quaderni di microbiologia e clinica - Gimmoc.it
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Volume IX - Quaderno 6<br />
http://www.simmoc.<strong>it</strong><br />
Dicembre 2005<br />
GIMMOC<br />
QUADERNI DI<br />
MICROBIOLOGIA<br />
E CLINICA<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
Infezioni de le ba se vie urinarie<br />
Roma, 14 maggio 2005
1<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
INTRODUZIONE<br />
Si è svolta a Roma lo scorso 14 maggio una Consensus Conference<br />
sulle infezioni delle basse vie urinarie.<br />
Un Com<strong>it</strong>ato <strong>di</strong> Esperti, composto da Microbiologi, Farmacologi,<br />
Infettivologi, Urologi e Ginecologi <strong>it</strong>aliani si è incontrato con un<br />
gruppo <strong>di</strong> Specialisti in <strong>di</strong>scipline Ginecologiche ed Urologiche per<br />
<strong>di</strong>scutere le problematiche correlate alla gestione ed al trattamento<br />
delle infezioni più comuni che colpiscono la donna.<br />
La sessione si è incentrata su una serie <strong>di</strong> domande <strong>di</strong> carattere<br />
generale e specifico sulle infezioni delle basse vie urinarie (UTIs), a<br />
cui i partecipanti hanno riposto in maniera interattiva. Sulla base<br />
delle risposte forn<strong>it</strong>e dall’u<strong>di</strong>torio, gli Esperti del Com<strong>it</strong>ato hanno<br />
aperto la <strong>di</strong>scussione, con l’aiuto <strong>di</strong> approfon<strong>di</strong>menti sulle varie<br />
<strong>di</strong>scipline scientifiche coinvolte.<br />
Nella presente rassegna vengono esposti i risultati dell’incontro.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE
CONSENSUS CONFERENCE<br />
INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE<br />
Altieri Vincenzo NAPOLI<br />
Bartoletti Riccardo FIRENZE<br />
Bondavalli Corrado VICENZA<br />
Campanini Paola TRENTO<br />
Cortese Paolo Aldo TORINO<br />
D’Addato Francesco TORINO<br />
Dal Bianco Massimo PADOVA<br />
De Marco Anna NAPOLI<br />
Driul Piergiorgio UDINE<br />
Ettore Giuseppe CATANIA<br />
Facchini Cosimo SIENA<br />
Fasolino Antonio SALERNO<br />
Franzolin Nicola VICENZA<br />
Gatti Alessandro BRESCIA<br />
Roma, 14 Maggio 2005<br />
GRUPPO DI LAVORO PROTEKT ITALIA<br />
Gualerzi Corrado REGGIO EMILIA<br />
Guarino Ciro NAPOLI<br />
Ioppi Marco TRENTO<br />
Mar<strong>it</strong>ati Vincenzo GENOVA<br />
Partecipanti<br />
Meccariello Clemente NAPOLI<br />
Me<strong>di</strong>ca Mauro GENOVA<br />
Mensi Mario PAVIA<br />
Miano Roberto ROMA<br />
Muzzonigro Giovanni ANCONA<br />
Nardelli Giovanni PADOVA<br />
Pavone Carlo PALERMO<br />
Pellegrino Antonio FOGGIA<br />
Pol<strong>it</strong>i Paolo MILANO<br />
Porena Massimo PERUGIA<br />
Ricci Barbini V<strong>it</strong>torino FOGGIA<br />
Rigatti Lorenzo MILANO<br />
Sanlorenzo Olimpia BOLOGNA<br />
Schönaver Sergio BARI<br />
Serrao Antonio RAGUSA<br />
Sesti Francesco ROMA<br />
Siracusano Salvatore TRIESTE<br />
Tagliavia Angelo PALERMO<br />
Tinelli Francesco LECCE<br />
1 Ist<strong>it</strong>uto Malattie Infettive, Univers<strong>it</strong>à degli Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Verona<br />
2 Direttore Area Scienze Ginecologiche Oncologiche ASL1 Imperiese, Un<strong>it</strong>à Ospedaliera <strong>di</strong> Ginecologia e<br />
Ostetricia Ospedale Civile Imperia, Prof. Associato Univers<strong>it</strong>à <strong>di</strong> Genova<br />
3 Clinica Ostetrica e Ginecologica, Dipartimento <strong>di</strong> Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo IRCCS<br />
Burlo Garolfo – Univers<strong>it</strong>à <strong>di</strong> Trieste<br />
4 Clinica Urologia Alma Mater Stu<strong>di</strong>orum, Univers<strong>it</strong>à degli Stu<strong>di</strong> Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna<br />
5 Dipartimento <strong>di</strong> Farmacologia Pre<strong>clinica</strong> e Clinica, Univers<strong>it</strong>à degli Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Firenze<br />
6 Ist<strong>it</strong>uto <strong>di</strong> Urologia, Univers<strong>it</strong>à <strong>di</strong> Roma Tor Vergata<br />
7 Dipartimento <strong>di</strong> Scienze Microbiologiche e Scienze Ginecologiche, Univers<strong>it</strong>à degli Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Catania<br />
8 Sezione <strong>di</strong> Microbiologia C.A. Romanzi, DISCAT, Univers<strong>it</strong>à degli Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Genova<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
GIMMOC<br />
Quaderni <strong>di</strong><br />
Microbiologia<br />
e Clinica<br />
Vol. IX, Q 6, 2005<br />
p. 1 - 24<br />
Organo ufficiale della<br />
S.I.M.M.O.C.<br />
Copyright © 2005<br />
Com<strong>it</strong>ato<br />
Scientifico<br />
E. Concia 1 ,<br />
F. Gorlero 2 ,<br />
S. Guaschino 3 ,<br />
G. Martorana 4 ,<br />
T. Mazzei 5 ,<br />
F. Micali 6 ,<br />
G. Nicoletti 7 ,<br />
G.C. Sch<strong>it</strong>o 8<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
1
2 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
PERCHÉ PARLARE ANCORA DI ANTI-<br />
BIOTICOTERAPIA?<br />
La s<strong>it</strong>uazione epidemiologica delle resistenze<br />
in Italia è in continua evoluzione.<br />
E’ sempre più frequente il riscontro <strong>di</strong><br />
patogeni multiresistenti, non solo in amb<strong>it</strong>o<br />
ospedaliero, ma anche in quello<br />
comun<strong>it</strong>ario. I germi più frequentemente<br />
interessati sono S. pneumoniae, Staphylococcus<br />
aureus, P. aeruginosa, Acinetobacter,<br />
S. maltophilia e gli Enterobatteri.<br />
Questa refrattarietrà non sempre è percep<strong>it</strong>a<br />
dal me<strong>di</strong>co, specialmente da<br />
quello <strong>di</strong> Me<strong>di</strong>cina Generale, ma esiste,<br />
e può portare, oltre al fallimento terapeutico,<br />
a cronicizzazioni e reci<strong>di</strong>ve.<br />
A fronte <strong>di</strong> questo fenomeno, esiste un<br />
dato preoccupante: le quin<strong>di</strong>ci gran<strong>di</strong><br />
aziende farmaceutiche mon<strong>di</strong>ali stanno<br />
stu<strong>di</strong>ando 315 farmaci, <strong>di</strong> cui 67 ant<strong>it</strong>umorali<br />
e 33 antidolorifici. I farmaci antinfettivi<br />
in stu<strong>di</strong>o sono 31, cioè il 10%,<br />
ma nello specifico 12 sono farmaci per<br />
l’AIDS, 5 sono antivirali e solo 5 antibiotici<br />
(Figura 1).<br />
Questo significa che la ricerca non punta<br />
più sullo sviluppo <strong>di</strong> nuovi antibiotici.<br />
Inoltre, alcuni importanti farmaci stanno<br />
scomparendo: ad esempio, è notizia<br />
recente che la penicillina G so<strong>di</strong>ca non<br />
è più in produzione. Infine, alcuni antibiotici<br />
sono <strong>di</strong>ventati generici, come il<br />
cefotaxime, il ceftriaxone e la vancomicina,<br />
e tra non molto la teicoplanina e<br />
l’imipenem.<br />
Il mondo antinfettivo sta cambiando:<br />
una riflessione tra esperti sulla tematica<br />
dell’antibioticoterapia, sul trattamento<br />
delle infezioni e sulle nuove possibil<strong>it</strong>à<br />
terapeutiche è sicuramente utile e <strong>di</strong><br />
estrema attual<strong>it</strong>à.<br />
ESISTONO NEL VOSTRO REPARTO<br />
PROTOCOLLI DIAGNOSTICI E TE-<br />
RAPEUTICI PER LE UTIs?<br />
1. SI 43%<br />
2. NO 57%<br />
Circa la metà dei votanti non ha protocolli<br />
terapeutici <strong>di</strong> reparto. I protocolli<br />
<strong>di</strong> reparto sono utili sul piano culturale<br />
e per l’inserimento dei farmaci nel Prontuario<br />
Ospedaliero, oltre che per li implicazioni<br />
me<strong>di</strong>co-legali. Inoltre, sono<br />
fondamentali per uniformare la gestione<br />
<strong>di</strong>agnostico-terapeutica <strong>di</strong> una patologia.<br />
In alcune regioni, c’è una sollec<strong>it</strong>azione<br />
a costruire protocolli su tutti i<br />
quadri patologici, per rendere omogeneo<br />
e giustificato da un’evidence based<br />
me<strong>di</strong>cine la possibil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> affrontare sia<br />
da un punto <strong>di</strong> vista <strong>di</strong>agnostico che terapeutico<br />
un certo quadro patologico.<br />
Ogni struttura <strong>di</strong> degenza dovrebbe avere<br />
protocolli sulle patologie più frequenti<br />
e più <strong>di</strong>ffuse.<br />
Un esempio significativo <strong>di</strong> protocollo è<br />
quello della profilassi chirurgica. Oltre<br />
all’azione del chirurgo, che è fondamentale,<br />
e all’antisepsi, l’antibiotico contribuisce<br />
alla <strong>di</strong>minuzione della percentuale<br />
<strong>di</strong> infezioni post-operatorie. L’antibiotico<br />
da utilizzare in profilassi chirurgica<br />
deve tenere in considerazione l’eventuale<br />
tipo <strong>di</strong> intervento (pul<strong>it</strong>o, pul<strong>it</strong>o<br />
contaminato, contaminato, sporco), il<br />
problema dei costi e dei tempi <strong>di</strong> somministrazione<br />
dell’antibiotico. Avere un<br />
protocollo unico e standard è fondamentale,<br />
anche per ev<strong>it</strong>are l’insorgenza<br />
<strong>di</strong> resistenze, come è avvenuto in alcuni<br />
casi in cui l’eccessivo utilizzo in profilassi<br />
chirurgica <strong>di</strong> un carbapenemico ha<br />
causato un aumento <strong>di</strong> resistenza in<br />
Pseudomonas aeruginosa. Alcune esperienze<br />
riportano però il caso <strong>di</strong> protocolli<br />
molto rigi<strong>di</strong> (monoprodotto) che<br />
hanno causato nel tempo un aumento <strong>di</strong><br />
infezioni post-chirurgiche.<br />
Inoltre, da un punto <strong>di</strong> vista farmacologico,<br />
esistono regole ben precise per la<br />
somministrazione degli antibiotici in<br />
profilassi, che vanno assolutamente ripettate:<br />
somministrazione del farmaco
per via endovenosa rigorosamente al<br />
momento dell’induzione dell’anestesia<br />
o poco prima, non prolungarla oltre le<br />
24 ore, ripetere un antibiotico a breve<br />
emiv<strong>it</strong>a se l’intervento si prolunga oltre<br />
le tre ore.<br />
Da un punto <strong>di</strong> v<strong>it</strong>a microbiologico, l’utilizzo<br />
<strong>di</strong> un solo o <strong>di</strong> pochi farmaci può<br />
creare dei problemi epidemiologici <strong>di</strong> resistenza,<br />
come ad esempio nel caso degli<br />
stafilococchi. Giappone e Stati Un<strong>it</strong>i, che<br />
hanno solamente un glicopeptide, la<br />
vancomicina, sono gli unici paesi in cui<br />
l’incidenza <strong>di</strong> enterococchi glicopeptidoresistenti<br />
è molto elevata. L’Europa, che<br />
ha entrambi i glicopepti<strong>di</strong>, teicoplanina e<br />
vancomicina, non ha questo problema.<br />
QUAL E’ L’EZIOLOGIA PREVALEN-<br />
TE DELLE UTIs NON COMPLICATE?<br />
1. E. COLI 97%<br />
2. ENTEROBATTERI (ALTRI) 3%<br />
3. PSEUDOMONAS AERUGINOSA 0<br />
4. ENTEROCOCCHI 0<br />
5. STAFILOCOCCHI 0<br />
La quasi total<strong>it</strong>à dei partecipanti r<strong>it</strong>iene<br />
che E. coli sia il principale responsabile<br />
delle infezioni delle vie urinarie non<br />
complicate, come le cist<strong>it</strong>i della donna.<br />
Questo dato è confermato dalla letteratura<br />
internazionale, che vede E. coli al primo<br />
posto in questo tipo <strong>di</strong> infezione con<br />
percentuali che vanno dall’80 al 90%<br />
QUAL E’ L’EZIOLOGIA PREVALEN-<br />
TE DELLE IVU COMPLICATE?<br />
Nelle infezioni complicate delle vie urinarie,<br />
la percezione eziologica si mo<strong>di</strong>fica: il<br />
primo patogeno riportato è P. aeruginosa,<br />
segu<strong>it</strong>o da E. coli e dagli altri patogeni.<br />
Dati della letteratura internazionale in<strong>di</strong>cano<br />
che nelle IVU complicate E. coli è<br />
sempre il primo patogeno, ma con percentuali<br />
pari al 48%, segu<strong>it</strong>o da Enterococcus<br />
faecalis e Pseudomonas aeruginosa.<br />
Eziologia delle UTI non complicate e<br />
ricorrenti<br />
ricorrenti<br />
UTI non complicate:<br />
Escherichia coli 80-90%<br />
– Klebsiella spp.<br />
– Proteus spp. 4-8%<br />
– Enterobacter spp.<br />
– S.saprophyticus<br />
– Enterococcus spp.<br />
5-12% 12%<br />
UTI ricorrenti:<br />
– Escherichia coli 60-70%<br />
– Proteus spp. 10-15%<br />
1. E. COLI 26%<br />
2. ENTEROBATTERI (ALTRI) 16%<br />
3. PSEUDOMONAS AERUGINOSA 32%<br />
4. ENTEROCOCCHI 16%<br />
5. STAFILOCOCCHI 10%<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
3
4 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
Alcuni dati tratti da uno stu<strong>di</strong>o <strong>it</strong>aliano esegu<strong>it</strong>o<br />
in nove centri <strong>di</strong> <strong>microbiologia</strong> <strong>clinica</strong>,<br />
che si riferiscono a 1066 episo<strong>di</strong> <strong>di</strong> UTIs<br />
