Anemie - MedWiki

appunti del corso di 

Ematologia 

anno 2002-2003 

a cura di Francesco Gabbrielli 

per info e suggerimenti scrivere a 

gabba78@libero.it

Componenti del sangue 

composizione 

il sangue è disomogeneo perché risulta formato da: 

- elementi figurati (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) 

- plasma (parte liquida contenente albumina, globulina anti-emofilica A e B, fattori coagulazione, Ig) 

formula empirica per valutare quantità sangue 

indicativamente nell’organismo ci sono 70 mL sangue per 1 Kg peso corporeo 

q.tà sangue = 70 mL x 1 Kg 

emorragia se s upera 1L e compare rapidamente quadro emorragico e i relativi meccanismi di compenso: 

1 – riflesso barocettivo 

attivazione del sistema dei barocettori a livello 

carotideo nervo di Hering nervo glossofaringeo bulbare 

aortico nervo vago bulbare 

determinando una forte attivazione simpatica al fine di vasocostringere e indurre tachicardia per 

mantenere una elevata pressione di per fusione al fine di non mandare in ischemia il SNC. 

2 – vasopressina/ADH 

3 –NAF (peptide striale natriuretico) 

4 – compenso renale 

5- messa in circolo di reticolociti e emopoiesi (dopo almeno 5 gg) 

Emocromo 

esame molto importante. Si prende campione di sangue periferico e si osserva al MO con colorazione May-Grumwald- 

Giemsa. Oggi si sono aggiunte importante tecniche di colorazione immunoistologica per caratterizzare cellule con 

determinati proteine es presse (vedi LMA, LMC e linfomi). 

Ematocrito ci fornisce idea del rapporto tra massa plasmatica e massa corpuscolata 

si centrifuga il sangue in una provetta facendo precipitare gli elementi corpuscolati e si misura il 

sedimento 

v.n. Ht uomo 46.0 

donna 40.9 

variazioni gravidanza Ht a causa dell’emodiluizione 

emorragia inizialmente Ht = a causa della vasocostrizione 

dopo 6h invece di brutto 

disidratazione Ht 

Indici eritrocitari 

numero GR v.n. 4,5-5,9 milioni uomo 

4,1-5,1 milioni donna 

Hb emoglobina 

Hb 15,5 g/dL uomo 

Hb 13,7 g/dL donna 

MCV volume corpuscolare medio 

formula Ht/GR 

indica il volume cellulare medio dei GR che si esprime in fL 

si calcola con il rapporto tra Ht/numero dei GR 

MCV normale 75-85 fl 

MCV > 100 macrocitosi anemia megaloblastica 

MCV < 70-78 microcitosi anemie sideropeniche 

talassemia 

MCH contenuto Hb corpuscolare medio 

formula Hb/GR 

quantità media di Hb in un GR 

MCH 30,2 pg 27-33 pg 

varia nelle malattie mieloproliferative e nelle anemie congenite 

MCHC concentrazione emoglobinica corpuscolare media 

formula Hb/Ht 

rappresenta la concentrazione di emoglobina media all’interno del GR 

rapporto tra Hb ed ematocrito 

aumenta molto con sferocitosi

RDW Red cell distribution width 

ampiezza della curva della distribuzione del volume degli eritrociti 

indica quanto varia il volume degli eritrociti 

anemia RDW ampio in quanto ci sono eritrociti di piccole e grandi dimensioni 

questo quadro è detto anisopoichilocitosi 

piastrine se ne valuta numero 

variazioni del volume (come RDW) 

Iter della lettura dell’emocromo 

1 – valutare Hb per vedere se c’è anemia 

2 – valutare IR per capire se è alterata la produzione eritrocitaria (IR /=) o distruzione GR (IR ) 

