 苏州 215123
【摘 要】 随着真菌感染的发病率急剧上升,寻找新型抗真菌药物,特别是对耐唑类菌株有效的药物研究已成
为临床治疗系统性真菌感染的迫切需要。本文分类综述近年来临床常用的以及最新研究开发的抗真菌药物及中
药,为临床治疗真菌感染提供新的选择。
【关键词】 真菌感染 ; 抗真菌药物 ; 综述 ; 治疗
【中图分类号】 R 978.1 【文献标识码】 A 【文 章编号 】 1672-7878(2008)01-0011-006
Developments of Antifungal Agents in the Treatment of Systemic
Fungal Infection
1 2
ZHOU Qiao-xia , ZHANG Jing-shuo
1 2
Suzhou Kowloon Hospital, Suzhou Jiangsu 215021, China; School of Pharmacy of Soochow University,
Suzhou Jiangsu 215123, China
【 ABSTRACT 】 With
the increasing incidence of fungal infections, the searching for new antifungal agents, especially
resistantstrain compounds, has been a focal point of research. The recent researches and developments of anti-fungal
agents were reviewed.
【 KEY WORDS 】 fungal infection; antifungal agents; review; treatment
[ Ant inf pharm , 2008, 5(1): 11~15]
近年来 , 随着 广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛
应用, 以及肿瘤、 器官移植等免疫低下人群的不断
增多, 深部真菌感染的发生率增加了近 40 倍。尤其
严重真菌感染不断上升, 侵袭性曲霉病已经成为白
血病和骨髓移植患者重症免疫受损机体发生死亡的
主要原因。除了常见病原真菌感染的数量不断增多
外, 一些少见或罕 见真菌引起的感染也时有报道。
因此, 越来越多的 临床和科研工作者都在关注真菌
[1]
感染的防治 。
针对真菌病日趋严重的状况, 人类与真菌病的
抗争也不断取得新的成绩。从 20 世纪 30 年代末从
微生物发酵代谢产 物中分离得到的灰黄霉素以来,
人们经过不懈的努力研发了几十种抗真菌药物。下
抗 感 染 药 学 Ant Inf Pharm 2008 March; 5(1)
周巧霞 , 等 . 抗真菌药物及其临床应用进展
*
作者简介: 周巧 霞 ( 19 77-),
女 , 硕士 , 药 师
联系电话: 0512-6685 1926 E-mail: zhouqiaoxiazqx@sohu.com
面对抗真菌药物近年来各方面的新进展作一回
[1-6]
顾 。
1
抗真菌药物作用机制与分类
· 11
·
1.1 抗真菌药物作用机制
目前应用于临床的抗真菌药物, 就其作用机制
分类, 大致可以分为 3 种 : ⑴作用于真菌细胞膜中
甾醇合成的抗真菌药 物,包括 : 酮康唑等咪唑类药
物、多烯 类抗生素、两性霉素等, 以及烯丙胺类药
物特比萘芬等 ; ⑵作用于真菌细胞壁合成的抗真菌
药物, 如 : 棘白菌素类药物 ( caspofungin)
其抑制真菌
细胞壁主要成分 13- , β -D-葡聚糖的合成,
以及抑制

· 12·
ISSN 1672-7878 / CN 32-1726/R Ant Inf Pharm 抗感染药学 2008 March; 5(1)