nosocomiali, in<strong>di</strong>cano che E. coli è sempre<br />
al primo posto col 37% e Pseudomonas aeruginosa<br />
al secondo posto col 12,2%.<br />
Sempre in questo stu<strong>di</strong>o, E. coli è il pa-<br />
togeno più frequente anche nei 358 episo<strong>di</strong><br />
<strong>di</strong> UTIs complicate (39,7%), segu<strong>it</strong>o<br />
da P. aeruginosa con l’8,4%.<br />
Distribuzione ( % ) dei 358<br />
microrganismi da IVU complicate<br />
8,4%<br />
Agenti eziologici <strong>di</strong> UTI COMPLICATE<br />
in pazienti ospedalizzati<br />
39,7%<br />
Numero e percentuale <strong>di</strong> uropatogeni isolati in Europa<br />
(pielonefr<strong>it</strong>e esclusa)<br />
Microrganismi * %<br />
N.ceppi<br />
Escherichia coli 792 48,4<br />
Enterococcus faecalis 194 11,9<br />
Pseudomonas aeruginosa 115 7,0<br />
Klebsiella pneumoniae 109 6,7<br />
Proteus mirabilis 103 6,2<br />
Altri isolati: Enterobacter cloacae (2,9%); Staphylococcus aureus (2,5%); Klebsiella oxytoca (2,1%); Enterococcus<br />
faecium (1,8%); Morganella morganii (1,3%); Staphylococcus epidermi<strong>di</strong>s (1,2%); Streptococcus agalactiae (1,0%)<br />
+ altre specie a prevalenza
logia) sostengono che il primo episo<strong>di</strong>o<br />
<strong>di</strong> un’infezione non complicata nella<br />
donna, in cui E. coli rappresenta il patogeno<br />
principale, può essere trattato in<br />
maniera empirica (basato sull’esperienza,<br />
sia <strong>clinica</strong> che epidemiologica), senza<br />
ricorso all’urinocoltura.<br />
QUALI ANTIBIOTICI PRESENTANO<br />
MAGGIORI RESISTENZE IN E. COLI?<br />
1. AMPICILLINA 74%<br />
2. FOSFOMICINA 17%<br />
3. AMOXI/CLAVULANICO 0<br />
4. COTRIMOSSAZOLO 7%<br />
5. FLUOROCHINOLONI 4%<br />
Nei confronti <strong>di</strong> E. coli, prevale nettamente<br />
la sensazione <strong>di</strong> resistenza ad<br />
ampicillina, segu<strong>it</strong>a da fosfomicina e da<br />
cotrimoxazolo.<br />
% sensibil<strong>it</strong>à<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
QUALI ANTIBIOTICI PRESENTANO<br />
MAGGIORI RESISTENZE IN PSEU-<br />
DOMONAS AERUGINOSA?<br />
1. FLUOROCHINOLONI 10%<br />
2. PIPERACILLINA 44%<br />
3. CEFTAZIDIME 31%<br />
4. GENTAMICINA 14%<br />
Quando si tratta <strong>di</strong> P. aeruginosa, il farmaco<br />
r<strong>it</strong>enuto meno efficace in termini<br />
microbiologici è piperacillina, segu<strong>it</strong>a<br />
da ceftazi<strong>di</strong>me e da gentamicina.<br />
In questo contesto è fondamentale conoscere,<br />
ai fini dell’impostazione <strong>di</strong> una<br />
valida terapia empirica, l’epidemiologia<br />
delle resistenze rifer<strong>it</strong>a al terr<strong>it</strong>orio nazionale,<br />
o, meglio ancora, alla propria<br />
zona, poiché i dati internazionali possono<br />
non rispecchiare fedelmente s<strong>it</strong>uazioni<br />
prevalenti in altre zone geografiche.<br />
Il problema è particolarmente serio se si<br />
Distribuzione delle MIC in 50 stip<strong>it</strong>i <strong>di</strong><br />
P. aeruginosa isolati dalle UTI complicate<br />
0 0,03 0,06 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512<br />
ANTIBIOTICO mg/l<br />
ciprofloxacin ciprofloxacina levofloxacina levofloxacin moxifloxacin moxifloxacina prulifloxacina<br />
prulifloxacin<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
5
6 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
considera l’uso dei fluorochinoloni e l’incremento<br />
<strong>di</strong> resistenza in P. aeruginosa. In<br />
uno stu<strong>di</strong>o policentrico Italiano del 2003 –<br />
2004, è stata valutata l’attiv<strong>it</strong>à microbiologica<br />
<strong>di</strong> tre fluorochinoloni: prulifloxacina,<br />
molecola recentemente entrata in commercio<br />
in Italia, ciprofloxacina e levofloxacina<br />
nei confronti <strong>di</strong> ceppi <strong>di</strong> Pseudomonas<br />
aeruginosa. Prulifloxacina mostra<br />
valori <strong>di</strong> Concentrazioni Minime Inibenti<br />
(MIC) più basse sia rispetto a ciprofloxacina<br />
che a levofloxacina, in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> maggiore<br />
potenza antibatterica.<br />
Distribuzione MIC<br />
30 P. aeruginosa isolati da IVU complicate<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 >32<br />
Prulifloxacina 3 3 3 4 3 0 5 2 2 2 3<br />
Ciprofloxacina 1 3 3 6 2 1 0 4 3 3 4<br />
Levofloxacina 0 0 1 6 6 2 2 0 4 4 5<br />
Graficamente, si può osservare che prulifloxacina<br />
possiede la stessa attiv<strong>it</strong>à antibatterica<br />
<strong>di</strong> altri fluorochinoloni, ma a<br />
valori <strong>di</strong> concentrazione inferiori.<br />
Spesso, per motivi tecnici e <strong>di</strong> risparmio,<br />
l’antibiogramma esegu<strong>it</strong>o dal laboratorio<br />
riporta i risultati del saggio <strong>di</strong><br />
un solo fluorochinolone. E’ noto che i<br />
fluorochinoloni presentano una resistenza<br />
crociata all’interno della classe,<br />
Dai dati presentati si può notare che<br />
esiste una <strong>di</strong>fferenza tra le varie molecole.<br />
Sarebbe utile pertanto avere una<br />
risposta microbiologica per i singoli farmaci,<br />
in modo da cogliere le <strong>di</strong>fferenze<br />
<strong>di</strong> sensibil<strong>it</strong>à; nel caso <strong>di</strong> P. aeruginosa,<br />
valori <strong>di</strong> MIC superiori a 32 mcg/ml per<br />
ciprofloxacina o levofloxacina comportano<br />
una resistenza crociata con gli altri<br />
fluorochinoloni.<br />
Un altro stu<strong>di</strong>o denominato “Progetto<br />
Infezioni Gravi”, effettuato nel 2004 in<br />
Italia in 46 laboratori <strong>di</strong> <strong>microbiologia</strong><br />
<strong>clinica</strong>, ha valutato la sensibil<strong>it</strong>à nei<br />
confronti degli antibiotici maggiormente<br />
in uso per queste infezioni.<br />
Piperacillina mantiene su P. aeruginosa<br />
un’attiv<strong>it</strong>à pari all’85%, mentre la stessa<br />
molecola associata all’inib<strong>it</strong>ore <strong>di</strong> betalattamasi<br />
(piperacillina/tazobactam) ha<br />
un’attiv<strong>it</strong>à simile (91%). P. aeruginosa<br />
ha una percentuale <strong>di</strong> resistenza del<br />
25% nei confronti <strong>di</strong> ceftazi<strong>di</strong>me, mentre<br />
è risultato quasi del tutto sensibile a<br />
cefepime. Come abbiamo rifer<strong>it</strong>o in precedenza,<br />
il carbapenemico, che nei confronti<br />
<strong>di</strong> Pseudomonas ha <strong>di</strong> sol<strong>it</strong>o ottima<br />
attiv<strong>it</strong>à, mostra una percentuale <strong>di</strong><br />
resistenza <strong>di</strong> circa il 13%, mentre la<br />
mancanza <strong>di</strong> sensibil<strong>it</strong>à a ciprofloxacina,<br />
come riportato in tutta la letteratura<br />
internazionale, è giunta a livelli del 35%.<br />
In amb<strong>it</strong>i particolari come la Terapia Intensiva,<br />
la s<strong>it</strong>uazione epidemiologica si<br />
mo<strong>di</strong>fica. In uno stu<strong>di</strong>o Italiano pubblicato<br />
nel 2004, è stata valutata la sensibil<strong>it</strong>à<br />
<strong>di</strong> ceppi <strong>di</strong> Pseudomonas aeruginosa<br />
responsabili <strong>di</strong> infezioni gravi in Rianimazione<br />
a vari antibiotici. I ceppi isolati<br />
in questo Reparto presentano percentuali<br />
<strong>di</strong> resistenza me<strong>di</strong>amente maggiori<br />
rispetto a quelli isolati in Reparti<br />
Internistici, interessanti tutti gli antibiotici<br />
saggiati.<br />
Sensibil<strong>it</strong>à a vari antibiotici <strong>di</strong> 308 P. aeruginosa isolati<br />
da infezioni gravi<br />
Amikacina<br />
Aztreonam<br />
Ceftazi<strong>di</strong>me<br />
Ciprofloxacina<br />
Cefepime<br />
.<br />
Imipenem<br />
Pipera<br />
Genta.<br />
CAF<br />
Cipro.<br />
Doxic.<br />
Antimicrobico<br />
Tobramicina<br />
Antibiotico-sensibil<strong>it</strong><br />
Antibiotico sensibil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> bacilli<br />
gram-negativi<br />
gram negativi non-fermentanti<br />
non fermentanti<br />
Pseudomonas aeruginosa<br />
(916 ceppi)<br />
Pipera-Tazo.<br />
Ceftazid.<br />
Cefepim.<br />
Aztreon.<br />
Imipen.<br />
Amika.<br />
Cotrimossaz.<br />
Piperacillina/Tazobactam<br />
S%<br />
79<br />
39<br />
59<br />
70<br />
68<br />
78<br />
50<br />
70<br />
MIC 50<br />
8<br />
16<br />
4<br />
2<br />
8<br />
2<br />
4<br />
16<br />
MIC 90<br />
Blan<strong>di</strong>no, Sch<strong>it</strong>o, Nicoletti et al., I. J. Antimicrob. Agents, 2004<br />
%S<br />
85,7<br />
91,4<br />
75,7<br />
96,2<br />
69,2<br />
87,3<br />
67,4<br />
98,8<br />
31,8<br />
0,5<br />
60<br />
53<br />
%I<br />
5,3<br />
2,8<br />
16,5<br />
12,3<br />
4,4<br />
1,2<br />
16,7<br />
5<br />
12,3<br />
128<br />
64<br />
64<br />
8<br />
64<br />
32<br />
32<br />
256<br />
%R<br />
14,3<br />
8,6<br />
19<br />
1<br />
14,3<br />
0,4<br />
28,2<br />
51,5<br />
99,5<br />
35<br />
34,7<br />
Range<br />
2–128<br />
1–64<br />
1–64<br />
0.12–8<br />
1–64<br />
0.5–32<br />
0.5–32<br />
4–256
Non esiste un singolo farmaco pienamente<br />
attivo nei confronti <strong>di</strong> P. aeruginosa<br />
e, d’altra parte, è estremamente facile<br />
selezionare resistenze nei confronti<br />
<strong>di</strong> questo patogeno. La miglior strategia<br />
terapeutica, specialmente per infezioni<br />
gravi (setticemia, endocar<strong>di</strong>te) causate<br />
da questo patogeno, è la terapia <strong>di</strong> associazione.<br />
I dati rifer<strong>it</strong>i in<strong>di</strong>cano quali siano<br />
i farmaci che potrebbero essere utilizzati<br />
in associazione con maggior successo.<br />
Nell’utilizzare questa strategia terapeutica<br />
si ottiene anche un effetto sinergico,<br />
cioè un potenziamento dell’attiv<strong>it</strong>à<br />
antibatterica rispetto a quella dei<br />
singoli farmaci. La classica associazione<br />
betalattamina (cefalosporina <strong>di</strong> terza generazione)<br />
con un aminoglicoside ha<br />
mostrato un’attiv<strong>it</strong>à sinergica in circa<br />
l’80% dei casi; lo stesso effetto è stato<br />
osservato sost<strong>it</strong>uendo l’aminoglicoside,<br />
che può causare tossic<strong>it</strong>à renale, con un<br />
fluorochinolone, che possiede una miglior<br />
penetrazione a livello tissutale.<br />
I risultati microbiologici nazionali sono<br />
estremamente interessanti, ma è necessario<br />
conoscere anche l’epidemiologia delle<br />
resistenze dell’Ospedale o, possibilmente,<br />
del Reparto nel quale il Me<strong>di</strong>co<br />
opera, me<strong>di</strong>ante resoconti perio<strong>di</strong>ci elaborati<br />
dal Laboratorio <strong>di</strong> Microbiologia.<br />
Tali informazioni possono supportare<br />
da una parte il clinico nell’impostare la<br />
corretta terapia antibiotica, e dall’altra<br />
parte anche l’Ospedale nelle scelte degli<br />
antibiotici da inserire nel Prontuario terapeutico<br />
Ospedaliero, nelle strategie <strong>di</strong><br />
rotazione, e nella valutazione sui tipi <strong>di</strong><br />
profilassi da impostare.<br />
Nel caso <strong>di</strong> UTIs non complicate, trattate<br />
principalmente dal me<strong>di</strong>co <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina<br />
generale, la terapia è empirica, e i dati<br />
epidemiologici ci in<strong>di</strong>cano quali siano i<br />
farmaci da non utilizzare (ad esempio,<br />
cotrimoxazolo), mentre la fosfomicina o<br />
un fluorochinolone mantengono una<br />
buona attiv<strong>it</strong>à. Per quanto riguarda le<br />
UTIs complicate e trattate a livello ospedaliero,<br />
esiste il supporto del laboratorio<br />
<strong>di</strong> <strong>microbiologia</strong> e, quin<strong>di</strong>, un in<strong>di</strong>rizzo<br />
terapeutico mirato. Attenersi alle in<strong>di</strong>cazioni<br />
dell’antibiogramma è importante sia<br />
da un punto <strong>di</strong> vista terapeutico e per<br />
prevenire l’insorgenza <strong>di</strong> ulteriori resi-<br />
stenze, sia da un punto <strong>di</strong> vista me<strong>di</strong>colegale.<br />
L’antibiogramma fornisce un’in<strong>di</strong>cazione<br />
assoluta su quale farmaco non<br />
utilizzare nel caso il germe sia resistente;<br />
laddove il microrganismo sia sensibile, è<br />
responsabil<strong>it</strong>à del me<strong>di</strong>co operare la scelta<br />
migliore, basata, oltre che sulla <strong>microbiologia</strong>,<br />
anche sulla farmacocinetica e<br />
farmaco<strong>di</strong>namica della singola molecola.<br />
Da un punto <strong>di</strong> vista clinico, i parametri<br />
che consentono <strong>di</strong> evidenziare il miglioramento<br />
dell’infezione sono sia <strong>di</strong> tipo<br />