2 – valutare MCV per capire se c’è anemia di tipo macro o microcitica 

False anemie 

gravidanza aumenta la massa eritrocitaria e vengono riassorbiti liquidi dagli interstizi e l’ematocrito risulta normale 

o diminuito, talvolta può sembrare una anemia per l’emodiluizione 

mieloma mult. aumenta la q.tà di proteine plasmatiche e vengono richiamati i liquidi dall’interstizio nei vasi con una 

emodiluizione che fa sembrare anemia 

Eritrocitosi falsa 

Quando si riduce il plasma si ha una emoconcentrazione degli elementi corpuscolati 

cause di emoconcentrazione sudorazione 

diarrea 

vomito 

poliuria (specie nel diabete mellito) 

insufficienza surrenalica (diabete insipido) 

Falsa normalità 

emorragia si perde molta massa e l’organismo cerca di compensare con 

- vasocostrizione 

- attivazione sistema RAA 

vengono riassorbiti i liquidi dall’interstizio nel sangue e Ht resta inizialmente normale 

poi però dopo circa 6h diminuisce 

Reticolociti 

globuli rossi hanno circa 2 mesi di emivita nel sangue. I più giovani (reticolociti) si colorano con il blu di cresile brillante 

per la casa 

reticolociti anemie iper-rigenerative post emorragia 

emolisi 

reticolociti anemie ipo-rigenerative normociti danno midollare 

ridotta produzione 

macro e micro carenza marziale 

talassemia 

sideroblastosi 

deficit THF e/o B12 

farmaci 

NB che anche i reticolociti risentono delle concentrazioni 

Formula leucocitaria 

numero leucociti valori normali 5000-9000 mm 3 maschio 

4000-7500 mm 3 femmina 

neutrofili 55-70 % 

eosinofili 1-4 % 

basofili 0,1-1 % 

linfociti 20-30 % 

monociti 2-8 % 

granulociti 2500 valore normale 

< 500 aumentato rischio infettivo 

500-200 molto aumentato rischio infettivo 

< 200 infezioni opportunistiche 

granulociti s i muovono con una maggiore velocità se si trovano al centro del vaso 

si distingue pool circolante 

pool marginato (pronto all’uso)

falsa leucocitosi 

sforzo fisico, paura, stress fanno mettere in circolo elementi del pool marginato e si ha falsa leucocitosi 

falsa leucopenia 

nel paziente con cirrosi o splenomegalia si ha un rallentamento del flusso ematico con del flusso con un aumento del 

pool marginato a livello splenico ma non è un problema perché in caso di necessità i globuli bianchi vengono messi in 

circolo.

Emopoiesi 

Embriogenesi 

Durante la vita intrauterina i primi precursori delle cellule ematiche sono riconoscibili nel sacco vitellino. Nel secondo 

mese l’emopoiesi avviene a livello epatico e splenico, questo fino al 6°-7° mese, quindi l’emopoiesi diventa midollare. 

Il cordone ombelicale è ricco di cellule staminali in quanto esse passato dal torrente circolatorio per andare dal fegato al 

midollo osseo. Nell’individuo adulto l’emopoiesi avviene a livello midollare, specie presso midollo osseo e sterno. Ma in 

condizioni patologiche (anemie croniche e carenziali, mielofibrosi e mielodisplasie) può avvenire anche presso fegato, 

milza e linfonodi. 

Microambiente midollare 

E’ costituito da sinusoidi (capillari con endotelio fenestrato), cellule reticolari che con i loro processi citoplasmatici 

circondano le cellule emopoietiche, adipociti parasinusoidali, fibre reticolari e matrice extracellulare (collageno e 

proteoglicani). Insieme costituiscono il supporto per le cellule emopoietiche e che legano fattori di crescita prodotti dalle 

cellule del microambiente midollare. Il microambiente midollare è essenziale affinché avvenga l’emopoiesi midollare. Se 

si ha una variazione del microambiente midollare con fibrosi (vedi malattia della mielofibrosi) l’emopoiesi viene trasferita 

in altre zone come milza, fegato) ma alla fine c’è aplasia midollare. Questo perché le cellule emopoietiche riconoscono 

l’ambiente midollare 

Cellule emopoietiche 

cellule staminali emopoietiche totipotenti 

sono cellule capaci di generare tutti i tipi di elementi figurati del sangue, quindi da un clone si possono avere tutti i tipi 

cellulari. Sono cellule indifferenziate che hanno l’importante caratteristica di riuscire a automantenersi. Vanno infatti 

incontro a mitosi asimmetrica dando luogo a due cellule figlie, una che manterrà il pool midollare, l’altra invece darà 

luogo ad una cellula differenziata. Con il tempo questa capacità di automantenimento si riduce e diminuiscono gli 

elementi circolanti. 