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几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等 ; ⑶作用于核
酸合成的抗真菌药物, 如 : 5-氟胞嘧啶等。
1.2 抗真菌药物及其分类
1.2.1 三唑类
吡咯类抗真菌 药 , 包括 : 咪唑类和三唑类。咪
唑类包括酮康唑、克霉唑、 咪康唑、益康唑和舍
他康唑等。目前 , 多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念
珠菌感染的局部用药。三唑类包括 : 氟康唑、伊曲
康唑、伏利康唑和处于研究阶段的沙康唑
( saperconazole ) 、帕索康唑、雷夫康唑、 SCH
39304( SM 8668) 和 SDZ89-485 , 均可用于治疗深部
真菌感 染。 吡咯类药物作用 的主要靶酶 是 14-去
甲基酶 ( 14-DM)
, 利用咪唑环和三唑环上的第 3 位
或第 4 位氮原子镶嵌在该酶 的细胞色素 P 450 蛋白
的铁原子上, 抑制 14-DM 的催化活性, 使羊毛甾醇
不能转化成 14-去甲基羊毛甾
醇, 进而阻 止麦角甾
醇合成, 使真菌的细胞膜合成受阻, 导致 真菌细胞
破裂死亡。
1.2.2 多烯类
多烯类抗真菌药物 , 包括 : 两性霉素 B ( AmB)
、
两性霉素 B 含脂复合体 ( ABLC)
、两性霉素硫酸胆
甾醇酯 ( ABCD) 、 两性霉素 B 脂质体 ( L-AmB)
以及
制霉菌素。此类药物通过与 真菌细胞膜磷脂双分
子层上的甾醇发生交互作用 , 导致细胞膜产生水溶
性的孔道 , 使细胞膜的通透性发生改变 , 最终导致
重要的细胞内容物流失而造 成菌体死亡。两性霉
素 B 也可通过刺激巨噬细胞调整自体免 疫功能产
生杀菌作用。制霉菌素脂质体 (NYS) 能与真菌细
胞膜上的麦角醇结合 , 降低细胞膜稳定性 , 对多种
[2]
真菌有活性
1.2.3 棘白霉素类
此类化合物作 为 1, 3-β -D-葡聚糖合成酶的非
竞争性抑制剂 , 在抑制其生物活性的同时 , 不影响
核酸和甘露聚糖的生物合成。 1,3- β -D- 葡 聚糖是维
持真 菌细胞壁完 整性的重要 物质 ( 如 : a spergillus ,
c andida spp ) , 但隐 球菌缺乏该物质。 1,3-β -D-葡聚
糖缺乏导致真菌细胞壁通透 性增加 , 细胞 溶解 , 真
菌死亡。 1,3-β -D-葡聚糖在人体细胞不存在。
1.2.4 尼可霉素类 (nikkomycins)
尼可霉素类药物的主要成分是 X 和 Z, 均是由
链霉菌属的发酵液中分离出来的 , 尼可霉素通过抑
制真菌专有的几丁质合成酶 、阻断真菌细胞壁所
必需的几丁质的合成 , 引起真菌细胞的膨胀和破裂 ,
由于哺乳动物细胞中不存在几丁质合成酶和几丁
质 , 因此 , 尼可霉素对真菌的作用是选择性的 , 对哺
乳动物的毒性非常低。尼可霉 素对敏感的念珠
菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大
的杀菌 作用 , 对耐药 菌株采用与 唑类药物联合用药
[7]
也有良好活性 。
1.2.5 氟尿嘧啶类 (fluoropyrimidines)
5 -氟尿嘧啶
(5-FC) 的抗真菌作用机制为抑制胸
腺嘧啶 合成酶 , 阻止 DNA 合成 , 从而抑制真菌细胞
的生长。
1.2.6 β -1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂
β -1,3-D- 葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分 , 哺
乳动物 细胞中缺乏该成分 , 此类 药物能特异性作用