clinico (febbre, sintomi locali) sia bioumorale<br />
(leucoc<strong>it</strong>i, VES, PCR). Nelle infezioni<br />
gravi, convenzionalmente il mancato<br />
miglioramento clinico dopo tre<br />
giorni <strong>di</strong> terapia antibiotica comporta<br />
una riconsiderazione del caso ed un<br />
eventuale aggiustamento terapeutico.<br />
Se è presente una s<strong>it</strong>uazione meno grave,<br />
si può attendere fino a cinque giorni.<br />
La strategia terapeutica migliore è rivalutare<br />
il paziente e reimpostare una<br />
nuova terapia, senza aggiungere nuovi<br />
farmaci ai precedenti.<br />
I break point <strong>di</strong> sensibil<strong>it</strong>à dei patogeni<br />
al singolo antibiotico sono calcolati sulla<br />
base delle concentrazioni ottenute a<br />
livello ematico, poiché i dati microbiologici<br />
riguardano le infezioni sistemiche<br />
più che quelle localizzate. Gli antibiotici<br />
raggiungono nelle urine concentrazioni<br />
<strong>di</strong> sol<strong>it</strong>o molto elevate, per cui i<br />
break point andrebbero rivisti tenendo<br />
conto <strong>di</strong> questo aspetto farmacocinetico.<br />
NCCLS, il Com<strong>it</strong>ato Americano <strong>di</strong><br />
Microbiologia che stabilisce tali valori,<br />
ha iniziato a stabilire livelli <strong>di</strong>fferenti a<br />
seconda della localizzazione dell’infezione<br />
(ad esempio, per le mening<strong>it</strong>i, ma<br />
non per le UTIs). Secondo NCCLS, un<br />
patogeno è defin<strong>it</strong>o sensibile ad un antibiotico<br />
quando la sua MIC è inferiore<br />
<strong>di</strong> 4 volte la concentrazione ottenuta<br />
nel sangue. La risposta microbiologica<br />
deve essere correlata alla farmacocinetica<br />
e, <strong>di</strong> conseguenza, alla sede <strong>di</strong> infezione.<br />
Gli antibiotici si concentrano<br />
in maniera adeguata nel polmone e nelle<br />
urine, mentre raggiungono con <strong>di</strong>fficoltà<br />
altri <strong>di</strong>stretti come la prostata,<br />
l’occhio o il sistema nervoso centrale.<br />
Nella rivalutazione del paziente, è opportuno<br />
considerare alcuni esami mi-<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
7
8 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
crobiologici specifici, quali l’emocultura,<br />
con campioni <strong>di</strong> sangue prelevati al<br />
picco febbrile; se le con<strong>di</strong>zioni cliniche<br />
lo consentono, un wash out terapeutico<br />
potrebbe essere utile. L’emocultura è<br />
estremamente affidabile nel momento<br />
in cui viene isolato un patogeno, ma<br />
non <strong>di</strong>rimente nel caso <strong>di</strong> negativ<strong>it</strong>à. La<br />
sensibil<strong>it</strong>à dell’emoculture è modesta:<br />
per infezioni a partenza dall’apparato<br />
gen<strong>it</strong>ale o urinario causate da patogeni<br />
Gram-negativi, la pos<strong>it</strong>iv<strong>it</strong>à è appena<br />
superiore a quella riscontrata per le infezioni<br />
a partenza polmonare. Le infezioni<br />
gravi con setticemia successive a<br />
strumentazione, frequenti sia in urologia<br />
che in ginecologia, sono molto frequenti:<br />
in queste s<strong>it</strong>uazioni, la sensibil<strong>it</strong>à<br />
dell’emocultura è più elevata, ma<br />
non superiore al 30%, <strong>di</strong>pendendo anche<br />
dal patogeno in causa. Nel caso <strong>di</strong><br />
un’eziologia da Streptococcus pyogenes,<br />
la possibil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> isolamento è pari al<br />
100%, mentre scende al 50% nel caso <strong>di</strong><br />
E. coli e al 30% per lo pneumococco.<br />
Il numero <strong>di</strong> prelievi da effettuare per<br />
ogni emocoltura è <strong>di</strong> almeno due, in<br />
due s<strong>it</strong>i <strong>di</strong>versi e a mezz’ora <strong>di</strong> <strong>di</strong>stanza<br />
uno dall’altro. Poiché la batteriemia, eccettuato<br />
il caso dell’endocar<strong>di</strong>te, si manifesta<br />
in modo trans<strong>it</strong>orio, non si ha la<br />
certezza <strong>di</strong> ottenere l’isolamento del patogeno<br />
causale. La correlazione con la<br />
puntata febbrile non è sempre <strong>di</strong>retta. Il<br />
momento migliore per effettuare il prelievo<br />
ematico sarebbe sub<strong>it</strong>o prima dell’accesso<br />
febbrile, evento molto <strong>di</strong>fficile<br />
da prevedere con accuratezza. E’ inoltre<br />
importante la quant<strong>it</strong>à <strong>di</strong> sangue prelevata<br />
ed inviata al Laboratorio, poiché la<br />
sensibil<strong>it</strong>à delle emoculture è correlata<br />
ad essa. Il volume standard è <strong>di</strong> 20 millil<strong>it</strong>ri<br />
<strong>di</strong> sangue, ma se la quant<strong>it</strong>à è maggiore,<br />
aumenta la probabil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> risposta<br />
pos<strong>it</strong>iva.<br />
Il prelievo <strong>di</strong> sangue per l’emocoltura<br />
andrebbe effettuato in un paziente non<br />
sottoposto a terapia antibiotica, per aumentare<br />
le probabil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> successo. Esistono<br />
però meto<strong>di</strong>che che consentono<br />
<strong>di</strong> effettuare un’emocoltura anche in pazienti<br />
in trattamento. In laboratorio, il<br />
sangue inviato viene seminato su un terreno<br />
contenente resine a scambio ioni-<br />
co in grado <strong>di</strong> neutralizzare ed assorbire<br />
gli antibiotici.<br />
Il paziente con un fallimento terapeutico<br />
è in trattamento con antibiotici: in<br />
questo caso, se non vengono eliminati i<br />
farmaci in circolo, l’emocoltura darà es<strong>it</strong>o<br />
negativo, a meno che il patogeno in<br />
causa sia resistente.<br />
RITENETE IMPORTANTE DA UN<br />
PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO<br />
LA FARMACODINAMICA (CON-<br />
CENTRAZIONE O TEMPO DIPEN-<br />
DENZA)?<br />
1. SI’ 77,4%<br />
2. NO 6,5%<br />
3. SI’ MA SOLO IN ALCUNE<br />
CATEGORIE DI PAZIENTI 10%<br />
4. SI’ MA SOLO IN ALCUNE<br />
PATOLOGIE 6%<br />
La maggior parte dei votanti r<strong>it</strong>iene importante<br />
l’azione farmaco<strong>di</strong>namica <strong>di</strong><br />
un antibiotico sull’effetto terapeutico.<br />
LA MUTANT PREVENTION CON-<br />
CENTRATION (MPC) HA UN IMPAT-<br />
TO NELLA SCELTA TERAPEUTICA?<br />
1. SI’ 66%<br />
2. NO 33%<br />
La farmacocinetica è la scienza che stu<strong>di</strong>a<br />
i fenomeni <strong>di</strong> assorbimento, <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione,<br />
<strong>di</strong> metabolismo e <strong>di</strong> eliminazione<br />
<strong>di</strong> un farmaco. Accanto a questa,<br />
si è sviluppata la farmaco<strong>di</strong>namica:<br />
per gli antibiotici significa l’effetto antimicrobico,<br />
che è possibile valutare con<br />
vari parametri. L’attiv<strong>it</strong>à in v<strong>it</strong>ro <strong>di</strong> un<br />
antibiotico viene misurata con le MIC<br />
(Concentrazioni Minime Inibenti), cioè<br />
la minima concentrazione <strong>di</strong> farmaco in<br />
grado <strong>di</strong> inibire la cresc<strong>it</strong>a batterica. Più<br />
è basso il valore <strong>di</strong> MIC, più l’azione antibatterica<br />
del farmaco è potente. Accanto<br />
a questo concetto, esiste anche la<br />
Concentrazione Minima Battericida<br />
(MBC), cioè la minima concentrazione<br />
<strong>di</strong> antibiotico in grado <strong>di</strong> uccidere il
attere. Se i valori <strong>di</strong> MIC e MBC <strong>di</strong> un<br />
antibiotico coincidono o sono molto vicini,<br />
l’azione dell’antibiotico viene defin<strong>it</strong>a<br />
battericida. Esistono <strong>di</strong>fferenze in<br />
termini <strong>di</strong> batterioci<strong>di</strong>a tra i vari antibiotici,<br />
in<strong>di</strong>pendenti dalle concentrazioni<br />
raggiunte nel siero o nei tessuti. La correlazionefarmacocinetica/farmaco<strong>di</strong>namica<br />
<strong>di</strong> un antibiotico consente <strong>di</strong> ottimizzare<br />
la dose e gli intervalli <strong>di</strong> somministrazione,<br />
e <strong>di</strong> conseguenza <strong>di</strong> aumentare<br />
l’efficacia del farmaco, <strong>di</strong> <strong>di</strong>minuirne<br />
la tossic<strong>it</strong>à e <strong>di</strong> prevenire l’insorgenza<br />
<strong>di</strong> resistenza.<br />
FARMACOCINETICA<br />
LIVELLI<br />
SIERICI<br />
dose<br />
assorbimento<br />
eliminazioni<br />
<strong>di</strong>stribuzione<br />
LIVELLI<br />
metabolismo TESSUTALI<br />
FARMACODINAMICA<br />
CORRELAZIONE<br />
livelli<br />
sierici e<br />
tessutali<br />
elevati<br />
livelli<br />
sierici e<br />
tessutali<br />
bassi o<br />
assenti<br />
PK PD<br />
ottimizzazione dosi<br />
(T>MIC AUC/MIC C max /MIC)<br />
MIC<br />
MBC<br />
batterioci<strong>di</strong>a<br />
PAE<br />
PASME<br />
TOSSICITA’ EFFICACIA RESISTENZA<br />
La batterioci<strong>di</strong>a può essere <strong>di</strong> due tipi:<br />
concentrazione <strong>di</strong>pendente o tempo <strong>di</strong>pendente.<br />
Nel primo caso, stu<strong>di</strong> microbiologici<br />
hanno <strong>di</strong>mostrato che aumentando la<br />
concentrazione dell’antibiotico, si otteneva<br />
un effetto battericida maggiore. Nel<br />
caso degli antibiotici tempo <strong>di</strong>pendenti,<br />
questo effetto non veniva osservato: il<br />
grado <strong>di</strong> batterioci<strong>di</strong>a non aumentava<br />
con l’aumento del concentrazioni del<br />
farmaco.<br />
Sono antibiotici tempo-<strong>di</strong>pendenti tutte<br />
le betalattamine (penicilline, cefalosporine,<br />
monobattami e carbapenemi), i glicopepti<strong>di</strong><br />
(vancomicina e teicoplanina), er<strong>it</strong>romicina<br />
e linezolid, il capostip<strong>it</strong>e degli<br />
oxazoli<strong>di</strong>noni. Sono antibiotici concentrazione-<strong>di</strong>pendenti<br />
gli aminoglucosi<strong>di</strong>, i<br />
fluorochinoloni, il metronidazolo, il synercid<br />
(associazione quinupristina/dalfopristina)<br />
e tutti i macroli<strong>di</strong> semisintetici.<br />
Questa <strong>di</strong>stinzione influisce sulle modal<strong>it</strong>à<br />
<strong>di</strong> somministrazione dei singoli antibiotici.<br />
Per i farmaci tempo-<strong>di</strong>pendenti,<br />
è importante il tempo in cui le concen-<br />
Attiv<strong>it</strong>à degli antibiotici<br />
Tempo -<br />
<strong>di</strong>pendente<br />
Betalattamine<br />
Glicopepti<strong>di</strong><br />
Lincosami<strong>di</strong><br />
Macroli<strong>di</strong> naturali<br />
Oxazoli<strong>di</strong>noni<br />
Concentrazione -<br />
<strong>di</strong>pendente<br />
Aminoglicosi<strong>di</strong><br />
Fluorochinoloni<br />
Metronidazolo<br />
Quinupristina/dalfopristina<br />
Clar<strong>it</strong>romicina<br />
Az<strong>it</strong>romicina<br />
Chetoli<strong>di</strong><br />
trazioni ematiche rimangono al <strong>di</strong> sopra<br />
del valori <strong>di</strong> concentrazione minima inibente<br />
del patogeno in causa. La modal<strong>it</strong>à<br />
migliore <strong>di</strong> somminstrazione <strong>di</strong> questi<br />
farmaci è il plurifrazionamento giornaliero<br />
della dose, oppure l’infusione<br />
continua in ambiente ospedaliero. Tutte<br />
le betalattamine o le cefalosporine, con<br />
l’eccezione del ceftriaxone, possono essere<br />
somministrate per infusione continua:<br />
una dose <strong>di</strong> attacco segu<strong>it</strong>a dall’infusione<br />
<strong>di</strong> tre/quattro grammi nelle 24<br />
ore mantengono concentrazioni ematiche<br />
costanti, al <strong>di</strong> sopra dei valori <strong>di</strong><br />
MIC, e garantiscono il massimo effetto<br />
terapeutico.<br />
Nel caso degli antibiotici concentrazione-<strong>di</strong>pendenti,<br />
è importante raggiungere<br />
picchi ematici elevati, sempre al <strong>di</strong><br />
sopra dei valori <strong>di</strong> MIC, o elevati valori<br />
<strong>di</strong> AUC (aree sottese dalla curva delle<br />
concentrazioni ematiche) sulla MIC.<br />
Concentrazione (mg/L)<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
C max /MIC<br />
Correlazioni PK-PD<br />
Aminoglicosi<strong>di</strong><br />
Fluorochinoloni<br />
AUC/MIC<br />
Vancomicina<br />
Az<strong>it</strong>romicina<br />
Clar<strong>it</strong>romicina<br />
Chetoli<strong>di</strong><br />
T > MIC<br />
Betalattamine<br />
PAE<br />
0<br />
Oxazoli<strong>di</strong>noni<br />
0,5<br />
0<br />
Er<strong>it</strong>romicina<br />
8<br />
10<br />
16<br />
24<br />
I farmaci concentrazione-<strong>di</strong>pendenti<br />
hanno anche un lungo PAE (Effetto Post<br />
