“GRUND SYSTEM” delle ghiandole endocrine - Maria Corgna

ATTI DELL’11° CONGRESSO NAZIONALE
DI OMOTOSSICOLOGIA E MEDICINA BIOLOGICA
Lo scopo del presente lavoro è quello
di proporre un modello interpretativo
delle malattie autoimmuni alla
luce delle più moderne acquisizioni
in merito ai correlati neuroendocrini tipici
delle condizioni di stress cronico sia di natura
psicoemotiva che ambientale.
Verranno inoltre elencate le classi di farmaci
che sembrano essere al momento attuale
di maggiore efficacia nell’ambito della
terapia biologica.
Che lo stress fosse “l’essenza della vita”
lo aveva affermato Hans Selye già negli anni
quaranta e d’altro canto una vita senza stress
sarebbe probabilmente vuota e priva d’interesse.
Sorge dunque la necessità di definire meglio
il concetto di stress come grado di attivazione
fisiologica che si accompagna al
massimo rendimento cioè all’equilibrio del
sistema di flusso uomo il quale si struttura e
si regola mediante”informazioni”.
Si riteneva che la risposta allo stress implicasse
l’attivazione di determinate risposte
di tipo ormonale (attivazione dell’asse
CRH, ACTH, GH, prolattina); oggi alla luce
delle nuove acquisizioni della PNEI siamo
tenuti a considerare la risposta allo stress
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Dr.ssa M. Corgna
STRESS E DISREGOLAZIONE IMMUNITARIA NEL
“GRUND SYSTEM” DELLE GHIANDOLE ENDOCRINE:
DALLA STERILITÀ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI
Dr.ssa M. Corgna
Specialista in Endocrinologia
PARTE PRIMA: FISIOPATOLOGIA
come risultato di una complessa interazione
di natura neuropeptidica e neurotrasmettitoriale.
Ricordiamo che il CRH e l’ADH, ormoni
che modulano la risposta allo stress, sono
sottoposti a due tipi di regolazione: una di
tipo stimolatorio mediata da serotonina catecolamine
e acetilcolina; un’altra di tipo inibitorio
mediata dal GAB e dalla melatonina
(Fig.1).
Le implicazioni della ghiandola pineale
nell’immunità sono da tempo note.
Ecco dunque che si delinea la possibilità
di una interazione peptidergica tale da produrre
due tipi di sindrome da stress una a
elevato CRH e una a basso CRH.
Nel primo caso lo stress si accompagnerà
a immunodepressione nel secondo caso a
una disregolazione della risposta immunitaria
certamente implicata nella comparsa di
fenomeni di autoimmunità.
CRH: + serotonina
ADH: + acetilcolina - GABA
+ dopamina - melatonina
Fig. 1

MB LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTASEI
➧ PRESENZA DI FRAMMENTI
BATTERICI O VIRALI
(MICOBATTERI, STREPTOCOCCHI,
COXSACKIE, SALMONELLE,
YERSINIE, CLAMIDIE) anche a
distanza di anni dall’infezione
primitiva (CROSSREATTIVITÀ)
➧ APLOTIPO HLA-DR
(FAVORISCE L’AGGREGAZIONE
APG-ANTIGENE)
➧ TERAPIE FARMACOLOGICHE
PREGRESSE. DISREGOLAZIONE
DELL’AUTOIMMUNITÀ
NATURALE?
(LINFOCITI CD5+)
Fig. 2
L’immunodepressione da stress è simile a
quella che si accompagna a una prolungata
terapia a base di corticosteroidi: inibizione
delle APC, blocco della sintesi di interferone
e interleuchine, soppressione dell’attività
natural killer e contemporanea attivazione
dei linfociti CD8 suppressor, diminuita sintesi
di prostaglandine.
Un’insufficiente attivazione del CRH con
insufficienza funzionale del corticosurrene,
sintesi incostante di cortisolo e disregolazione
del ritmo guida del cortisolo, caratterizzeranno
invece la risposta di tipo autoimmune.