Dal punto di vista immunologico queste cellule sono CD34 + , non si conoscono bene invece i fattori stimolanti la 

proliferazione. Rappresentano1-4% delle cellule del midollo e meno del 0,1% del sangue periferico 

Dalle cellule staminali totipotenti vengono fuori le cellule commissionate (processo detto commissionamento) 

cellule commissionate 

sono cellule capaci di duplicarsi ma possiedono già un certo grado di differenziazione. Hanno delle caratteristiche 

peculiari in coltura, per cui se vengono messe in coltura con fattori di crescita (CSF) danno origine a cellule per tipo di 

differenziazione (CFM-GM, CFM-E, CFU-MG) 

Per formare un globulo rosso da una cellula staminali ci vogliono circa 14 gg. Normalmente (cioè non dopo esempio una 

grave emorragia) con livelli di EPO normali il 99% delle cellule commissionate va incontro ad apoptosi e solo 1% si 

differenzia in eritrociti. Aumentando EPO aumenta la quota di cellule che si differenzieranno. 

Fattori di crescita 

eritropoietina 

sintetizzata dal rene in risposta ad un abbassamento dei livelli di pO2 avvertito da recettori a livello renale 

valori normali 30 µg/L si può arrivare fino a 5000 µg/L 

G-CSF 

viene prodotto dai macrofagi e altri tipi cellulari, e normalmente non è dosabile in circolo mentre aumenta in risposta ad 

uno stimolo flogistico. Esso va somministrato di fronte ad una agranulocitosi al fine di migliorare la neutropenia e ridurre 

il rischio di infezioni. Viene usato anche in corso di chemioterapia al fine di mantenere un buon livello di granulociti. 

(Si usa inoltre per indurre aumento di cellule staminali a livello del sangue periferico cosi si possono fare aferesi di cellule 

staminali e poi trapiantarle.)? 

IL-5 

fattorie di crescita specifico per gli eosinofili. Aumenta nei soggetti atopici.

Anemie 

definizione condizione clinica caratterizzata da una riduzione dei livelli di emoglobina (< 12 g/dL maschio;

anemia da ridotta o anomala sintesi emoglobinica 

è il gruppo più numeroso, si possono avere: 

- anemia sideropenica non permette produrre eme 

- talassemia 

- anemia in corso di malattie croniche viene sequestrato il ferro 

- emoglobinopatie qualitative anemia falciforme, si ha Hb non funzionale 

anemia da ridotta sopravvivenza o perdita eritrocitaria 

- emolisi intraglobulare alterazioni strutturali dell’eritrocita 

alterazioni metaboliche dell’eritrocita 

extraglobulare emolisi immune 

emolisi meccanica 

- anemia post-emorragica

anemie carenziali 

Anemia sideropenica 

epidemiologia anemia più frequente, specie nei bambini e donne in età fertile. 

eziologia 1) carenza dietetica 

è abbastanza rara perché l’introito di ferro è molto alto rispetto a quanto necessario. Può esserci nel 

neonato lattante e nella donna gravida. 

2) riduzione dell’assorbimento di ferro 

achilia assente secrezione di H + Cl - che si ha nella gastrite atrofica. Il ferro per essere 

assorbito deve essere ridotto a ione ferroso Fe 2+ , questo è possibile se nello 

stomaco c’è pH basso grazie a H + Cl - . 

malattia celiaca 

resezione gastrica 

3) perdita di sangue 

epistassi nelle forme croniche di epistassi come la teleangectasia ereditaria 

emorragica 

emorragie intestinali ulcere, tumori, diverticolite, emorroidi 

metrorragie nella donna indagare quanti assorbenti si cambia 

maschio femmina 

patologia gastroduodenale * ipermenorrea 

donazioni sangue gravidanza 

emorroidi patologia intestinale 

patologia colon ** emorroidi 

altro donazioni sangue 

patologia colon 

* ulcera duodenale, varici esofagee, carcinoma gastrico, gastroresezione, ernia iatale 