Antibiotico), cioè l’effetto antimicro-<br />
Ore<br />
MIC<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
9
10 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
bico che persiste anche quando le concentrazioni<br />
<strong>di</strong> farmaco <strong>di</strong>minuiscono<br />
sotto il valore <strong>di</strong> MIC. Gli aminoglucosi<strong>di</strong><br />
vanno perciò somministrati una volta<br />
al giorno per avere un alto picco ematico<br />
e urinario nei confronti delle MIC dei<br />
patogeni, come <strong>di</strong>mostrato da stu<strong>di</strong> clinici<br />
controllati e da numerose metanalisi.<br />
Nel caso delle urine, i farmaci normalmente<br />
utilizzati raggiungono concentrazioni<br />
molto elevate e molto al <strong>di</strong><br />
sopra dei valori <strong>di</strong> MIC dei patogeni<br />
causali, e quin<strong>di</strong> l’effetto battericida<br />
viene facilmente raggiunto.<br />
La MPC (Mutant Prevention Concentration)<br />
è un parametro farmaco<strong>di</strong>namico<br />
valido per i fluorochinoloni. I fluorochinoloni<br />
eserc<strong>it</strong>ano il loro meccanismo d’azione<br />
inibendo due enzimi che agiscono<br />
a livello del superavvolgimento del DNA,<br />
le topoisomerasi <strong>di</strong> tipo 2 o <strong>di</strong> tipo 4.<br />
La resistenze ai fluorochinoloni avvengono<br />
per mutazioni puntiformi a livello<br />
<strong>di</strong> questi due enzimi bersaglio. Queste<br />
mutazioni hanno una frequenza naturale,<br />
quantificata in un batterio mutante<br />
ogni 10 7 - 10 8 batteri. La carica batterica<br />
normalmente raggiunta nei campioni<br />
biologici (come l’urina) è pari a 10 5 ,<br />
cioè <strong>di</strong> molto inferiori alla soglia <strong>di</strong> mu-<br />
Un<strong>it</strong>à batteriche formanti colonie<br />
tazione spontanea. Alcuni ricercatori<br />
americani hanno invece evidenziato<br />
che, mettendo in coltura una elevata<br />
quant<strong>it</strong>à <strong>di</strong> batteri (10 10 ), esiste la probabil<strong>it</strong>à<br />
che si possano riscontrare un<br />
certo numero <strong>di</strong> mutanti anche senza la<br />
pressione selettiva dell’antibiotico. Se<br />
questa coltura batterica (10 10 batteri)<br />
viene messa a contatto con concentrazioni<br />
crescenti <strong>di</strong> antibiotico, una volta<br />
raggiunto il valore pari alla MIC si provoca<br />
l’inibizione della cresc<strong>it</strong>a e la morte<br />
batterica, ma dopo un certo tempo si<br />
assiste alla ricresc<strong>it</strong>a <strong>di</strong> alcuni batteri mutati.<br />
Aumentando la concentrazione dell’antibiotico,<br />
anche questa cresc<strong>it</strong>a viene<br />
inib<strong>it</strong>a: il valore <strong>di</strong> questa concentrazione<br />
rappresenta la MPC, cioè la concentrazione<br />
che previene la selezione e la cresc<strong>it</strong>a<br />
del primo mutante resistente.<br />
I vari fluorochinoloni hanno valori <strong>di</strong>versi<br />
<strong>di</strong> MIC nei confronti dei batteri patogeni<br />
e, <strong>di</strong> conseguenza, <strong>di</strong>versi valori<br />
<strong>di</strong> MPC. La <strong>di</strong>fferenza tra questi due valori,<br />
MIC o MPC, è la cosiddetta “finestra<br />
<strong>di</strong> selezione dei mutanti resistenti”. Più<br />
ampio è questo <strong>di</strong>vario, maggiore è la<br />
possibil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> selezionare mutanti resistenti.<br />
Alcuni fluorochinoloni hanno valori<br />
<strong>di</strong> MPC così elevati da non essere<br />
Concentrazione che previene le<br />
mutazioni e finestra <strong>di</strong> selezione delle<br />
mutazioni<br />
MIC MPC<br />
C-8-methoxy<br />
MIC MPC<br />
Finestra <strong>di</strong><br />
selezione<br />
del mutante<br />
C-8-hydrogen<br />
Concentrazione antibiotico<br />
Concentrazioni sieriche<br />
Tempo<br />
C max<br />
MPC<br />
Finestra <strong>di</strong><br />
selezione<br />
del mutante<br />
MIC
aggiunti nemmeno dal picco ematico.<br />
Di conseguenza, è opportuno utilizzare<br />
i fluorochinoloni alle più alte dosi terapeutiche<br />
consigliate, ovviamente nell’amb<strong>it</strong>o<br />
dell’in<strong>di</strong>ce terapeutico.<br />
Per la classe dei fluorochinoloni, le resistenze<br />
sono perlopiù crociate. Una strategia<br />
per ev<strong>it</strong>are l’insorgere <strong>di</strong> resistenze<br />
è quella <strong>di</strong> utilizzare fin dall’inizio il farmaco<br />
più potente, che seleziona meno<br />
resistenze. Nella classe dei fluorochinoloni,<br />
questo non è successo perché cronologicamente<br />
sono entrati prima in<br />
commercio alcuni composti a minor attiv<strong>it</strong>à<br />
antibatterica, ed in segu<strong>it</strong>o altri più<br />
potenti. La s<strong>it</strong>uazione epidemiologica che<br />
affronta un nuovo fluorochinolone è con<strong>di</strong>zionata<br />
dall’azione dei farmaci predecenti.<br />
Le molecole più potenti in v<strong>it</strong>ro sono<br />
quelli che hanno un valore più basso<br />
<strong>di</strong> MPC, e questi, oltre che agire prontamente<br />
sul singolo paziente, prevengono<br />
l’insorgenza <strong>di</strong> ulteriori resistenze.<br />
Esiste una <strong>di</strong>fferenza tra valori <strong>di</strong> MIC e<br />
<strong>di</strong> MPC tra le <strong>di</strong>verse molecole <strong>di</strong> fluorochinolone.<br />
Come mostrato in precedenza,<br />
i tre fluorochinoloni stu<strong>di</strong>ati (prulifloxacina,<br />
ciprofloxacina e levofloxacina)<br />
presentano un certo grado <strong>di</strong> attiv<strong>it</strong>à<br />
nei confronti <strong>di</strong> Pseudomonas aeruginosa,<br />
anche se con alcune <strong>di</strong>fferenze<br />
(prulifloxacina più attiva <strong>di</strong> ciprofloxa-<br />
n° stip<strong>it</strong>i batterici<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
cina più attiva <strong>di</strong> levofloxacina). Prendendo<br />
in considerazione i valori <strong>di</strong> MPC,<br />
possiamo osservare che sono molto <strong>di</strong>fferenti.<br />
Nei confronti <strong>di</strong> Pseudomonas<br />
aeruginosa, la MPC <strong>di</strong> ciprofloxacina è<br />
pari a 4 mcg/ml e quella <strong>di</strong> levofloxacina<br />
a 8 mcg/ml, mentre prulifloxacina ha<br />
il valore più basso (MPC = 2 mcg/ml).<br />
Ne consegue che la potenzial<strong>it</strong>à <strong>di</strong> selezionare<br />
mutanti resistenti è più elevata<br />
per levofloxacina e ciprofloxacina sia in<br />
v<strong>it</strong>ro che in vivo, mentre è minore per<br />
prulifloxacina. In conclusione, fra le<br />
singole molecole della stessa classe esiste<br />
una <strong>di</strong>fferente capac<strong>it</strong>à <strong>di</strong> selezionare<br />
batteri mutanti resistenti.<br />
L’importanza <strong>di</strong> raggiungere con aminoglucosi<strong>di</strong><br />
e fluorochinoloni alti rapporti<br />
<strong>di</strong> Cmax/MIC o AUC/MIC ha <strong>di</strong>mostrazioni<br />
cliniche.<br />
Fluorochinoloni<br />
Parametri farmaco<strong>di</strong>namici pre<strong>di</strong>ttivi <strong>di</strong> efficacia <strong>clinica</strong><br />
nelle infezioni<br />
Concentrazione che previene le mutazioni (MPC)<br />
<strong>di</strong> 15 stip<strong>it</strong>i <strong>di</strong> P. aeruginosa<br />
Farmaco<br />
CIPROFLOXACINA<br />
LEVOFLOXACINA<br />
LEVOFLOXACINA<br />
LEVOFLOXACINA<br />
GATIFLOXACINA<br />
Tipo <strong>di</strong><br />
infezione<br />
RTI in ICU<br />
S. pneumoniae<br />
0,5 1 2 4 8 16<br />
MPC (mg/l)<br />
CAP<br />
AECB<br />
prulifloxacina ciprofloxacina levofloxacina<br />
RTI<br />
UTI<br />
SSTI<br />
Nosocomiale<br />
RTI<br />
N. pz<br />
78<br />
134<br />
58<br />
58<br />
Batteri<br />
Gram-negativi<br />
S. pneumoniae<br />
S. aureus<br />
P. aeruginosa<br />
Gram-negativi<br />
P. aeruginosa<br />
S. aureus<br />
Gram-negativi<br />
Parametro<br />
AUC/MIC<br />
C max /MIC<br />
AUC/MIC<br />
AUC/MIC<br />
Valore<br />
250<br />
12<br />
87<br />
30 - 40<br />
Forrest A et al., AAC, 1993; Preston S, JAMA, 1998; Ambrose PG et al., AAC, 2001; Drusano L et al., JID, 2004<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
11
12 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
Il primo dato è del 1993 e si riferisce a ciprofloxacina:<br />
nel trattamento <strong>di</strong> infezioni<br />
delle vie respiratorie (polmon<strong>it</strong>i da gramnegativi)<br />
in reparti <strong>di</strong> Terapia Intensiva, si<br />
è osservato che una elevata percentuale <strong>di</strong><br />
guarigione veniva ottenuta nei pazienti in<br />
cui il rapporto AUC/MIC era uguale o superiore<br />
a 250. Allo stesso modo, con levofloxacina,<br />
i migliori risultati, valutati in varie<br />
infezioni, venivano ottenuti quando il<br />
rapporto Cmax/MIC era <strong>di</strong> almeno 12, e<br />
AUC/MIC uguale o superiore a 87. Questo<br />
ragionamento è valido anche per gli aminoglucosi<strong>di</strong>:<br />
è necessario ottenere un elevato<br />
rapporto Cmax/MIC per ottenere il<br />
miglior risultato clinico: la monosomministrazione<br />
giornaliera è il metodo ideale per<br />
raggiungere questi valori nella maggior<br />
parte delle infezioni.<br />
In una metanalisi, che comprende più <strong>di</strong><br />
15.000 pazienti in 150 stu<strong>di</strong> clinici controllati<br />
affetti da gravi infezioni nosocomiali,<br />
prevalentemente da gram-negativi, è stata<br />
confrontata la monosomministrazione <strong>di</strong><br />
aminoglicoside rispetto alla dose frazionata<br />
(due o tre volte al giorno a seconda della<br />
molecola). I risultati mostrano, in almeno<br />
la metà <strong>di</strong> questi stu<strong>di</strong>, un vantaggio<br />
della monosomministrazione in termini <strong>di</strong><br />
efficacia terapeutica, con minore tossic<strong>it</strong>à<br />
(nefro-tossic<strong>it</strong>à e oto-tossic<strong>it</strong>à).<br />
Nel paziente con insufficienza renale, tutta<br />
la letteratura è concorde nel consigliare <strong>di</strong><br />
somministrare la prima dose consigliata alla<br />
dose piena, poiché in questa fase non<br />
c’è pericolo <strong>di</strong> accumulo. Esistono poi delle<br />
regole per aumentare l’intervallo della<br />
somministrazione (ogni 48 - 72 ore) o ridurre<br />
le dosi mantenendo inalterato l’intervallo,<br />
a seconda del grado <strong>di</strong> compromissione<br />
dell’emuntorio renale. Nel paziente<br />
anziano con insufficienza renale è necessario<br />
eseguire il mon<strong>it</strong>oraggio delle concentrazioni<br />
sieriche del farmaco.<br />
Ogni antibiotico poi ha la sua dose efficace<br />
e un in<strong>di</strong>ce terapeutico ben defin<strong>it</strong>i,<br />
cioè un rapporto fra dose tossica e dose terapeutica<br />
che non andrebbe superato. Con<br />
le betalattamine, l’in<strong>di</strong>ce terapeutico è<br />
molto ampio, per cui possono essere somministrate<br />
alte dosi <strong>di</strong> farmaco. Con aminoglucosi<strong>di</strong><br />
e fluorochinoloni la s<strong>it</strong>uazione è<br />
<strong>di</strong>fferente: non si può superare la dose efficace<br />
e quin<strong>di</strong> la normale posologia.<br />
QUAL E’ L’ASPETTATIVA MAGGIO-<br />
RE NEI RIGUARDI DI UN NUOVO<br />
ANTIBIOTICO?<br />
1. SPETTRO ANTIBATTERICO<br />
AMPIO 16%<br />
2. POTENZA ANTIBATTERICA 55%<br />
3. SPETTRO ANTIBATTERICO<br />
RISTRETTO 6,5%<br />
4. MIGLIORE FARMACOCINETICA 16%<br />
5. TOLLERABILITA’ 6,5%<br />
Per quanto riguarda le caratteristiche <strong>di</strong><br />
un nuovo antibiotico messo a <strong>di</strong>sposizione<br />
del me<strong>di</strong>co, la più importante è la<br />
potenza antibatterica, riflettendo la percezione<br />
ormai sempre più <strong>di</strong>ffusa della<br />
problematica delle resistenze. Altre caratteristiche<br />
giu<strong>di</strong>cate importanti, anche<br />
se non come la potenza antibatterica,<br />
sono lo spettro antibatterico ampio e la<br />
migliore farmacocinetica.<br />
QUAL E’ L’ASPETTATIVA MAGGIO-<br />
RE NEI RIGUARDI DI UN NUOVO<br />
FLUOROCHINOLONE?<br />
1. SPETTRO ANTIBATTERICO<br />
AMPIO 24%<br />
2. POTENZA ANTIBATTERICA 55%<br />
3. SPETTRO ANTIBATTERICO<br />
RISTRETTO 3%<br />
4. MIGLIORE FARMACOCINETICA 10%<br />
5. TOLLERABILITA’ 8%<br />
La stessa domanda, rifer<strong>it</strong>a ora ad un<br />
nuovo fluorochinolone, ha ottenuto risposte<br />
simili. Ancora una volta, la caratteristica<br />
più importante che un nuovo<br />
fluorochinolone dovrebbe possedere è<br />
la potenza antibatterica, ed al secondo<br />
posto un ampliamento dello spettro. Le<br />
altre caratteristiche sembrerebbero già<br />
sod<strong>di</strong>sfatte dalle molecole attualmente<br />
in commercio.
