Farmacologia generale e farmacometrica - Università degli Studi di ...

Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10)
Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel CD.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le
copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Farmacologia e Farmacoterapia
Prof. A. De Luca
Farmacologia generale:
Farmacodinamica: Effetto del farmaco sull’organismo
Farmacocinetica: Effetto dell’organismo sul farmaco
Farmacoterapia:
Studio dei farmaci utilizzati nella terapia di:
patologie cardio-vascolari
disturbi neurovegetativi
processi infiammatori acuti e cronici
disordini neuropsichiatrici e affettivi
patologie neurodegenerative
patologie endocrine

FARMACOLOGIA GENERALE
Farmacodinamica
Studio del meccanismo d’azione dei farmaci a livello molecolare, cellulare e di
tessuto
•Bersagli cellulari dell’azione dei farmaci
•Interazione farmaco-recettore
•Attività intrinseca di un farmaco
•Meccanismi di trasduzione del segnale
Farmacocinetica
Studio delle variazioni cinetiche del farmaco nell’organismo. Influenza la
farmacodinamica, l’azione terapeutica e la tossicità
•Assorbimento
•Distribuzione
•Metabolismo
•Eliminazione
Meccanismi generali che regolano l’attività biologica di qualsiasi
xenobiotico !

Molti farmaci sono ancora oggi ottenuti da fonti naturali

I procedimenti di estrazione
chimica hanno permesso di
ottenere i principi attivi in
forma pura e facilmente
dosabile.
I procedimenti di semisintesi (a
partire da principi naturali) o di
sintesi (mediante modelli
molecolari) hanno permesso
inoltre di migliorarne le
caratteristiche farmacologiche

Il concetto di farmaco si adegua alle esigenze della società:
Il prodotto puo’ quindi presentarsi in forme diverse a seconda della richiesta

Classificazione dei farmaci
Curativi: agiscono sulla causa della malattie, rimuovendola e facilitando la guarigione.
ad esempio: antibatterici
antivirali
Sintomatologici: agiscono alleviando i sintomi della malattia. Migliorano la qualità di vita
del paziente e l’accettazione dello stato di malattia. Riducono i rischi di complicanze
legati a quel sintomo e quindi il peggioramento dello stato patologico.
ad esempio: antidolorifici e analgesici
antiallergici
antidepressivi
antiipertensivi
Sostitutivi: sostituiscono un fattore carente a causa di una patologia
ad esempio: terapie ormonali
insulina per diabetici
vitamine
Preventivi: evitano un evento patologico o fisiologico indesiderato
ad esempio: pillola anticoncezionale
antiossidanti e minerali contro l’invecchiamento

FARMACI DI NATURA BIOTECNOLOGICA
Proteine ottenute con tecniche biochimiche (DNA ricombinante) e dotate
di potere terapeutico
Fattori di crescita emopoietici
deficit del sistema immunitario di varia natura
Interleuchine ed Interferoni
diversi usi terapeutici nel campo delle patologie
infiammatorie ed infettive
Ormoni
terapie sostitutive
Insulina nel diabete
Ormone della crescita nelle sindromi da carenza
Vaccini
Immunomodulazione anti-infettiva
Anticorpi monoclonali
Tumori, malattie autoimmuni, antitrombotici

Attenzione
Il progresso scientifico permette costantemente
di modificare e allargare il concetto di terapia
Terapia genica o cellulare
(progressi biotecnologici)
Inserimento di un gene difettoso in cellula malata
o di cellule sane in organo malato
Acquisizione di una funzione persa in conseguenza di una
malattia genetica

BERSAGLI CELLULARI DEI FARMACI (RECETTORI)
Costituenti cellulari con cui i farmaci stabiliscono un legame chimico
Tale interazione è alla base degli effetti biologici del farmaco
•Recettori fisiologici naturali. Sono i recettori per eccellenza. Sono proteine
la cui funzione fisiologica è quella di comportarsi da recettori per sostanze endogene
Recettori per : neurotrasmettitori
ormoni
autacoidi
•Enzimi di vie metaboliche o regolatorie
Acetilcolinesterasi
Ciclossigenasi
Monoamminossidasi
•Trasportatori
•Canali ionici voltaggio-dipendenti
•Proteine strutturali
•Acidi Nucleici
I farmaci non creano effetti, né impartiscono alle cellule funzioni nuove, ma
modulano funzioni fisiologiche che sono proprie di cellule e tessuti
Funzione comune a molti tipi di cellule: azione estesa e poco specifica
Funzione vitale di una cellula altamente specializzata: tossicità elevata
(anche se azione specifica)