于真菌 特有的细胞 壁成分 β -1,3-D- 葡萄糖 合成酶 ,
从而阻断真菌细胞壁的合成。
1.2.7 甘露糖糖蛋白合成 抑制 剂
这类药物可与 真菌细胞壁 甘露糖糖蛋白结合
形成钙 依赖性三元复合物 , 该复 合物作用于真菌细
胞膜导致胞内钾外流从而杀伤真菌。
贝 那米星 A ( b enanomicin A) 在体外几 乎对所
有致病 真菌都有效 , 其皮下和静 脉注射对白假丝酵
[8 ]
母菌、烟曲霉菌、新型隐球菌也均有效 。
普那米星 A (pradimicin A) 对隐球菌、念珠菌
和曲霉 菌显示了较强的活性 , 且 对耐氟康唑和氟胞
[9]
嘧啶菌株有效 。
1.2.8 其他
鞘磷脂类抗真 菌药对丝氨 酸软脂酰转移酶有
强大的 抑制作用 , 从 而抑制鞘磷 脂合成。目前这类
药物有 : 多球壳菌 素 (myriocin), 脂黄菌素 (1ipo-
xamycin), 鞘脂菌素 ( sphingofungins) 和绿啶菌素
(vindofugins) 。
正在研究中的作用于真菌细胞表面结构的其他
抗真菌药物有 : ⑴ Iturins 类 : 包括 bacillomycin F、
L 和 iturin A 等。其 作用机制为影响细胞膜表面张
力 , 形成膜表面小孔 , 从而导致胞内钾离子和其他有
用离子的泄露 ; ⑵ Syringomycins 类 : 包括 syringomycin
E(SE), syringostantin A 和 syringotoxin B
等。其作用机制为增加钾、氢和钙等离子的转膜流
出 , 以及增加植物和酵母质膜的膜电位。 SE 可形成
+
电位敏感的离子通道 , 改变蛋白磷酸化和 H -ATP 酶
的活性。

2
2.1 两性霉素 B 及其脂质制剂
2.1.1 两性霉素 B 特征
2.1.2
各类抗真菌药物特点
两性霉素 (amphotericin) 属多烯类抗生素 , 包括 :
A 和 B 两组分。 B 组分有抗菌活性。两性霉素 B
几乎对所有真菌均有抗菌活性 , 对大多数真菌的
C
min
0.02~1.00 mg/ L, 部分曲菌对本品耐药。
两性霉素 B 药物动力学
⑴口服后自胃肠道吸收少且不稳定 ; ⑵0.6
mg/
kg 静脉滴注后 , 体内过程符合Ⅲ室药代模型; ⑶
C max
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1.0~3.0 mg/L, 其后药物浓度维持在 0.2~0.5 mg/
L; ⑷ 蛋白结合 91% ~ 95%, 主要与脂蛋白、红细胞
及胆固醇结合 ; ⑸Vd
为 4.0 L/kg, 在体液(除血液
外)中 浓度甚低。灵长类动物实验结果显示药物组
织浓度最高者为 肾 , 脑脊液中浓度约为血药浓度的
2%~4%; ⑹初始半衰期 24 h, 最终 t1/2
为 15 d。在体
内经 肾缓慢排出 , 每日约有 给药量的 2%~5% 以药
物原形排出 , 在碱性尿中药物排泄增多 , 不易被透析
清除 ; ⑺儿童用药后表观分布容积较成人小 , 排泄较
成人快 , 峰浓度较成人低 , 对药物耐受较成人好 ; ⑻
静脉用药以小剂量开始 , 逐渐增加 , 疗效与总剂量有
关。静脉应用方式应避光静脉缓慢滴注。
2.1.3 两性霉素 B 剂型与药动学比较
两性霉素 B 的不同剂型与药动学 比较 , 见表
1、 2。
表 1 两性霉素 B 不同剂 型比较
颗粒 颗粒直径 两性霉素 B
形状 ( l / nm) ( ρ B /mg· mg
-1 剂型 载体
)
去氧胆酸盐 微胶粒 < 25 0.380 去氧胆酸
脂质分散体 盘状 100 0.251 胆固醇硫酸盐
脂质复合物 带、层状 500~5 000 0.484 二豆蔻磷脂酰胆
碱 / 二豆 蔻磷脂
酰甘油 (7/3)
脂质体 小单层囊泡 90 0.377 大豆磷脂胆碱 , 胆
固醇 , 二 硬脂酰磷
脂甘油及维生素 E