QUALI SONO I PIU’ FREQUENTI<br />
EFFETTI COLLATERALI DEI FLUO-<br />
ROCHINOLONI?<br />
1. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE 7%<br />
2. PROBLEMI A LIVELLO SNC 4%<br />
3. DISTURBI GASTROENTERICI 38%<br />
4. LESIONI TENDINEE 41%<br />
5. ALLERGIE 4%<br />
6. FOTOTOSSICITA’ 2%<br />
7. CARDIOTOSSICITA’ 4%<br />
La classe dei fluorochinoloni viene molto<br />
utilizzata dalla classe me<strong>di</strong>ca. La percezione<br />
<strong>di</strong> effetti collaterali legati a questi<br />
farmaci è la seguente: più frequenti<br />
gli effetti ten<strong>di</strong>nei, segu<strong>it</strong>i dagli effetti a<br />
carico dell’apparato gastroenterico, e<br />
poi a <strong>di</strong>stanza gli altri eventi.<br />
I FLUOROCHINOLONI SONO FAR-<br />
MACI UTILIZZABILI NELL’ANZIANO?<br />
1. SI’ 60%<br />
2. NO 11,5%<br />
3. SI’ MA CON AGGIUSTAMENTI<br />
POSOLOGICI 28,5%<br />
La maggior parte dei votanti r<strong>it</strong>iene che<br />
il fluorochinolone possa essere utilizzato<br />
nell’anziano senza problemi, eventualmente<br />
modulando il dosaggio in relazione<br />
alle con<strong>di</strong>zioni cliniche del paziente.<br />
Questa risposta riflette la buona<br />
maneggevolezza della classe.<br />
I FLUOROCHINOLONI POSSONO<br />
ESSERE SOMMINISTRATI NEL PA-<br />
ZIENTE CHE ASSUME ANTIACIDI?<br />
1. SI’ 41%<br />
2. NO 6%<br />
3. SI’ MA SOLO DISTANZIANDO<br />
L’ASSUNZIONE DEI<br />
2 FARMACI 53%<br />
La somministrazione contemporanea <strong>di</strong><br />
antiaci<strong>di</strong> e flurochinoloni comporta un<br />
<strong>di</strong>minu<strong>it</strong>o assorbimento <strong>di</strong> questi ultimi,<br />
con rischio <strong>di</strong> riduzione dell’efficacia terapeutica.<br />
Occorre quin<strong>di</strong>, come risposto<br />
dalla metà dei votanti, <strong>di</strong>stanziare <strong>di</strong><br />
alcune ore la somministrazione dei due<br />
farmaci.<br />
CON QUALI DI QUESTI FARMACI I<br />
FLUOROCHINOLONI PRESENTANO<br />
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ?<br />
1. TEOFILLINA 14%<br />
2. ANTIACIDI/INIBITORI DELLA<br />
POMPA PROTONICA 29%<br />
3. WARFARINA 11,3<br />
4. CONTRACCETTIVO ORMONALI 5,7%<br />
5. TUTTI I PRECEDENTI 40%<br />
Le interazioni proposte sono tutte percep<strong>it</strong>e<br />
come possibili per quanto riguarda<br />
la classe dei fluorochinoloni.<br />
I fluorochinoloni sono farmaci che possiedono<br />
una buona tollerabil<strong>it</strong>à. Nel<br />
ranking dei farmaci meglio tollerati, le<br />
betalattamine hanno un in<strong>di</strong>ce terapeutico<br />
ottimale (con l’esclusione delle razioni<br />
allergiche peraltro rare), segu<strong>it</strong>e<br />
dai macroli<strong>di</strong> e dai fluorochinoloni.<br />
Prendendo in considerazione la struttura<br />
molecolare, esistono delle correlazioni<br />
ben precise tra struttura chimica e attiv<strong>it</strong>à<br />
farmacologica, inclusa anche la<br />
tollerabil<strong>it</strong>à.<br />
GABA, FANS (max)<br />
pip >> pyrr > mod pip or pyrr<br />
Metilxantine<br />
pyrr > pip<br />
Domagala J.M., JAC, 1994<br />
Fluorochinoloni<br />
Rapporti struttura-effetti collaterali<br />
Fototossic<strong>it</strong>à<br />
FANS (min) e<br />
fototossic<strong>it</strong>à<br />
Chelazione e legame<br />
Ca++, Fe++, Zn ++<br />
Metilxantine<br />
I raggruppamenti in posizione 3 e 4, comuni<br />
a tutti i fluorochinoloni con lievi<br />
mo<strong>di</strong>fiche, sono responsabili del mecca-<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
13
14 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
nismo d’azione a livello del DNA batterico.<br />
A questo livello avviene la chelazione e il<br />
legame con gli ioni bivalenti e la relativa<br />
interazione con gli antiaci<strong>di</strong> (idrossido<br />
d’alluminio e <strong>di</strong> magnesio). La somministrazione<br />
dei due farmaci deve essere obbligatoriamente<br />
<strong>di</strong>stanziata almeno <strong>di</strong> due<br />
ore, come è consigliato per le tetracicline.<br />
La somministrazione dei fluorochinoloni<br />
deve essere ev<strong>it</strong>ata anche dopo assunzione<br />
<strong>di</strong> latte o <strong>di</strong> un pasto ricco <strong>di</strong> latticini e<br />
formaggi. Il raggruppamento in posizione<br />
5 con<strong>di</strong>ziona la fototossic<strong>it</strong>à. L’atomo <strong>di</strong><br />
fluoro in posizione 6 è importante, poiché<br />
ha consent<strong>it</strong>o il passaggio dai chinoloni <strong>di</strong><br />
prima generazione, considerati antisettici<br />
urinari, ai fluorochinoloni, farmaci a <strong>di</strong>ffusione<br />
sistemica. L’atomo <strong>di</strong> fluoro ha aumentato<br />
la lipofilia della molecola, consentendo<br />
una miglior <strong>di</strong>ffusione attraverso<br />
le membrane lipi<strong>di</strong>che, e questo si traduce<br />
in una migliore <strong>di</strong>stribuzione tissutale e<br />
penetrazione all’interno delle cellule batteriche<br />
per esplicare l’azione a livello del<br />
DNA. A livello del sistema nervoso centrale,<br />
l’interazione con i recettori GABA ed il<br />
relativo effetto <strong>di</strong> tipo inib<strong>it</strong>orio è con<strong>di</strong>zionata<br />
dai ra<strong>di</strong>cali presenti nella molecola;<br />
si può verificare un effetto tossico ad<strong>di</strong>tivo<br />
se si somministrano contemporaneamente<br />
ai FANS. Il raggruppamento chimico<br />
in posizione 1, <strong>di</strong>fferente per le varie<br />
molecole, provoca l’interazione con le<br />
metilxantine (teofillina e caffeina).<br />
Gli effetti collaterali dei fluorochinoloni<br />
sono riassunti nella tabella.<br />
Incidenza me<strong>di</strong>a degli effetti indesiderati dei<br />
fluorochinoloni per via orale<br />
TIPO DELL’EFFETTO INCIDENZA (%) EFFETTI GRAVI (1)(%)<br />
GASTROINTESTINALE<br />
(Nausea/vom<strong>it</strong>o, <strong>di</strong>spepsia,<br />
2,5 - 5 0,1 - 0,3<br />
gastralgia, dolori addominali, <strong>di</strong>arrea)<br />
DISORDINI METABOLICI E<br />
NUTRIZIONALI<br />
(Aumento transaminasi, anoressia)<br />
3 - 4,5 0,02 - 0,04<br />
NEUROLOGICI<br />
(Cefalea, vertigini, insonnia,<br />
sonnolenza, variazioni dell’umore,<br />
reazioni psicotiche, allucinazioni,<br />
euforia, astenia, turbe della visione,<br />
convulsioni)<br />
0,5 - 1,5 0,05 - 0,09<br />
REAZIONI CUTANEE E DA<br />
SENSIBILIZZAZONE<br />
(Rash, er<strong>it</strong>ema, orticaria, prur<strong>it</strong>o,<br />
fotosensibilizzazione, febbre da<br />
farmaco, anafilassi)<br />
OSTEOMUSCOLARI<br />
(Artralgia, mialgia)<br />
EMATOLOGICI<br />
(Leucopenia, tromboc<strong>it</strong>openia)<br />
CARDIOVASCOLARI<br />
(Fleb<strong>it</strong>i, vampate <strong>di</strong> calore,<br />
palp<strong>it</strong>azioni)<br />
UROGENITALI<br />
(Albuminuria, cristalluria)<br />
SENSORIALI<br />
(Turbe del gusto, turbe dell’olfatto)<br />
RESPIRATORI<br />
(Dispnea)<br />
0,6 - 1,5 0,03 - 0,06<br />
0,9<br />
(1) Da indurre la sospensione del trattamento<br />
—<br />
0,5 - 0,9 0,005 - 0,01<br />
0,2 - 0,4 0,02 - 0,0<br />
0,1 - 0,3 —<br />
0,2 —<br />
0,1 —<br />
La maggiore incidenza <strong>di</strong> effetti collaterali,<br />
in generale <strong>di</strong> grado lieve e reversibili,<br />
sono quelli a carico dell’apparato<br />
gastrointestinale, in particolare nausea e<br />
vom<strong>it</strong>o, <strong>di</strong>spepsia, dolori addominali e<br />
<strong>di</strong>arrea. Solamente una minima percentuale<br />
<strong>di</strong> pazienti (0,1%) interrompe la terapia<br />
a causa questi effetti collaterali.<br />
Per quanto riguarda i <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni metabolici,<br />
le alterazioni riguardano soprattutto<br />
un aumento modesto e trans<strong>it</strong>orio delle<br />
transaminasi epatiche.<br />
Alcuni fluorochinoloni provocano <strong>di</strong>sturbi<br />
a livello del sistema nervoso centrale,<br />
a causa dell’interazione con il recettore<br />
GABA; in particolare, ofloxacina,<br />
norfloxacina e acido pipemi<strong>di</strong>co<br />
mostrano una aumentata incidenza <strong>di</strong><br />
insonnia. Le reazioni cutanee, come rash,<br />
er<strong>it</strong>ema, orticaria, prur<strong>it</strong>o e fotosensibilizzazione,<br />
sono rare.<br />
L’incidenza <strong>di</strong> artralgie e mialgie, compresa<br />
la ten<strong>di</strong>n<strong>it</strong>e e la rottura del ten<strong>di</strong>ne<br />
<strong>di</strong> Achille (eventi molto rari) è pari<br />
allo 0.9%. La ten<strong>di</strong>n<strong>it</strong>e e la rottura del<br />
ten<strong>di</strong>ne <strong>di</strong> Achille si manifestano più<br />
frequentemente dopo trattamenti <strong>di</strong><br />
lunga durata in pazienti con età superiore<br />
ai 60 anni con somministrazione<br />
contemporanea <strong>di</strong> terapia corticosteroidea<br />
cronica, così come in parsone sottoposte<br />
a intenso esercizio fisico.<br />
Gli eventi a carico dell’apparato car<strong>di</strong>ovascolare<br />
sono ancora più rari. Alcune<br />
molecole causano un allungamento<br />
dell’intervallo QT dell’ECG; alcune <strong>di</strong><br />
queste, come grepafloxacina, sono state<br />
r<strong>it</strong>irate dopo pochi mesi dalla commercializzazione<br />
perché hanno provocato<br />
un significativo aumento dell’intervallo<br />
QT con conseguenti ar<strong>it</strong>mie gravi.<br />
In realtà tutti i fluorochinoloni provocano<br />
questo effetto: moxifloxacina, fluorochinolone<br />
<strong>di</strong> terza generazione, provoca<br />
un aumento dell’intervallo QT soprattutto<br />
nel sesso femminile. La patogenesi<br />
non è nota: si ipotizza un’interferenza<br />
con lo ione magnesio.<br />
Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche,<br />
alcune interessano la farmacocinetica<br />
dei fluorochinoloni, in<br />
particolare il processo <strong>di</strong> assorbimento:<br />
gli antiaci<strong>di</strong>, il bismuto, i farmaci anti-<br />
H2 (ran<strong>it</strong>i<strong>di</strong>na), i preparati a base <strong>di</strong> fer-
o e i poliv<strong>it</strong>aminici in genere interferiscono<br />
negativamente con l’assorbimento<br />
dei fluorochinoloni. I fluorochinoloni<br />
sono <strong>di</strong>fferentemente metabolizzati<br />
tram<strong>it</strong>e gli isoenzimi epatici del c<strong>it</strong>ocromo<br />
P450, con effetto inib<strong>it</strong>orio. Alcune<br />
molecole possono interferire con il metabolismo<br />
<strong>di</strong> sostanze che utilizzano la<br />
stessa via metabolica, come teofillina,<br />
caffeina, warfarina, fenazone, gli oppiacei<br />
e la <strong>di</strong>goxina.<br />
Chinoloni<br />
Interazioni farmacologiche<br />
Cipro Levo Spar Grepa Moxi Pruli<br />
Teofillina + (+) - ++ - (+)<br />
Caffeina + - - (+) - -<br />
Warfarin + (+) - - - -<br />
Fen<strong>it</strong>oina + - - - - -<br />
Contraccettivi orali - ? ? ? - -<br />
Probenecid + ++ + + - -<br />
Ran<strong>it</strong>i<strong>di</strong>na + (+) - -<br />
Cationi <strong>di</strong>valenti + + + + + +<br />
-= nessuna interazione; (+) = interazione debole ; + = interazione moderata;<br />
++ = interazione marcata.<br />
Tillotson, GS, 1999,mod<br />
Le maggiori interazioni farmacologiche<br />
riguardano ciprofloxacina. In particolare,<br />
l’interazione con teofillina è maggiore<br />
con ciprofloxacina, mentre levofloxacina<br />
mostra una modesta interazione<br />
con questa molecola, che comporta un<br />
aumento del 10-15% dei livelli <strong>di</strong> teofillina,<br />
<strong>clinica</strong>mente non rilevanti. Lo stesso<br />
fenomeno è stato riscontrato per prulifloxacina.<br />
La letteratura <strong>di</strong>sponibile<br />