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Legame covalente: legame ad elevata energia (100 kcal/mole)
Complesso farmaco recettore stabile e duraturo
Legame ionico: attrazione elettrostatica tra gruppi ionizzati
del farmaco e del recettore. Forza legame (5 kcal/mole)
Legame reversibile e influenzato dal pH
Legame idrogeno: forza di legame 2-5 kcal/mole.
Legame di Van der Waal: forza legame 0.5 kcal/mole
Dinamica dell’interazione farmaco-recettore (FR)
Attrazione elettrostatica con formazione di legami ionici. Il complesso
farmaco-recettore viene stabilizzato dalla formazione di numerosi ponti
idrogeno e forze di Van der Waal.
Se il legame non è di tipo covalente, il complesso FR si può dissociare e
riformare in maniera casuale diverse volte, fino a quando il farmaco è presente

I FARMACI SONO SELETTIVI: si legano solo ad alcuni recettori
I RECETTORI SONO SPECIFICI: riconoscono solo alcuni ligandi
La selettività del farmaco e la specificità del recettore sono dovuti
all’affinità e cioè al grado di complementarità chimico-fisica tra
farmaco e recettore
Studio struttura-attività finalizzata ad identificare molecole
sempre più selettive verso uno specifico bersaglio cellulare
La possibilità di modificare la struttura delle proteine-recettore
(mutagenesi sito-diretta), consente di individuare gli aminoacidi coinvolti nel
legame con i farmaci e di meglio ottimizzare il disegno e la sintesi di farmaci ad
elevata affinità

Neurotrasmettitori
RECETTORI FISIOLOGICI
Neurone post-sinaptico
o cellula post-sinaptica
Ormoni

I farmaci che agiscono sui recettori fisiologici si caratterizzano anche
per l’attività intrinseca (α) e cioè la capacità di comportarsi o meno
come il ligando endogeno
Ligando endogeno (neurotrasmettitore, ormone etc,)
interagisce con propri recettori e li attiva, promuovendo
una risposta biologica
Agonista: Farmaco dotato di attività intrinseca
massima come il ligando endogeno (α = 1). Induce una
risposta biologica, attivando i sistemi di trasduzione
propri del recettore
Antagonista: farmaco dotato di affinità verso il
recettore ma privo di attività intrinseca (α = 0).
L’azione biologica consiste nell’impedire le azioni del
ligando endogeno

Farmaci e recettori fisiologici: attività intrinseca

Esistono anche….
Agonisti parziali: Farmaci dotati di minore attività intrinseca rispetto
all’agonista (α < 1). In seguito all’interazione con il recettore determinano
una risposta biologica, ma di intensità minore. Occupando il recettore
esercitano anche una certa azione antagonista nei confronti dell’agonista o del
ligando endogeno. Quindi, vengono anche definiti “antagonisti parziali”.
Agonisti inversi: Farmaci con attività intrinseca opposta a quella del ligando
endogeno (α = -1). Il legame di queste sostanze al recettore produce una
risposta opposta a quella del ligando endogeno.
Ad esempio Ligando endogeno ed agonista puro: contrazione
Agonista inverso: rilassamento

Perchè farmaci che legano lo stesso recettore hanno attività intrinseca
differente?
TEORIA RECETTORE MODULATO
Il recettore puo’ esistere in due stati conformazionali diversi, lo stato di riposo
e quello attivato, che hanno affinità diversa nei confronti dei farmaci. Il legame
preferenziale del farmaco ad uno dei due stati, puo’ spostare l’equilibrio tra i
due in maniera differente, da cui risulta la diversa attività intrinseca

Teoria del recettore modulato
Ri Ra
FRi FRa
L’effetto farmacologico dipende dal complesso farmaco-recettore predominante
L’attività intrinseca (α) sarà il risultato delle Kd relative del farmaco (e quindi
della quota di farmaco legata) verso il recettore nei due stati conformazionali

Riassumendo…
N.B. Non confondere l’attività intrinseca con l’efficacia terapeutica !!!