Le malattie autoimmuni sono le patologie
infiammatorie croniche. Il deficit del tono serotoninergico
centrale potrebbe riflettere
anche la diminuzione periferica della serotonina
con vasodilatazione sistemica e conseguente
perpetuarsi di una situazione favorente
la cronicizzazione delle infiammazioni.
La disregolazione del network immunitario
sarebbe determinata da una serie di
stressori che agiscono in modo sinergico, fattori
genetici (aplotipi HLA specifici), problematiche
psicoemozionali, noxae patogene
ambientali, insulti di natura tossica o farmacologica,
etc. (Fig. 2).
Blaloct negli anni 80 ebbe la brillante intuizione
circa l’identità di operare del sistema
nervoso e di quello immunitario. Essi funzionerebbero
come organi di senso in grado
di elaborare stimoli. La ovvia conclusione
è che gli effetti degli stressori a livello di
sistema nervoso centrale e periferico vanno
a sommarsi a quelli di natura batterica virale
o tossica, che vengono registrati dal sistema
immunitario, per dare luogo a risposte
integrate.
Infatti il concetto di separazione tra sistema
nervoso e immunitario è stato ampiamente
superato dalla scoperta delle cosiddette
giunzioni neuroimmuni: serrate presenti a livello
delle stazioni linfatiche e dalla costatazione
che gli stessi linfociti sintetizzano ormoni
e neurotrasmettitori oltre a possederne
i recettori specifici.
Sarebbe opportuno somministrare ai pazienti,
candidati alla terapia biologica, un
questionario volto a classificare il grado di
stress prima e dopo la terapia. Gli eventi
stressanti possono essere riferiti a due grandi
gruppi: stress riferiti a perdite e stress riferiti
a aspettative di vita disattese.
Al primo gruppo appartengono eventi come
morte, divorzio, separazione, imprigionamento,
gravidanza, morte di un amico, alterazione
dei ritmi circadiani del sonno e dei
pasti.
Al secondo, eventi tipo licenziamenti,
cambiamenti dello status economico, successo
personale, cambi di residenza, problemi
con il capufficio, cambi di scuola o di
lavoro, etc.
Tali eventi vengono valutati in base al SRR
(Social Readjustment Rating Scale di Holmes
e Rahe che valuta l’impatto relativo dei singoli
eventi stressanti) e al LC (Life Change
Units) cioè al numero di eventi stressanti verificatisi
contemporaneamente nella singola
unità di tempo.
Da quanto abbiamo fin qui detto si deduce
che il Grund System si struttura e si modifica
grazie al sistema cibernetico di regolazione
neuroimmunologica, che parla attraverso il
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suo linguaggio di natura adrenergico-peptidergica.
Varrà la pena ricordare che le malattie autoimmuni
colpiscono soprattutto donne in età
fertile, il cui metabolismo è orientato in senso
”iperestrogenico”.
A tal proposito, studi effettuati su donne
affette da LES hanno evidenziato un aumento
della conversione periferica del testosterone
in estrone, mentre in molte pazienti
affette da AR si assiste a un calo del-
Fig. 3
Fig. 4
LA TERAPIA BIOLOGICA
DELLE MALATTIE
AUTOIMMUNI
• farmaci di identità genotipica
• farmaci di neuromodulazione
centrale
• nosodi ed immunomodulatori
• organoterapici
• farmaci di drenaggio e
riattivazione mesenchimale
• catalizzatori del ciclo di Krebs
ASPETTI PNEI
DEL GENOTIPO
FOSFORICO
• disregolazione diencefalica
• ipocorticosurrenalismo
• disreattività immunologica
(atopia... autoimmunità)
• iperestrogenismo relativo nella
donna

LUGLIO/SETTEMBRE MILLENOVECENTONOVANTASEI
la produzione di androgeni a opera del corticosurrene.