sulla somministrazione contemporanea<br />
<strong>di</strong> fluorochinoloni e contraccettivi orali<br />
confermano che non è stata riscontrata<br />
nessuna interazione.<br />
L’età avanzata <strong>di</strong> per sé non comporta<br />
alterazioni cinetiche sostanziali per i<br />
fluorochinoloni e tali da riconsiderare la<br />
posologia, che richiede per alcune molecole<br />
un aggiustamento in funzione soprattutto<br />
dei valori della massa corporea<br />
e della clearance della creatinina. In generale,<br />
si osservano un picco ematico<br />
più elevato ed un aumento dell’AUC, riconducibili<br />
alla riduzione della massa<br />
corporea, ed una ridotta clearance renale<br />
per la minore funzional<strong>it</strong>à d’organo <strong>di</strong><br />
questi pazienti. Le molecole che vengono<br />
eliminate quasi esclusivamente per<br />
via renale possono essere somministrate<br />
nell’anziano, anche perché i perio<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />
trattamento sono brevi.<br />
La riduzione <strong>di</strong> dosaggio è consigliata in<br />
pazienti molto anziani (ultraottantenni),<br />
<strong>di</strong> sesso femminile, con ipomagnesemia<br />
(per il rischio <strong>di</strong> allungamento del tratto<br />
QT), in corso <strong>di</strong> trattamento cronico con<br />
corticosteroi<strong>di</strong> o in caso <strong>di</strong> presenza <strong>di</strong><br />
malattie autoimmuni.<br />
E’ quin<strong>di</strong> necessario tenere conto delle<br />
eventuali comorbil<strong>it</strong>à nella scelta posologica<br />
dei fluorochinoloni nel paziente anziano<br />
e procedere comunque sempre<br />
con una certa cautela, pur riconoscendo<br />
a questa classe <strong>di</strong> antibiotici una elevata<br />
tollerabil<strong>it</strong>à anche in questa popolazione<br />
<strong>di</strong> pazienti.<br />
I fluorochinoloni vengono spesso utilizzati<br />
nell’anziano affetto da malattie prostatiche.<br />
La terapia delle prostat<strong>it</strong>i acute<br />
comporta una durata <strong>di</strong> almeno tre o<br />
quattro settimane, mentre i pazienti con<br />
sindrome prostatica cronica devono<br />
proseguire il trattamento per 6 settimane.<br />
In generale, nel paziente anziano<br />
senza defic<strong>it</strong> importanti della funzional<strong>it</strong>à<br />
renale, non è necessario <strong>di</strong>minuire<br />
la posologia del fluorochinolone, anche<br />
per trattamenti così prolungati, ad eccezione<br />
del paziente molto anziano con riduzione<br />
<strong>di</strong> massa corporea o <strong>di</strong>minuzione<br />
della clearance della creatinina. Per<br />
alcune molecole della classe, dotate <strong>di</strong><br />
doppia via <strong>di</strong> eliminazione, l’emuntorio<br />
epatico compensa l’eventuale insufficienza<br />
fisiologica dell’apparato urinario.<br />
La cinetica dei fluorochinoloni a livello<br />
dell’apparato urinario è nella maggior<br />
parte dei casi ottimale, con elevate concentrazioni<br />
raggiunte nelle urine. A livello<br />
prostatico, le concentrazioni sono<br />
elevate per tutti i fluorochinoloni, grazie<br />
alla lipofilia della molecola.<br />
I fluorochinoloni possiedono un elevato<br />
volume <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione, e penetrando<br />
all’interno delle cellule sono attivi anche<br />
nei confronti dei patogeni intracellulari<br />
(Chlamy<strong>di</strong>a spp., Ureaplasma<br />
urealyticum, Mycoplasma hominis),<br />
coinvolti nell’eziologia delle prostat<strong>it</strong>i.<br />
La <strong>di</strong>fferente penetrazione riscontrata<br />
per le varie molecole della classe può<br />
<strong>di</strong>pendere anche dalla metodologia impiegata<br />
negli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> cinetica. Sol<strong>it</strong>amente,<br />
la concentrazione prostatica <strong>di</strong><br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
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Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
un antibiotico viene valutata in corso <strong>di</strong><br />
iperplasia prostatica, somministrando<br />
l’antibiotico prima dell’intervento chirurgico<br />
ed esaminando sezioni <strong>di</strong> tessuto<br />
rimosso chirurgicamente. Il grado <strong>di</strong><br />
iperplasia cellulare e <strong>di</strong> fibrosi con<strong>di</strong>ziona<br />
la concentrazione tissutale, così come<br />
lo stato infiammatorio acuto o cronico<br />
e lo stato <strong>di</strong> vascolarizzazione. La vascolarizzazione<br />
poi è uno dei fattori più<br />
importanti che determinano la <strong>di</strong>ffusione<br />
tissutale dei farmaci, che penetrano nei<br />
tessuti nella forma non legata alle proteine<br />
per gra<strong>di</strong>ente <strong>di</strong> concentrazione. La<br />
prostata non è dotata <strong>di</strong> un letto capillare<br />
poroso (cioè privo <strong>di</strong> barriere), come altri<br />
tessuti (muscoli, polmoni, fegato, rene):<br />
la penetrazione dei farmaci avviene<br />
in funzione del grado <strong>di</strong> lipofilia e <strong>di</strong> ionizzazione,<br />
che varia in funzione del pH.<br />
Da una tabella che riporta le concentrazioni<br />
prostatiche raggiunte da <strong>di</strong>versi<br />
antibiotici, pubblicata nel 2003 a cura<br />
del gruppo FADOI, si può notare una<br />
<strong>di</strong>fferenza sia nei dati ottenuti che nelle<br />
meto<strong>di</strong>che utilizzate. Comunque, in generale<br />
tutti i fluorochinoloni hanno la<br />
più alta penetrazione prostatica rispetto<br />
alle altre classi <strong>di</strong> antibiotici. Tenendo<br />
conto <strong>di</strong> queste problematiche microbiologiche<br />
e cinetiche, la conferma dell’attiv<strong>it</strong>à<br />
<strong>di</strong> un antibiotico deriva da stu<strong>di</strong><br />
clinici controllati o in aperto che valutano<br />
le percentuali <strong>di</strong> era<strong>di</strong>cazione batteriologica<br />
e <strong>di</strong> guarigione <strong>clinica</strong>.<br />
Alcuni farmaci (come il cotrimoxazolo),<br />
spesso utilizzati in passato per il trattamento<br />
<strong>di</strong> questa patologia, sono al momento<br />
attuale gravati da alto grado <strong>di</strong><br />
resistenza: in Italia, la resistenza <strong>di</strong> E.<br />
coli nei confronti <strong>di</strong> questo farmaco supera<br />
il 30%; inoltre è privo <strong>di</strong> attiv<strong>it</strong>à sui<br />
patogeni intracellulari e su alcuni Gramnegativi<br />
<strong>di</strong>fficili come Pseudomonas aeruginosa,<br />
patogeni spesso coinvolti nell’eziologia<br />
delle prostat<strong>it</strong>i batteriche.<br />
I fluorochinoloni, grazie all’ampio spettro<br />
d’azione, all’attiv<strong>it</strong>à battericida, alla<br />
cinetica favorevole, all’attiv<strong>it</strong>à <strong>clinica</strong> e<br />
all’ottima tollerabil<strong>it</strong>à anche dopo trattamenti<br />
<strong>di</strong> lunga durata, sono r<strong>it</strong>enuti oggi<br />
i farmaci <strong>di</strong> prima scelta per il trattamento<br />
delle prostat<strong>it</strong>i batteriche. Questa<br />
scelta è rafforzata dal fatto che la terapia<br />
della prostat<strong>it</strong>e batterica è nella maggior<br />
parte dei casi empirica, dovuta alle <strong>di</strong>fficoltà<br />
nell’isolamento del patogeno causale.<br />
QUALI SONO I VANTAGGI DELLA<br />
MONOSOMMINISTRAZIONE?<br />
1. MAGGIORE COMPLIANCE 65%<br />
2. MINORI EFFETTI COLLATERALI 0<br />
3. AMBEDUE I PRECEDENTI 32,5%<br />
4. NESSUNO 2,5%<br />
La monosomministrazione giornaliera,<br />
fondamentale nelle terapie croniche, è<br />
sicuramente importante anche in antibioticoterapia<br />
perché migliora la compliance<br />
del paziente. Nelle terapie <strong>di</strong><br />
lunga durata, come le prostat<strong>it</strong>i croniche<br />
batteriche, in cui la somministrazione<br />
dell’antibiotico può essere prolungata<br />
fino 6 settimane, i fluorochinoloni somministrabili<br />
una volta al giorno (levofloxacina<br />
e prulifloxacina) presentano<br />
sicuramente una migliore compliance e<br />
potrebbero essere prefer<strong>it</strong>i in terapia.<br />
I FLUOROCHINOLONI CAUSANO<br />
LA COLITE PSEUDOMEMBRANOSA<br />
DA ANTIBIOTICI?<br />
1. SI’ 10%<br />
2. NO 73%<br />
3. DIPENDE DALLA MOLECOLA 17%<br />
I fluorochinoloni sono la classe <strong>di</strong> antibiotici<br />
con la più bassa incidenza <strong>di</strong> col<strong>it</strong>e<br />
pseudomembranosa. Gli antibiotici<br />
con la più alta incidenza <strong>di</strong> col<strong>it</strong>e pseudomembranosa<br />
sono le lincosami<strong>di</strong> e le betalattamine,<br />
segu<strong>it</strong>e dai farmaci ad attiv<strong>it</strong>à<br />
anti anaerobica e dalla vancomicina. In<br />
alcune s<strong>it</strong>uazioni possono verificarsi micro-epidemie<br />
<strong>di</strong> reparto, e in questo caso
occorre intervenire sul fronte gestionale,<br />
più che del trattamento del singolo paziente.<br />
Il trattamento <strong>di</strong> prima scelta, secondo<br />
la linee guida internazionali, è rappresentato<br />
dal metronidazolo, mentre la<br />
vancomicina è un farmaco <strong>di</strong> seconda<br />
scelta (l’abuso <strong>di</strong> vancomicina per via<br />
orale potrebbe causare la selezione <strong>di</strong> enterococchi<br />
vancomicino-resistenti).<br />
QUALI CLASSI DI ANTIBIOTICI<br />
POSSONO ESSERE UTILIZZATI<br />
CON MAGGIOR SICUREZZA IN<br />
GRAVIDANZA?<br />
1. BETALATTAMINE 77%<br />
2. COTRIMOXAZOLO 0<br />
3. AMINOGLICOSIDI 3%<br />
4. FLUOROCHINOLONE 3%<br />
5. ACIDO PIPEMIDICO 17%<br />
I farmaci più sicuri da utilizzare in gravidanza<br />
sono le betalattamine (penicilline<br />
e cefalosporine) che, secondo la classificazione<br />
internazionale, vengono inser<strong>it</strong>e<br />
nella categoria B (<strong>di</strong>mostrazione <strong>di</strong><br />
assenza <strong>di</strong> rischio in stu<strong>di</strong> animali ma<br />
sperimentazione inadeguata nell’uomo,<br />
oppure <strong>di</strong>mostrazione <strong>di</strong> tossic<strong>it</strong>à negli<br />
animali ma assenza <strong>di</strong> rischio in stu<strong>di</strong><br />
sull’uomo). Altri farmaci sicuri in gravidanza<br />
sono i macroli<strong>di</strong> (categoria B).<br />
Nessun antibiotico è comunque inser<strong>it</strong>o<br />
in categoria A (stu<strong>di</strong> in donne gravide:<br />
assenza <strong>di</strong> rischio). Gli aminoglucosi<strong>di</strong><br />
potrebbero essere utilizzati in certe s<strong>it</strong>uazioni<br />
(prevalentemente delle infezioni<br />
gravi, o in pazienti allergici alle betalattamine),<br />
anche se la maggior parte<br />
delle molecole (gentamicina, neomicina,<br />
netilmicina) sono classificate in categoria<br />
C (tossic<strong>it</strong>à <strong>di</strong>mostrata in stu<strong>di</strong><br />
animali; gli stu<strong>di</strong> sull’uomo sono inadeguati,<br />
ma i benefici possono essere superiori<br />
ai rischi) e amikacina ad<strong>di</strong>r<strong>it</strong>tura<br />
in categoria D (evidenza <strong>di</strong> rischio nell’uomo,<br />
ma i benefici possono essere<br />
maggiori). Il cotrimoxazolo potrebbe<br />
essere utili nelle toxoplasmosi in gravidanza,<br />
perché passa la barriera placentare<br />
e si concentra nel feto, con la possi-<br />
bil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> azione ant<strong>it</strong>oxoplasma in caso<br />
<strong>di</strong> infezione. Poiché il cotrimoxazolo è<br />
un antifolico, la cui carenza in gravidanza<br />
comporta rischi malformativi del feto,<br />
si consiglia la contestuale supplementazione<br />