2.2 棘白霉素类抗真菌药物
2.2.1 卡泊芬净特点
卡泊芬净 (caspofungin) 是第一个棘白霉素类抗
真菌药物 , 2001 年上市。对念珠菌、曲菌、双相真
表 2 两性霉素 B 不同 剂型的药动学比较
*1
剂型 C AUC AE Cr 低血 K 贫血 用量
man
+ *2
去氧胆酸盐 - - 严重 ++++ +++ + ++++ 0.6~1.0
脂质分散体 低 - 中度 ± ± ± 3.0~4.0
脂质复合物 低 ↓ 中度 ± ± ± 5.0
脂质体 高 ↑ 轻度 ± ± ± 3.0~5.0
* 1 * 2
注 : AE(Acute exacerbation), (mg/(kg · d)
· 13 ·
菌有抗菌活性, 对隐球菌、结合菌、镰刀菌无效。
用于侵 袭性曲菌、 念珠菌病的 备选治疗。口服不
吸收, 需 要静脉给 药, 首剂量 , 70 mg, 静注 ; 以后 ,
50 mg, q.d, 静注。 70 mg, 滴注 后, Cmax
12 mg/L; 蛋
白结合 率 90%~99% , 肾、肝、脾、肺浓度高, 脑浓
度低。为多相排泄, β 相 t1/2
7 ~ 11 h , 多次给药有蓄
积。 主 要 以代 谢物 经由 小便 、肠 道排泄
(41% , 35%) 。与其他药物之间相互作用少 , 代谢与
P 450 无关 , 但环胞素 可增加其血浓度。老人无需调
整剂量 ; 肾功能不良者需调整给药剂量。常见的
ADR 是 : 发热、静脉炎等。
2.2.2 米卡芬净(micafungin, mycamine)
其抗菌作用与卡泊芬净相似,口服不吸收, 静脉
注射用 , 药物动力 学呈线性关 系特点 。 50~150 mg
注射后, 蛋白结合率 > 99% , 分布容积 0.2~ 0.27 L/kg ,
t1/2
10~ 15 h; Cma
x 5.1~ 16.4 mg/L 。肝脏代谢 , 肾功不
良无须调整剂量。用量 50~150 mg/d , 治疗食道念
珠菌病, 预防骨髓干细胞抑制 念珠菌感染, 此药安
全性较好。
2.2.3 Anidulafungin(Eraxis)
其抗菌作用与卡泊芬净相似, 口服不吸收, 静脉
注射使 用, 药物动力学呈线 性关系特 点。 35~
130 mg 注射后, 蛋 白结合率 84% , 分布容积 30~
50 L/kg , t1/2
43.2 ~ 50.3 h; Cma
x(
ss ) 3.55 ~ 10.9 mg/ L。
代谢少 , 肾功不良无须调整剂量。用量 , 200 mg/
d、 100 mg/d 。治疗念珠菌血症, 食道、腹腔的念珠
菌感染等 , 安全性好。
2.3 唑类抗真菌药物
2.3.1 唑类抗真菌药物特点
包括 : 咪唑类 与三唑类合成抗真菌药 物, 种类
较多。 咪唑类 : 包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮
康唑 , 主要供外用。三唑类包括氟康唑、伊曲康
唑、伏 立康唑、 posaco-nazole 等, 可供口服、注射

· 14·
用。唑类药物抗菌谱广, 不同 品种有差异 ; 三唑类
为菌种 依赖性抑菌 / 杀菌作用, 三唑类具有 良好药
代学特征。此类药物具有药物之间相互作用。
2.3.2 氟康唑
氟康唑水溶性好 , t1/2
30 h, 蛋白 结合 率为 12%,
表观分布容积 0.7 L/kg, 主要以肝脏代谢为主 , 80%
以原型 物和 1% 的代谢物从尿排泄 , 注射液无赋形
剂。
2.3.3 伊曲康唑
伊 曲康唑不溶于水 , 极度 脂溶 , t1/2
33 h , 蛋白
结合率为 99.80%, 表观分布容积 11.70 L/kg, 主要
以肝脏 代谢 , 代谢物以羟基 - 伊曲康唑 , 从尿和粪便
中排泄。
2.3.4 伏立康唑
极微溶解于水 , t1/2
6 h , 蛋 白结合率为 58.00%,