In soggetti affetti da artrite reumatoide è
frequente l’identificazione di frammenti batterici
o virali soprattutto a livello delle articolazioni
(micobatteri, streptococchi, coxsackie,
salmonelle, yersinie, clamidie) anche
a distanza di anni dall’infezione primitiva
o a prescindere da quest’ultima. Tale dato
implica la presenza di fenomeni di crossreattività
tra determinanti antigenici di natura
batterica o virale e autoantigeni evidenziatisi
nel corso della vita.
I soggetti colpiti da malattie autoimmuni
presentano spesso un corredo aplotipico
HLA DR. Tale aplotipo sembrerebbe favorire
l’aggregazione tra le APC e gli autoantigeni.
Già negli anni 50 Reckweg aveva dimostrato
come terapie antibiotiche o cortisoniche
protratte possano condurre alla formazione
dei cosiddetti peptidi selvaggi cioè alla
comparsa di autoantigeni.
Nei soggetti affetti da autoimmunopatie si
potrebbe ipotizzare una disregolazione di
fondo dell’autoimmunità naturale.
Quest’ultima si accompagna alla produzione
di autoanticorpi di tipo IgM a bassa affinità
da parte di cloni cellulari di linfociti
BCD5+ (il CD5 è un determinante antigenico
presente sui linfociti T).
La progressione verso l’autoimmunità potrebbe
estrinsecarsi in una perdita del CD5
da parte dei cloni specifici di linfociti B che
verrebbero così a trasformarsi nei temibili
linfociti BCD5- a livello dei quali vengono sintetizzati
gli autoanticorpi IgG della risposta
autoimmune (Fig. 2).
La terapia biologica delle malattie autoimmuni
verterà su sei gruppi di farmaci
(Fig. 3).
Vale la pena sottolineare che il genotipo
fosforico sarà più suscettibile nei confronti
dell’autoimmunità (Fig. 4).
Dal punto di vista PNEI il soggetto fosforico
si caratterizza anche per la tipica disregolazione
della trasmissione diencefalica,
l’ipocorticosurrenalismo cronico, la disreattività
immunologica che si manifesta in un
ampio spettro di malattie di gravità crescen-
te, dalle atopie alle malattie autoimmuni, e
infine per le manifestazioni da iperestrogenismo
tipiche nella donna.
I farmaci di neuromodulazione centrale
(soprattutto organoterapici) avrebbero il
compito di regolarizzare la trasmissione
diencefalica.
I nosodi e gli immunomodulatori avrebbero
il compito di ”eliminare le informazioni”
provenienti dagli autoantigeni che scatenano
le reazioni di crossreattività nei confronti
di determinanti antigenici batterici, virali o
di altra natura.
Gli organoterapici agirebbero invece a tre
livelli: frenerebbero la produzione di anticorpi,
modulerebbero l’interazione fra autoantigene
e autoanticorpo, stimolerebbero
la sintesi di anticorpi antiidiotipo.
Questi ultimi sono stati evidenziati a corollario
della teoria del network idiotipico di
Jerne.
Ogni anticorpo possiede infatti nella sua
porzione variabile una frazione antigenica a
sua volta in grado di stimolare la sintesi di
anticorpi. Un tale anticorpo antiidiotipo, proprio
grazie alla sua capacità di legarsi all’anticorpo
per cosi dire di prima generazione,
è simile all’antigene, nel nostro caso all’autoantigene
contro cui è rivolta la risposta immunitaria
e di cui rappresenta un immagine
speculare.
È ovvio dedurre che la possibilità di somministrare
anticorpi antiidiotipo in opportuna
diluizione avrebbe un triplice scopo, da
una parte mascherare il sito di riconoscimento
sui linfociti B nei confronti dell’autoantigene,
dall’altra bloccare la blastizzazione
della beta cellula specifica e probabilmente
favorire l’eliminazione per citolisi
dei cloni cellulari interessati.
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