<strong>di</strong> acido folico ad alte dosi.<br />
I fluorochinoloni non devono essere<br />
utilizzati in gravidanza e nel periodo<br />
dell’allattamento, così come le tetracicline.<br />
L’acido pipemi<strong>di</strong>co appartiene alla<br />
famiglia dei chinoloni, per cui non è<br />
consigliabile il suo utilizzo né in gravidanza,<br />
né in allattamento.<br />
Un problema in gravidanza è la batteriuria,<br />
sia sintomatica che asintomatica,<br />
perché è strettamente correlata con un<br />
aumento <strong>di</strong> incidenza <strong>di</strong> parto pre-termine.<br />
Tutte le linee guida consigliano <strong>di</strong><br />
mon<strong>it</strong>orare la batteriuria in gravidanza<br />
me<strong>di</strong>ante urinocolture ripetute. In presenza<br />
<strong>di</strong> batteriuria con carica batterica<br />
significativa, anche asintomatica, va instaurata<br />
sempre una terapia antibiotica.<br />
Il patogeno casuale prevalente della<br />
batteriuria in gravidanza è E. coli, e<br />
quin<strong>di</strong> il me<strong>di</strong>co ha a sua <strong>di</strong>sposizione<br />
molte valide opzioni terapeutiche.<br />
Betalattamine come amoxicillina/acido<br />
clavulanico e ampicillina/sulbactam,<br />
così come le cefalosporine <strong>di</strong> terza generazione<br />
orali tipo cefixime o cef<strong>it</strong>ibuten,<br />
possono essere tranquillamente<br />
utilizzate in gravidanza. Le cefalosporine<br />
<strong>di</strong> terza generazione (orali o parenterali)<br />
sono da tenere in considerazione,<br />
poiché esistono dati <strong>di</strong> letteratura<br />
che riportano l’insorgenza <strong>di</strong> enter<strong>it</strong>i<br />
necrotizzanti neonatali in donne che<br />
hanno assunto ampicillina o amoxicillina/acido<br />
clavulanico.<br />
Un’importante metanalisi del Cochrane<br />
Inst<strong>it</strong>ute, pubblicata nel 2001, ha valutato<br />
la necess<strong>it</strong>à <strong>di</strong> utilizzare un antibiotico<br />
e per quanto tempo nei casi <strong>di</strong> rottura<br />
prematura delle membrane e nella<br />
minaccia <strong>di</strong> parto pre-termine, s<strong>it</strong>uazioni<br />
non ancora del tutto chiar<strong>it</strong>e. Dai risultati<br />
emerge un aumento del rischio<br />
relativo, peraltro non significativo, <strong>di</strong><br />
enter<strong>it</strong>i necrotizzanti neonatali nelle<br />
donne a cui sono stati somministrati farmaci<br />
come ampicillina o amoxicillina.<br />
S<strong>it</strong>uazioni simili sono state osservate<br />
anche dopo somministrazione, durante<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
17
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Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
il travaglio <strong>di</strong> parto, <strong>di</strong> ampicillina in vena<br />
a dosaggi elevati per la prevenzione<br />
della sepsi neonatale da streptococco <strong>di</strong><br />
gruppo B. In questo caso specifico, prevale<br />
il rapporto rischio/beneficio. A<br />
parte questo particolare aspetto, le betalattamine<br />
sono i farmaci più sicuri in<br />
gravidanza.<br />
LA TERAPIA ANTIBIOTICA INTER-<br />
FERISCE SULL’ECOSISTEMA BATTE-<br />
RICO VAGINALE (LATTOBACILLI)?<br />
1. SI’ 70%<br />
2. NO 0<br />
3. IN FUNZIONE DELLA<br />
CATEGORIA DI FARMACO 30%<br />
La percezione generale è che la terapia<br />
antibiotica alteri l’ecosistema batterico,<br />
compreso quello vaginale, anche se non<br />
tutte le classi <strong>di</strong> antibiotici danno i medesimi<br />
effetti <strong>di</strong> alterazione della flora<br />
batterica commensale.<br />
QUALI CLASSI DI ANTIBIOTICI<br />
HANNO MINORE IMPATTO NEGATI-<br />
VO SUI LATTOBACILLI VAGINALI?<br />
1. FLUOROCHINOLONI 60%<br />
2. BETALATTAMINE 8%<br />
3. METRONIDAZOLO 24%<br />
4. CLINDAMICINA 8%<br />
5. TETRACICLINA 0<br />
Il minore impatto ecologico è assegnato<br />
ai fluorochinoloni, segu<strong>it</strong>o dal metronidazolo,<br />
dalle betalattamine e dalla clindamicina.<br />
LE PECULIARITA’ BIOLOGICHE E<br />
MICROBIOLOGICHE DELLA DON-<br />
NA POSSONO RICHIEDERE L’AN-<br />
TIBIOTICO “DI GENERE”?<br />
1. SI’ 48%<br />
2. NO 52%<br />
La donna, <strong>di</strong>versamente dall’uomo, ha<br />
delle peculiar<strong>it</strong>à fisiologiche particolari.<br />
Innanz<strong>it</strong>utto è caratterizzata dalla r<strong>it</strong>mic<strong>it</strong>à<br />
del ciclo mestruale in età fertile:<br />
possedendo un enzima particolare appartenente<br />
alla categoria delle idrossilasi,<br />
sono in grado, a <strong>di</strong>fferenza dell’uomo,<br />
<strong>di</strong> convertire gli androgeni in estrogeni.<br />
Questo rappresenta un in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong><br />
evoluzione della donna rispetto all’uomo.<br />
Nel periodo menopausale, la donna<br />
possiede peculiar<strong>it</strong>à metaboliche, funzionali<br />
ed endocrine <strong>di</strong>verse dall’uomo.<br />
Inoltre, gli ormoni gona<strong>di</strong>ci e gli estrogeni<br />
possiedono un’azione modulante<br />
sulle infezioni, accentuando alcune risposte<br />
nei confronti <strong>di</strong> alcuni patogeni.<br />
Il loro defic<strong>it</strong> pre<strong>di</strong>spone la donna ad<br />
una maggior possibil<strong>it</strong>à <strong>di</strong> contrarre infezioni<br />
a livello gen<strong>it</strong>o-urinario da Enterobatteri<br />
e da E. coli, come avviene ad<br />
esempio nel periodo post-menopausale.<br />
Oltre agli ecosistemi comuni all’uomo<br />
(cutaneo, delle prime vie aeree, gastrointestinale),<br />
la donna possiede un<br />
ecosistema particolare che è quello vaginale,<br />
che è in <strong>di</strong>namismo continuo ed<br />
influenzato dal sistema ormonale, dal<br />
pH vaginale, dalla contigu<strong>it</strong>à anatomica<br />
con la zona perianale e dalle terapie antibiotiche.<br />
La famiglia batterica più frequentemente<br />
isolata a livello vaginale è<br />
quella dei Lattobacilli. Esistono più <strong>di</strong><br />
70 specie identificate <strong>di</strong> Lattobacilli, ma<br />
quelle presenti a livello dell’ecosistema<br />
vaginale sono 10-12 specie, tra cui le<br />
specie predominanti L. acidophilus e L.<br />
rhamnosus.<br />
L’antibiotico utilizzato nel trattamento<br />
<strong>di</strong> infezioni nel sesso femminile dovrebbe<br />
rispettare questi ecosistemi, poiché il<br />
rischio <strong>di</strong> insorgenza <strong>di</strong> un’infezione<br />
urinaria nella donna è strettamente correlato<br />
all’equilibrio dell’ecosistema vaginale.<br />
L’effetto principale dell’alterazione<br />
dell’ecosistema vaginale é la sost<strong>it</strong>uzione<br />
dei Lattobacilli con germi Gramnegativi,<br />
specialmente Enterobacteriaceae.<br />
L’anatomia gen<strong>it</strong>ale della donna comporta<br />
una maggior frequenza <strong>di</strong> infezioni<br />
del tratto gen<strong>it</strong>o-urinario, come le cist<strong>it</strong>i<br />
(non complicate, complicate o ricorrenti)<br />
e le vagin<strong>it</strong>i, che insorgono fre-
quentemente in post-menopausa in segu<strong>it</strong>o<br />
a colonizzazione delle basse vie<br />
gen<strong>it</strong>ali da parte degli Enterobatteri.<br />
La donna possiede alcuni fattori che, alterando<br />
l’ecosistema vaginale e favorendo<br />
la colonizzazione uretrale da parte <strong>di</strong><br />
uropatogeni, pre<strong>di</strong>spongono l’insorgenza<br />
<strong>di</strong> infezioni gen<strong>it</strong>o urinarie: i rapporti<br />
sessuali, la gravidanza, le interazioni<br />
farmacologiche, il grado <strong>di</strong> igiene intima,<br />
il tipo <strong>di</strong> alimentazione e gli indumenti.<br />
Questi fattori pre<strong>di</strong>sponenti assumono<br />
particolare importanza in determinate<br />
s<strong>it</strong>uazioni <strong>di</strong> alterazione ormonale,<br />
come il periodo post-menopausale,<br />
tutte le con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong> ipoestrogenismo<br />
e l’amenorrea.<br />
Circa il 60-70% delle richieste <strong>di</strong> prestazioni<br />
specialistiche ginecologiche riguarda<br />
flogosi vulvo-vaginali, e uno stu<strong>di</strong>o<br />
recente americano <strong>di</strong>mostra che le<br />
donne si auto<strong>di</strong>agnosticano e si autoprescrivono<br />
terapie per i <strong>di</strong>sturbi gen<strong>it</strong>o-urinari<br />
in un’alta percentuale <strong>di</strong> casi<br />
(70%), provocando alterazioni significative<br />
sull’ecosistema vaginale.<br />
Le caratteristiche che deve possedere<br />
l’antibiotico ideale per il trattamento<br />
delle infezioni gen<strong>it</strong>o-urinarie nella<br />
donna sono le seguenti: un’adeguata <strong>di</strong>stribuzione<br />
tissutale a livello gen<strong>it</strong>ale o<br />
urogen<strong>it</strong>ale, concentrazioni ottimali in<br />
s<strong>it</strong>u prolungate nel tempo, attiv<strong>it</strong>à battericida<br />
sulla maggior parte dei patogeni<br />
coinvolti, assenza o scarsa interferenza<br />
con l’ecosistema vaginale, tollerabil<strong>it</strong>à<br />
ottimale ed adeguata compliance da<br />
parte della paziente.<br />
Nella terapia <strong>di</strong> queste infezioni, i fluorochinolonici,<br />
e prulifloxacina in particolare,<br />
possono rappresentare molecole<br />
molto utili a <strong>di</strong>sposizione del me<strong>di</strong>co.<br />
Lo spettro antibatterico <strong>di</strong> prulifloxacina<br />
comprende molti patogeni Gram-negativi<br />
frequentemente coinvolti nella genesi<br />
delle infezioni gen<strong>it</strong>o urinarie, quali<br />
E. coli, Shigella spp., Klebsiella spp.,<br />
Enterobacter spp., S. marcescens, C<strong>it</strong>robacter<br />
spp., Proteus spp., P. aeruginosa<br />
e N. gonorrhoeae.<br />
L’escrezione urinaria <strong>di</strong> prulifloxacina<br />
(<strong>di</strong> circa il 20% della dose somministrata),<br />
consente <strong>di</strong> raggiungere concentrazioni<br />
superiori alle MIC dei patogeni urinari<br />
(E. coli in particolare) fino alla 24 a -48 a<br />
ora. Inoltre, l’escrezione risulta correlata<br />
con I’AUC, in<strong>di</strong>cando che l’eliminazione<br />
renale non viene influenzata dal<br />
dosaggio. Per quanto riguarda la <strong>di</strong>stribuzione<br />
tissutale, sono <strong>di</strong>sponibili in<br />
letteratura per prulifloxacina dati <strong>di</strong><br />
concentrazione a livello dell’apparato<br />
Concentrazione <strong>di</strong> ulifloxacina nel siero e nei tessuti gen<strong>it</strong>ali dopo singola<br />
somministrazione <strong>di</strong> 200 mg p.o. (Mikamo, 1995)<br />
portio (mg/Kg)<br />
cervice (mg/Kg)<br />
miometrio (mg/Kg)<br />
endometrio (mg/Kg)<br />
ovaie (mg/Kg)<br />
tube (mg/Kg)<br />
vena cub<strong>it</strong>ale (mg/L)<br />
arteria uterina (mg/L)<br />
Distribuzione tissutale<br />
Me<strong>di</strong>a ± Deviazione Standard<br />
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
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Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
gen<strong>it</strong>o urinario (porzio uterina, cervice,<br />
miometrio, endometrio, ovaie, tube).<br />
Le concentrazioni ottenute con il dosaggio<br />
<strong>di</strong> soli 200 milligrammi sono superiori alle<br />
MIC dei più frequenti patogeni coinvolti: il<br />
dosaggio attuale <strong>di</strong> 600 mg garantisce<br />
AMC<br />
CLA<br />
DOXI<br />
CEFAZ<br />
CLINDA<br />
PRULI<br />
maggiormente il raggiungimento <strong>di</strong> concentrazioni<br />
terapeutiche a livelli gen<strong>it</strong>ale.<br />
L’interferenza <strong>di</strong> alcuni antibiotici con i<br />