表观分 布容积 4.64 L/kg, 主要以肝脏代谢 , 代谢物
为伏立康唑 - 氧代氮芥 , 80% 从尿中排泄。
2.3.5 fosfluconazole
F osfluconazole 为氟康唑前体药, 注射后体内
水解出氟康唑, t1/
2 1.5~2.5 h , 蛋白结合率为 7.7%~
93.8% 。
2.3.6 posaconazole(noxafileu)
Posaconazole( 伊曲康唑的衍生物 ) 的抗菌谱主要
为 : 曲菌、镰刀菌、球胞子菌、 Fonsecaea pedrosoi
等。口 服吸收, 口服悬液 , 800 mg 内 药物动力学呈
现线性关系特点 , 进食吸收增加约 4 倍。蛋白结合
率 >98% , 分布容积 1 774 L/ kg , t1/2
为 35 h。
肝脏代
谢少, 原形肠道排除为主。用量 400 mg, bid,
进食
用, 治疗曲菌病、着色芽生菌病、镰刀菌病、球胞
子菌病。胃肠道反应多见,眼疼等。
2.3.7 ravuconazole
Ravuconazole为氟康唑衍
生物, 抗菌谱为念珠
菌、曲菌、镰刀菌、球胞子菌、组织胞浆菌、足
放线菌 等。口服吸收, 800 mg 内 药物动力学呈现
线性关系特点 。目前尚未上市。
3
不同抗真菌药物的治疗特点
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3.1 两性霉素 B
⑴两性霉素 B 的抑菌作用强, 易溶于水的特
点, 故可作静脉注射 ; ⑵消除 t1/2
24 h , 蛋白结合率
高 ( 91% ~ 95% ); ⑶表观分布容积为 4 L/kg , 在体液
( 除血液外 ) 中浓度甚低 ; ⑷适用于敏感真菌所 致的
深部真菌 感染且病情呈 进行性发展者, 是目前中性
粒细胞减少的癌症患者 , 发生抗生 素治疗无效的持
续发热的标准经验性抗真菌治疗药物。
3.2 氟康唑
⑴具有良好的水溶性的小分子药物,
因而在
水溶性组织中 ( 如 CSF,
唾液 ) 浓度高 , 对敏感菌所
致的脑膜炎有效 ; ⑵制剂无赋形剂, 且参与代谢的
酶所致的药物间相互 作用少, 安全性相对好 ; ⑶表
观分布容积小, 即在组织中的分布不广泛且浓度低 ,
不利于治疗菌血症以外的真菌感染。
3.3 伊曲康唑
⑴极度脂溶性的小分子药物, 因而在脂溶性组
织中 ( 如脑 实质 ) 浓度高 ; ⑵口服液生物利用度 提高
30% , 利于 治疗真菌感染 ; ⑶表观分布容积大, 即在
组织中广泛分布且浓度高 , 可以有 效治疗菌血症、
组织及实体脏器的真菌感染 ; ⑷具有活性的代谢产
物 ( 羟基 -伊曲康唑
) 且其浓度为伊曲康唑的两倍, 可
维持有效的稳态血浆浓度, 发挥持久的抗菌活性。
3.4 伏立康唑
⑴有
限水溶性的小分子药物 ,表观分布容 积高
于氟康唑但低于伊曲 康唑 ; ⑵涉及多种代谢酶
, 导
致药物间相互作用常见, 安全性相对差 ; 且 CYP-
2C19 具有代谢的基因多态性, 用药个体化应被推
荐以避免 ADR 的产生 , 个体差异大 ; ⑶ t1/ 2 明显低
于其他药物,给药的间隔时间短于卡泊芬净 ; ⑷良
好水溶性 的相对大分子 药物, 血浆浓度下降呈多相
性 ; ⑸不通过 CYP 450 代谢, 而是通过水解和 N-乙酰
化作用, 药物间相互作用少见, 安全 性良好 ;
⑹表观
分布容积 接近伊曲康唑 , 即在组织中广泛分布且浓
度高 , 可以 有效治疗菌 血症、组织 及实体脏器的真
菌感染。
4
具抗真菌作用的中药 [10]
4.1 单味中药的抗真菌作用
近百年来 , 人们已发现 300 余种中药具有抗真
菌活性 , 如 : 黄柏、丁 香、乌梅、 牡丹皮、土槿皮
等有较强抑制真菌活性 ; 野菊花、艾叶等菊科中草
药有抗霉菌活性 ; 茵陈、黄精、白头翁等中药对浅
部皮肤癣菌有抑制作用 ; 苍术浸出液致真菌细胞壁