Recettori fisiologici per i farmaci
L’azione biologica di un farmaco sarà il risultato della sua affinità per il
recettore (o bersaglio) e della sua attività intrinseca

ad esempio…
Recettori fisiologici per i farmaci

Altri bersagli dell’azione dei farmaci
Canali ionici: proteine transmembrana che regolano il passaggio di
specie ioniche attraverso le membrane cellulari, controllando
l’eccitabilità e/o l’omeostasi ionica

Canali ionici
ad esempio…
Altri bersagli dell’azione dei farmaci

Altri bersagli dell’azione dei farmaci
Enzimi: proteine che catalizzano reazioni biochimiche e metaboliche

Enzimi
ad esempio…
Altri bersagli dell’azione dei farmaci

Altri bersagli dell’azione dei farmaci
Trasportatori: proteine transmembrana che regolano il trasporto
(attivo o facilitato) di ioni e/o sostanze organiche attraverso le
membrane cellulari

Trasportatori
ad esempio…
Altri bersagli dell’azione dei farmaci
Trasportatori Inibitori
Colina Emicolinio
Noradrenalina (ricaptazione 1) Antidepressivi triciclici
Cocaina

Tutte le sostanze sono veleni; non ce n’è nessuna che non sia un veleno.
La dose giusta differenzia il veleno dal rimedio
Paracelso (1439-1541
Nessun farmaco è completamente specifico nella sua azione e/o selettivo
per un bersaglio cellulare.
L’aumento della dose di un farmaco provocherà l’interazione con altri bersagli,
diversi dal primario
Comparsa di effetti collaterali e di effetti tossici
Effetti collaterali: effetti farmacologici indesiderati (azioni su cellule e tessuti
diversi da quelli bersaglio dell’azione terapeutica), che però in alcuni casi
possono essere sfruttati per un’altra azione terapeutica
Esempi:
Azione antiaggregante Aspirina
Azione sedativa anti-istaminici
Effetti tossici: danni biochimici e morfologici prodotti da farmaci e xenobiotici

SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
1. Valutare l’attività farmacologica di una nuova sostanza (meccanismo
d’azione)
2. Quantificare l’effetto farmacologico
Affinità
Attività intrinseca
Parametri farmaco-terapeutici: DME = Dose minima efficace
DE 50 = Dose media efficace
DL 50 = Dose media letale
IT = Indice terapeutico DL 50 /DE 50
3. Prevedere il possibile effetto terapeutico
Sperimentazione « in vitro »
Organi isolati
Cellule isolate
Componenti subcellulari
Sperimentazione « in vivo »

Sperimentazione in vitro su cellule e tessuti isolati permette
di ottenere informazioni su farmaci e recettori
Scoperta di nuovi farmaci
attraverso la loro azione
su recettori noti
Identificazione di nuovi
Recettori mediante l’uso di
farmaci selettivi
Approccio funzionale: Il farmaco modifica una funzione fisiologica del tessuto
mediante l’interazione con il recettore
EFFETTO FARMACOLOGICO Affinità e attività intrinseca
Approccio quantitativo: Quantifica il legame tra farmaco e recettore mediante
l’uso di sostanze radiomarcate (studi di binding)
•Determinazione dell’affinità di legame (a prescindere da attività intrinseca)
•Determinazione dei siti recettoriali presenti su un tessuto

TESSUTI ISOLATI
Un tessuto isolato può essere ottenuto da:
a) Animali di laboratorio:
sani
con patologie
b) Uomo durante procedure chirurgiche o reperti autoptici
N.B. In opportune condizioni, gli organi isolati si mantengono
sopravviventi (per ore o giorni) e rispondono ai farmaci in modo
molto simile alla risposta in vivo
Vantaggi
Studiare l’effetto del farmaco sul tessuto bersaglio (o di interesse)
eliminando variabili circolatorie, ormonali e farmacocinetiche
Descrivere in maniera quantitativa le azioni farmacologiche
Interazione farmaco-recettore Relazione
Attività intrinseca DOSE- EFFETTO