Lattobacilli più frequentemente isolati nell’ecosistema<br />
vaginale è stata recentemente<br />
stu<strong>di</strong>ata a livello nazionale.<br />
Interferenza* degli antibiotici<br />
con l’ecosistema l ecosistema vaginale<br />
Lattobacilli vaginali isolati da donne sane<br />
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%<br />
AMC<br />
CLA<br />
DOXI<br />
CEFAZ<br />
CLINDA<br />
PRULI<br />
Tempera, 2005<br />
* Da intendersi come percentuale <strong>di</strong> sopravvivenza <strong>di</strong> lattobacilli dopo esposizione agli antibiotici considerati nello stu<strong>di</strong>o<br />
e MIC e MIC<br />
Ecosistema vaginale e Plurifloxacina:<br />
MIC50 e MIC90 <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi tipi <strong>di</strong> antibiotici vs<br />
23 ceppi <strong>di</strong> Lactobacillus acidophilus<br />
Antibiotico<br />
Breakpoints (µg/ml) Risultati e classificazione<br />
S < R > MIC90<br />
Ampicillina 8 32 8 S<br />
Amoxicillina 8 32 2 S<br />
Amoxicillin/aclavulanico 8 / 4; 16 / 8 2 S<br />
Cefazolin 8 32 16 I<br />
Cefaclor 8 32 64 R<br />
Ceftriaxone 8 64 64 R<br />
Chloramphenicolo 8 32 32 R<br />
Er<strong>it</strong>romicina 0,5 8 1 S<br />
Lincomicina 0,5 4 64 R<br />
Tetraciclina 4 16 32 R<br />
Doxiciclina 4 16 16 R<br />
Rifampicina 1 4 8 R<br />
Streptomicina - - - - 128 R<br />
Ulifloxacina 1 4 32 R
Prulifloxacina, non presentando attiv<strong>it</strong>à<br />
nei confronti dei Lattobacilli, non altera<br />
minimamente l’ecosistema vaginale;<br />
amoxicillina/acido clavulanico, al contrario,<br />
causa la completa era<strong>di</strong>cazione<br />
dei Lattobacilli commensali, alterando<br />
in modo notevole l’ecosistema. Macrol<strong>di</strong>i,<br />
tetracicline, cefalosporine e clindamicina<br />
causano alterazioni che variano<br />
a seconda del loro potere battericida nei<br />
confronti dei Lattobacilli<br />
I risultati <strong>di</strong> una valutazione in v<strong>it</strong>ro <strong>di</strong><br />
Minime Concentrazioni Inibenti <strong>di</strong> vari<br />
antibiotici nei confronti <strong>di</strong> L. acidophilus,<br />
confrontate con i break points dei<br />
singoli farmaci, <strong>di</strong>mostrano che ulifloxacina,<br />
il metabil<strong>it</strong>a attivo <strong>di</strong> prulifloxacina,<br />
è totalmente inattivo nei confronti<br />
dei ceppi testati, mentre le uniche<br />
molecole che conservano attiv<strong>it</strong>à antimicrobica<br />
sono i derivati penicillinici<br />
(ampicillina e amoxicillina).<br />
Inoltre, valutando le MIC <strong>di</strong> prulifloxacina<br />
e dei derivati della penicillina nei<br />
confronti <strong>di</strong> varie specie <strong>di</strong> Lattobacilli,<br />
si osserva che la quasi total<strong>it</strong>à dei patogeni<br />
testati presenta valori <strong>di</strong> MIC per<br />
prulifloxacina superiori ai break points<br />
<strong>di</strong> sensibil<strong>it</strong>à (confermando la mancanza<br />
<strong>di</strong> attiv<strong>it</strong>à microbiologica della mole-<br />
cola). Al contrario, tutte le specie <strong>di</strong> Lattobacilli<br />
rimangono pienamente sensibili<br />
ad ampicillina e amoxicillina.<br />
I fluorochinoloni, pur dotati <strong>di</strong> ampio<br />
spettro, sol<strong>it</strong>amente non sono attivi nei<br />
confronti dei patogeni anaerobi, con<br />
l’eccezione <strong>di</strong> qualche molecola della<br />
classe (moxifloxacina). Questa lim<strong>it</strong>azione<br />
<strong>di</strong> spettro consente <strong>di</strong> salvaguardare<br />
la flora commensale, sia vaginale<br />
che intestinale.<br />
I flurorochinoloni in generale, e prulifloxacina<br />
in particolare, sono, insieme a<br />
metronidazolo, tra gli antibiotici a minore<br />
impatto sulla flora batterica commensale<br />
dell’ecosistema vaginale, e rappresentano<br />
una valida opzione terapeutica<br />
non solo per le infezioni delle vie urinarie,<br />
ma anche per il trattamento delle vagin<strong>it</strong>i<br />
batteriche o delle malattia infiammatoria<br />
pelvica, patologia infettiva in<br />
cui sono coinvolti principalmente patogeni<br />
Gram negativi.<br />
La terapia antibiotica potrebbe anche favorire<br />
l’insorgenza <strong>di</strong> infezioni micotiche,<br />
soprattutto a livello vaginale. In<br />
questo caso, è stato <strong>di</strong>mostrato che sulla<br />
parete cellulare della Can<strong>di</strong>da sono presenti<br />
recettori leganti antibiotici, in particolare<br />
betalattamine, che stimolano la<br />
Impatto <strong>di</strong> prulifloxacina sulla flora batterica<br />
lattobacillare vaginale<br />
Gorlero F. et al., GIMMOC, suppl. vol. VIII C&M3, ottobre 2004<br />
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
Consensus Conference<br />
Infezioni delle basse<br />
vie urinarie<br />
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Concia et al.<br />
CONSENSUS CONFERENCE<br />
proliferazione fungina. Non è mai stata<br />
<strong>di</strong>mostrata invece una correlazione tra<br />
la terapia antibiotica e la recrudescenza<br />
<strong>di</strong> un’infezione virale, come l’infezione<br />
da papillomavirus.<br />
Sempre più frequentemente si fa ricorso<br />
all’uso <strong>di</strong>agnostico dell’amniocentesi<br />
in gravidanza, e sarebbe necessario<br />
prevenire un’eventuale infezione conseguente<br />
a rottura prematura delle<br />
membrane dopo amniocentesi, poiché<br />
un’infezione non curata a livello vaginale<br />
in donne sottoposte a questa meto<strong>di</strong>ca<br />
<strong>di</strong>agnostica provoca spesso un<br />
aumentato effetto abortivo.<br />
Si <strong>di</strong>scute molto sull’opportun<strong>it</strong>à <strong>di</strong> effettuare<br />
una profilassi antibiotica prima<br />
<strong>di</strong> un intervento invasivo a livello dell’utero<br />
quale l’amniocentesi. Sarebbe<br />
opportuno eseguire un’analisi microbiologica<br />
dell’ecosistema vaginale in<br />
tutte le gravide alla 13 - 14a settimana,<br />
poiché è a partire da questo periodo<br />
che aumenta il rischio <strong>di</strong> parto pre-termine<br />
dovuto a una compromissione<br />
dell’ecosistema vaginale (vaginosi batterica).<br />
Un trattamento antibiotico nel momento<br />
in cui si riscontra la sost<strong>it</strong>uzione della<br />
flora batterica normale (composta da<br />
Lattobacilli) con popolazione batterica<br />
aerobica riduce significativamente l’incidenza<br />
<strong>di</strong> parto pre-termine. Le in<strong>di</strong>cazioni<br />
ufficiali suggeriscono <strong>di</strong> eseguire<br />
l’analisi microbiologica solo nel caso <strong>di</strong><br />
donne ad alto rischio <strong>di</strong> parto pre-termine,<br />
che hanno già avuto almeno un<br />
aborto o uno tar<strong>di</strong>vo. In questa stessa<br />
popolazione a rischio <strong>di</strong> infezione, si<br />
consiglia, prima <strong>di</strong> eseguire un’amniocentesi,<br />
<strong>di</strong> effettuare un trattamento <strong>di</strong><br />
profilassi antibiotica.<br />
Il meccanismo patogenetico con cui si<br />
determina l’aborto tar<strong>di</strong>vo o il parto<br />
pre-termine è <strong>di</strong> or<strong>di</strong>ne immunologico<br />
e non me<strong>di</strong>ante un effetto aggressivo<br />
<strong>di</strong>retto da parte dei batteri nei confronti<br />
delle cellule. Riducendosi le <strong>di</strong>fese<br />
dell’organismo a livello locale, la produzione<br />
<strong>di</strong> enzimi batterici a funzione<br />
l<strong>it</strong>ica (collagenasi, elastasi) aumenta e<br />
questo aspetto interferisce sulla soli<strong>di</strong>tà<br />
delle membrane. La terapia antibiotica<br />
instaurata precocemente (alla 13 – 14 a<br />
settimana) riduce il rischio <strong>di</strong> rottura<br />
delle membrane e <strong>di</strong> aborto tar<strong>di</strong>vo.<br />
QUAL E’ LA TERAPIA ANTIBIOTI-<br />
CA OTTIMALE NELLE INFEZIONI<br />
URINARIE COMPLICATE?<br />
1. BETALATTAMINE 6%<br />
2. COTRIMOXAZOLO 0<br />
3. FOSFOMICINA 3%<br />
4. AMINOGLICOSIDI 25%<br />
5. FLUOROCHINOLONI 66%<br />
Per infezione urinaria complicata si intende<br />
un’infezione che si verifica in presenza<br />
<strong>di</strong> fattori <strong>di</strong> rischio ben defin<strong>it</strong>i, e<br />
che in alcuni casi coinvolge anche le alte<br />
vie urinarie, compresi gli organi<br />
emuntori renali. Complicano l’infezione<br />
urinaria la presenza <strong>di</strong> catetere vescicale<br />
o <strong>di</strong> calcolosi vescicole, la concom<strong>it</strong>ante<br />
presenza <strong>di</strong> sepsi, l’insorgenza dopo<br />
manovre strumentali, la presenza <strong>di</strong><br />
batteri resistente agli antibiotici <strong>di</strong> prima<br />
scelta.<br />
La terapia ideale per una infezione urinaria<br />
complicata dovrebbe essere effettuata<br />
con farmaci somministrati per via parenterale,<br />
e i can<strong>di</strong>dati ideali sono i fluorochinoloni,<br />
e, quando la s<strong>it</strong>uazione <strong>clinica</strong><br />
si complica o in caso <strong>di</strong> fallimento terapeutico,<br />
l’aminoglucoside, da solo o<br />
eventualmente associato ad una betalattamina.<br />
Le due opzioni terapeutiche<br />
(fluorochinolone o l’associazione aminoglicoside<br />
più cefalosporina) sono equivalente<br />
dal punto <strong>di</strong> vista terapeutico.<br />
QUALE E’ LA DURATA OTTIMALE<br />
NELLO SCHEMA TERAPEUTICO<br />
DELLE INFEZIONI URINARIE COM-<br />
PLICATE?<br />
1. 5 GIORNI 0<br />
2. 7 GIORNI 36%<br />
3. 10 GIORNI 19%<br />
4. 14 GIORNI 32%<br />
5. SETTIMANALE PER 2 MESI 13%
La durata del trattamento è strettamente<br />
correlata al fatto che la terapia delle infezioni<br />
urinarie è molto spesso empirica,<br />
poiché la risposta dell’antibiogramma<br />
delle urine giunge al me<strong>di</strong>co dopo<br />
alcuni giorni. Una terapia <strong>di</strong> breve durata<br />
potrebbe causare reci<strong>di</strong>ve o l’insorgenza<br />
<strong>di</strong> resistenza nei patogeni causali.<br />
La durata <strong>di</strong> una infezione delle vie<br />
urinarie complicate non deve essere inferiore<br />
ai 10 - 14 giorni.<br />
Inoltre, le infezioni complicate su base<br />
organica (calcolosi ostruente, malformazione,<br />
neoplasia) necess<strong>it</strong>ano anche<br />
<strong>di</strong> una terapia volta a rimuovere la<br />
causa.<br />
Un ultima questione riguarda la profilassi<br />
degli interventi e delle manovre in<br />
urologia e ginecologia. Alcuni protocolli<br />
consigliano il fluorochinolone per via<br />
orale prima dell’intervento.<br />
Quando si r<strong>it</strong>enga utile eseguire una<br />
profilassi antibiotica, questa deve necessariamente<br />
essere una short-term:<br />
un’unica dose somministrata al momento<br />
dell’induzione dell’anestesia, con<br />
un’eventuale seconda dose in funzione<br />
dell’emiv<strong>it</strong>a del farmaco o della durata<br />
dell’intervento.<br />
La profilassi non deve avere una durata<br />
superiore alle 24 ore, altrimenti si rischia<br />
<strong>di</strong> creare alterazioni importanti<br />
della flora batterica commensale e <strong>di</strong> favorire<br />
l’insorgenza <strong>di</strong> resistenze.<br />
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GIMMOC<br />
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Oliva (L’Aquila), Laura Pagani (Pavia), Giorgio Palù (Padova), Raul Perez Bercoff (Roma), Carlo<br />
Federico Perno (Roma), Raffaele Piccolomini (Chieti), Luciano Polonelli (Parma), Marinella<br />
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GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005<br />
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