及细胞内部结构破坏 ; 龙血竭对多种真菌的 MIC L,

在 18.8~750 μ g/mL, 其作用靶位是真菌的细胞壁 ;
紫苏提 取液对白色 念珠菌等有 较好的抑制作 用 ; 飞
龙掌血 等药性苦寒 的中药表现 出类似几丁 质酶和
刀豆蛋白 A 的作用 , 可以抑制白色念珠菌的体外粘
附作用 ; 其他如 : 大 蒜油、东北刺人参挥发 油、藿
[11]
香精油、姜黄挥发 油、山苍籽 油乳剂、苦 瓜 等
都具有一定的抗真菌活性。
42 . 中药活性成分的抗真菌作用
萜类 : 可与真菌细胞的不同部位作用呈现不同
的生物活性 , 如 : β -2-松油烯、姜黄醇等中药有效成
分具有优良的抗真菌作用 (MIC 10 ~0.009 μ g/mL) 。
生物碱类 : 生物 碱是存在于 生物体内的 含氮碱
性化合 物 , 是中药中重要的有效成分 , 如 : 紫 檀芪、
白鲜碱和澳洲茄胺 致真菌细胞 DNA、 RNA 含量改
变而发挥抑制作用 ; 小檗碱 抑制白色念珠菌 等。
脂肪类化合物 : 脂肪类化合物主要是长链碳
烷和脂 肪酸 , 如 : 没药的茎皮中分离出 3 种 简单的
链烷化 合物 , 抗菌 实验表明 : 对曲霉属和青 霉属具
-3
有抗菌 活性 (MIC: 5.0 × 10 μg/
mL); 莪术的 干燥根
茎抑制 常见皮肤癣 菌和某些深 部感染真菌 的繁殖
生长。
蛋白质类 : 天麻抗真菌蛋白是从中药天麻中分
离到的 一种具有广 谱抗真菌活性的蛋白质 , 它对许
多植物致病真菌具有较强的体外抑制作用。
5
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真菌耐药性发展的预防和控制
对于如何预防和控制真菌耐药性发展还没有建
立有效的方法,但可 以参照预防 和控制细菌耐药性
[12]
发展的策略 , 即谨慎地使用各种抗真菌药物 ; 使用
合适的剂量进行治疗, 避免长期使用低剂量治疗 ;
尽可能 结合多种已有的药物进行治疗 ; 对病 因学比
较清楚的疾病, 要选择某种合适的药物治疗 ; 建立
真菌耐药性检测系统, 了解和掌握真菌耐药性的发
展趋势和频率。由于对真菌疾病的用药规律以及真
菌感染的快速诊断方法都还没 有确立, 因此, 从某
种程度上来讲, 还没有有效的预防和控制措施。
随着各种抗真 菌药物的普遍使用, 与细菌耐药
性发展 的过程类似 , 将会产生非常严重的后 果。尽
管对真菌耐药性的作用机制的了解, 还没有像细菌
耐药性那样已经有了比较系统和深入的研究, 但随
着真菌耐药性问题的出现和不断地发展, 人们已经
开始重视这一领域的研究。可以肯定, 一些结构新
颖、能够克 服真菌耐药 性的药物将随着对耐药机
制的了解而出现。
6 抗真菌药物联合用药
联合应用抗真菌药物能否比单药起到更好的治
疗效果依然 是一个值得研究的问题 , 虽然体外药敏
及动物实验中证实了某些药物组合可能起到协同作
用 , 但大规模、多中心随机对照临床 试验尚较少。
研究表明 , 两性霉素 B 联合氟胞嘧啶或氟康唑联合
氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎时较两性霉素 B 或氟
康唑单药治疗细菌清除率显著增加 , 病死率显著下
[13]
降 。一项多中心的随机双盲对照试验结果表明 ,
两性霉素 B 联合氟康唑治疗念珠菌感染患者 , 有效
[14]
率为 68%, 显著地高于氟康唑单药治疗的 56% 。
[15]
Steinbach 等 回顾了 249 例侵袭性曲霉感染患者联
合应用抗真 菌药治疗 , 结果表明 , 两性霉素 B 联合
氟胞嘧啶对大多数的病例有协同作用。
参考文献
· 15 ·
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( 收稿日期: 2007-0 9-08 修回日期: 2007 -11-25)