RELAZIONE TRA EFFETTO E COMPLESSO FARMACO-RECETTORE
L’effetto di un farmaco è proporzionale alla frazione di recettori occupati ed è
massimo quando tutti i recettori sono occupati
Effetto
FARMACO (F) + RECETTORE (R)
K1 K2 FR EFFETTO
EQUAZIONE MICHAELIS-MENTEN
Effetto =
. .
.
. .
Effetto Max[F]
Kd + [F]
. . .
• Massimo ordinate = Effetto MAX
•Posizione curve = EC 50
•Pendenza
Kd = K2/K1 (costante di affinità)
No effetto [F] = 0
50% Eff. Max [F] = Kd
Eff. Max [F] >> Kd
Kd = K2/K1

Effetto
CURVA DOSE-RISPOSTA SEMILOGARTIMICA
. .
.
Funzione logistica
R
[F] n
M = [F] n + K n
.
.
Interpolazione dati sperimentali
Grafica
Matematica: Funzioni che descrivono
curve sigmoidali
R = risposta
M = risposta Max
[F] = conc. Farmaco
K parametri per
n interpolazione
I punti sperimentali sono interpolati con questa funzione ed i programmi matematici consentono
di calcolare la differenza residua tra i dati sperimentali e la curva teorica e tende a mantenere
tale differenza al minimo modificando i parametri per l’interpolazione

CURVA DOSE-RISPOSTA SEMILOGARTIMICA
Farmaci (A e B) che agiscono come agonisti sullo stesso recettore devono
descrivere curve sigmodi tra loro parallele.
A
B
A e B agonisti sullo stesso
recettore (stessa m)
Kd A < Kd B
A ha maggiore affinità di B
A più potente B
A e B hanno la stessa efficacia
(producono stesso effetto Max)

LINEARIZZAZIONE CURVA DOSE-RISPOSTA
Equazione di Lineweaver-Burk (doppi reciproci)
1
Effetto
Kd
= +
Effetto Max [F]
1
Effetto Max

AGONISTI PARZIALI
Differiscono dagli agonisti puri per la diversa efficacia
A
B
C
Agonisti puri
A agonista puro, B e C agonisti parziali.
La Kd di un agonista parziale (B) si può determinare dalle coppie di concentrazioni
equiefficaci rispetto ad A e plottando i doppi reciproci (1/A ordinate ed 1/B in ascissa).
I punti descrivono una retta che può essere analizzata secondo una regressione lineare
ottenendo la pendenza m e l’intercetta b
Kd B = m/b

Antagonismo recettoriale
Antagonisti competitivi
Antagonisti non competitivi

ANTAGONISTI RECETTORIALI
Farmaci privi di efficacia (attività intrinseca), interagiscono con il recettore
senza attivarlo ed inibiscono le azioni di un agonista o del ligando endogeno
[Agonista]
EPI = agonista
Prazosina = antagonista
Antagonisti
Competitivi:
Stabiliscono un
legame reversibile
con il recettore.
L’inibizione viene
superata
(sormontata)
aumentando le
concentrazioni di
agonista
In presenza dell’antagonista competitivo l’agonista ha la stessa efficacia
(Effetto Max ottenibile) ma apparente riduzione di potenza (EC50 aumenta)

ANTAGONISTI RECETTORIALI
[Agonista]
Antagonisti
non-Competitivi:
Stabiliscono un legame
non reversibile con il
recettore.
L’inibizione non può
essere superata
(sormontata)
aumentando le
concentrazioni di
agonista
Legame irreversibile o su sito allosterico o interferenza con sistema di trasduzione
In presenza di antagonista non competitivo si osserva un fenomeno apparente
di “riduzione” del numero di recettori disponibili per il legame con l’agonista.
Riduzione Efficacia Non si raggiunge l’Effetto Max
Stessa Potenza Non si modifica EC 50 o Kd dell’agonista

