Appunti di Patologia - www.marionline.it

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2.q.XVI EREDITARIETA’ NEOPLASTICA
PENETRANZA ESPRESSIVITA’
è la possibilità di un gene mutato di
manifestarsi (che probabilità ho di
manifestare la malattia se ho il gene
mutato?) e si basa sul fatto che i nostri
caratteri dipendono dall’equilibrio di molti
geni.
Può essere incompleta: si può possedere il
gene mutato, ma non manifestare la
malattia (fenotipo normale).
indica la gravità della malattia (a parità di
geni mutati, individui diversi possono
manifestare la malattia con gravità
diversa).
Può essere variabile: malattia si manifesta
in tutti i portatori del gene mutato, ma con
gravità variabile.
A) SINDROMI EREDITARIE (autosomiche dominanti) → con quasi certezza della comparsa
della neoplasia
a. Poliposi adenomatosa del colon (APC) = può portare a tumore del colon,
intestino ed endometrio; inizialmente è una poliposi benigna (iperplasia) che poi
però accumula mutazioni trasformandosi in maligna.
b. Neoplasia multipla endocrina (MEN 1-2) = è dovuta all’attivazione del gene RET
che è un protoncogene (→ attiva proliferazione cell), e può portare a tumore di
tiroide, paratiroidi e surrene. È associata alla neurofibromatosi (→ macchie di
tipo “caffelatte” e talvolta delle escrescenze verrucose), dovuta all’alterazione dei
geni NF-1 (→ proteina = neurofibromina) e NF-2 (→ proteina = merlina).
c. Sindrome di Li-Fraumeni = è alterata la p53 ed è associata a tumori nei più
diversi distretti (cancri multipli e sarcomi).
d. Retinoblastoma = talvolta associato a osteosarcoma (tumore maligno dell’osso), è
dovuto a iperfosforilazione del gene RB (oncosoppressore): normalmente il gene RB
lega l’E2F (elongation factor), inattivandolo → E2F non determina passaggio da G1
a S del ciclo cell → viene impedita la replicazione cellulare; se RB viene
iperfosforilato (grazie attivazione alla kinasi-ciclina-dipendente CDK4-ciclD), lascia
l’E2F che è in grado così di promuovere il passaggio da G1 a S e quindi di
promuovere la replicazione cellulare.
RB è recessivo → entrambi gli alleli devono essere mutati per perdere il controllo
della replicazione; esistono forme:
− sporadiche (60%) = entrambe le mutazioni (“colpi”) avvengono all’interno di
una singola cell retinica (vengono acquisite, non ereditate)
− familiari (40%) = è molto facile che il tumore compaia perché il primo colpo
viene ereditato, mentre il secondo avviene in una delle cell retiniche (viene
acquisito) → quindi basta una sola altra mutazione
B) ALTERAZIONI DEI GENI CARE TAKERS (m. autosomiche recessive caratterizzate da
difetti di riparazione del DNA→ instabilità genica su base familiare)
a. Xeroderma pigmentoso = è dovuta a errori nel “nucleotide excision repair”
(NER) quando si è esposti alla luce U.V. → si formano legami crociati tra i residui di
pirimidina e quindi si va incontro a iperpigmentazione della pelle e tumori della
cute.
b. Atassia-teleangectasia = il gene ATM è un sensore di danno che fosforila (attiva)
BRCA-1 e RAD-51 che riparano il DNA e la p53 che blocca il ciclo cell o manda la
cell in apoptosi; se ATM è mutato (per radiazioni e ROS), non si ha la riparazione
del DNA e quindi il paziente presenta:
− perdita delle cell di Purkinje del cervelletto → atassia cerebellare
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