Gli antagonisti non hanno attività propria ma modificano
le azioni degli agonisti puri e degli agonisti inversi

REGRESSIONE DI SCHILD
Analisi del pA 2
Permette di :
• valutare se un antagonista è di tipo competitivo
• calcolare la costante di affinità dell’antagonista competitivo
mediante approcci di tipo funzionale su tessuti isolati basati sulla già
descritta capacità dell’antagonista di modificare le curve dose-risposta
degli agonisti
Poiché l’antagonista è privo di attività intrinseca, il suo legame con il
recettore è regolato da leggi chimico-fisiche che ne determinano
l’affinità.
L’antagonismo competitivo viene descritto dalla formula di Gaddum
relativa alla teoria dell’occupazione recettoriale:
ρ =
1 +
Ka
[A]
1
1 + [B]
Kb
ρ = frazione recettori occupati
[A] = concentrazione agonista
Ka = costante affinità agonista
[B] = concentrazione antagonista
Kb = costante affinità antagonista

Regressione di Schild
Quando A’/A = 2 B/Kb = 1
In forma logaritmica: log B = log Kb
pA 2 = -log B = -log Kb = log (1/Kb)
B
Il rapporto di dosi equiefficaci
A’/A dipende dalla concentrazione
di antagonista B e dalla sua
costante di dissociazione Kb
secondo la relazione:
A’
A =
1 +
B
Kb

Agonista
senza
antagonista
DR1
+ concentrazioni crescenti
di antagonista
DR2
Concentrazione agonista
Sperimentalmente:si costruiscono diverse curve dose-risposta all’agonista
in presenza di diverse concentrazioni di antagonista.
Per ogni curva si calcola il rapporto tra dosi equiefficaci
A’ = DR’
A
log (A’/A - 1) = log B- log Kb

Regressione di Schild
Se l’antagonismo è competitivo i punti sperimentali descrivono una retta
con pendenza = 1
la cui intercetta (X) sarà il -pA 2 = log Kb
infatti log(A’ - 1) = 0 quando A’ (oppure DR) = 2
A A

ANTAGONISMO FARMACOLOGICO NON-RECETTORIALE
ANTAGONISMO FUNZIONALE: Due agonisti su due recettori differenti sullo
stesso tessuto producono effetti opposti sulla stessa funzione fisiologica
• Stimolazione recettori istamina vasali: vasodilatazione
• stimolazione recettori adrenergici vasali: vasocostrizione
ANTAGONISMO FISICO: Due agonisti su due recettori in organi differenti
producono due effetti biologici che si contrastano
• Stimolazione recettori adrenergici cardiaci: aumento pressione
• Stimolazione recettori istamina vasi: riduzione pressione
ANTAGONISMO FARMACOCINETICO: Interazione di due farmaci a livello di
assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione
• Barbiturici aumentano il metabolismo epatico di molti farmaci
ANTAGONISMO CHIMICO: Due farmaci interagiscono chimicamente con
conseguente annullamento della loro azione (antagonismo per neutralizzazione).
• Protamina, proteina fortemente basica, reagisce con l’eparina, acida,
con formazione di un sale stabile perdita attività
anticoagulante dell’eparina.

+ 1
0
-1
DOPPIO AGONISMO
E (+) = α (+) [A] E (-) = α (-) [A]
K (+) +[A] K (-) +[A]
α : attività intrinseca R (+) e R (-) : opposti recettori
K : costante dissociazione E tot = E (+) -E (-)
+ 1
+ 1
+ 1
+ 1
1 2 3 4 5
0
-1
caso 1 : α (+) = α (-) ; K (+) = K (-)
E t = 0
caso 2 : α (+) = α (-) ; K (+) < K (-) R (+) recettore dominante
caso 3 : α (+) > α (-) ; K (+) = K (-)
caso 4 : α (+) > α (-) ; K (+) < K (-)
caso 5 : α (+ ) < α (-) ; K (+) < K A(-)
0
-1
E t < r (+)
curva bifasica
E t = 0 alla conc. di “iso-risposta”
0
-1
0
-1

Approccio quantitativo: Metodiche di binding
Isolamento frazione cellulare dove sono localizzati i recettori
(ad esempio: membrana)
Esposizione dell’omogenato di tessuto a quantità crescenti di
ligando radiomarcato
Filtrazione ed allontanamento del ligando debolmente legato
Lettura della radioattività contenuta nel filtro: funzione del
farmaco legato all’omogenato

Il legame totale aumenta in funzione della concentrazione del ligando radioattivo
ma non segue una cinetica di saturazione a causa dei legami non specifici
legami specifici (recettore): saturabili e soggetti a competizione di altri farmaci
legami non specifici: non saturabili e non soggetti a competizione
La curva che descrive il legame specifico si ottiene misurando la radioattività
in presenza di uno spiazzante freddo : farmaco non radiomarcato che spiazza
il radioligando dal legame specifico. In questa maniera la radioattività residua
sarà il risultato del legame non specifico.
Legame specifico = legame totale - legame non specifico

ANALISI DI SCATCHARD
Il legame di una molecola (farmaco) A con
una proteina P è una reazione di equilibrio:
A + P C
Il complesso C rappresenta la quantità di molecola A legata.
Costante di dissociazione K= [A] [P]
[C]
Il rapporto molecola legata / molecola libera [C]/[A] dipende dalla concentrazione di
proteine recettoriali presenti:
[C] = - 1 [C] + [P] t
[A] K K
Relazione lineare
pendenza = -1/K
intercetta = [P]t/K
Da questa analisi otteniamo
la K e il numero di recettori
presenti a livelo del tessuto
in esame

DOSAGGI RECETTORIALI
- Scoperta di sostanze endogene ed identificazione di nuovi recettori
- Caratterizzazione di nuovi farmaci
- Malattie associate ad anomalie recettoriali
Parkinson; Schizofrenia
- Desensibilizzazione recettoriale durante patologie e terapie
-Diabete
-Riduzione recettori ß-adrenergici durante terapia antidepressiva
- Alterazioni base autoimmune (anticorpi specifici contro recettori)
Miastenia grave
- Dosaggio concentrazioni plasmatiche di farmaci

Differenze tra occupazione recettore ed effetto del farmaco
Effetto A
Kd
Legame
Effetto B

Meccanismi responsabili
L’effetto farmacologico rileva
le azioni biologiche dei recettori
che non sono evidenziate dalle
curve di legame
Recettori di riserva: recettori
presenti nelle cellule che non
contribuiscono all’azione biologica
Meccanismi di trasduzione
Amplificazione del segnale
Tappe limitanti

Studi farmacologici in vivo
Risposte quantali o del “tutto - nulla”
E’ difficile graduare l’effetto farmacologico in funzione della dose in una
popolazione di individui a causa della variabilità della risposta legata a
fattori individuali.
Si procede quindi a determinare il numero di soggetti “responsivi” alle varie
dosi di farmaco fissando l’effetto farmacologico (risposta tutto o nulla)
Distribuzione normale
delle frequenze
Il maggior numero di soggetti
responsivi (2/3) rientra
nell’intervallo di 1 deviazione
standard rispetto alla mediana
(DE 50 ).
Al di sotto di tale intervallo:
soggetti molto responsivi
Al di sopra :
soggetti poco responsivi

Distribuzione cumulativa delle frequenze e DE 50
Le osservazioni sperimentali possono
anche essere rappresentate come
distribuzione cumulativa delle frequenze.
In questo caso il numero di soggetti
responsivi alle varie dosi viene
rappresentato come percentuale
rispetto al totale degli individui
in trattamento.
Tale distribuzione mostra chiaramente
che aumentando la dose, aumenta la
percentuale di soggetti responsivi,
fino al raggiungimento di una dose a cui
risponderà il 100% dei soggetti.
Da tale distribuzione si calcola con
facilità la DE 50 :
Dose che determina l’effetto farmacologico
nel 50 % della popolazione in esame

Indice terapeutico e fattore assoluto di sicurezza
-L’indice terapeutico (DL 50 /DE 50 ) è spesso insufficiente per conoscere la
“sicurezza” di un farmaco.
-E’ importante il fattore assoluto di sicurezza : rapporto tra DL 0 E DE 100