** cancro del colon, poliposi intestinale, colite ulcerosa 

fisiologia ciclo del ferro 

Nell’ uomo ci sono 50 mg x 1Kg di ferro (nella donna 35 mg x 1Kg) presente sia nell’Hb sia nei depositi 

di ferritina e nelle ferro-proteine (eme, mioglobina, enzimi) 

ferro totale 3,5-4 g 2 g gruppo eme 

1 g ferritina (v.n. 15-300 mg/L) 

La ferritina è una proteina per accumulare ferro che si trova presso le cellule del fegato, milza e 

midollo osseo. L’emosiderina è un minchia di polimero di proteine misteriose che si riuniscono 

formando un affascinante struttura a forma di tortino di mele, se leggi ancora sei stronzo. Tornando a 

noi, la transferrina è invece una proteina (ß1-microglobulina) per il trasporto del ferro in circolo, se si 

lega al ferro si dice che è satura, la misura della transferrina satura è la sideremia. 

In genere un adulto necessita di circa 1 mg di ferro al giorno, aumenta nel neonato e in gravidanza. Il 

ferro viene perso mediante esfoliazione delle cellule intestinali e con mestruazioni. Nella dieta 

giornaliera si assumono da carni, uova, vino e pane 10-30 mg di ferro ma se ne assorbe solo un 5% a 

meno che non ci sia una carenza. 

Meccanismi di compenso dell’anemia 

2;3 DPG aumenta, in modo da diminuire l’affinità dell’O2 per Hb, di modo che venga rilasciato 

nei tessuti periferici 

circolo viene ridistribuito il circolo, aumentano le resistenze nella cute e circolo viscerale in 

modo da mantenere sempre la perfusione dei parenchimi nobili 

idremia richiamo di liquidi interstiziali nel sangue 

tachicardia cuore aumenta la sua frequenza, oltre certi limiti non serve più e si ha scompenso 

clinica caratteri generali delle anemie non evidenti finchè Hb > 10 mg/dL 

astenia 

pallore 

vertigini (specie nel passaggio da clinostatismo a ortostatismo) 

caratteri della sideropenia 

fragilità ungueale con fissurazione 

caduta capelli 

glossite (lingua liscia e arrossata per perdita delle papille gus tative) 

stomatite angolare (fissurazione agli angoli della bocca) 

disfagia (ricorda Plummer-Wilson nella donna)

complicazioni 

scompenso cardiaco ad alta gittata in quanto il cuore cerca di mantenere l’ossigenazione tissutale 

aumentando la gittata, questo determina l’evoluzione verso lo scompenso cardiaco con comparsa di 

dispnea da sforzo fino a dispnea a riposo. 

diagnosi emocromo 

anemia microcitica ipocromica (MCV < 80 fl) (MCHC lievemente ridotto) 

numero di eritrociti anche normale 

transferrina totale ed è quasi tutta insatura 

Hb fino a 6 g/dL 

sideremia cioè transferrina satura bassa v.n. 50-150 mg/dL M 

v.n. 15-120 mg/dL F 

ferritinemia < 15 mg/L 

biopsia osteomidollare 

raramente necessaria, comunque mostra alla colorazione di Pearls per il ferro, una riduzione del ferro 

sangue occulto nelle feci 

si fa per cercare sanguinamenti del tratto gastro-enterico 

Rx digerente 

endoscopia 

terapia curare la patologia di base da cui dipende l’anemia 

ferro OS può dare disturbi gastro-enterici 

ferro EV attenzione a possibile anafilassi 

controindicazioni 

non fare ferro IM perché lascia tatuaggio. 

se c’è neoplasia o infezione in corso non si fa ferro

anemie carenziali 

Anemia megaloblastiche 

epidemiologia frequente nell’anziano per la dieta non corretta, alcoolisti 

eziologia Acido folico 

deficit nutrizionali 

alcoolismo 

deficit assorbimento 

alcoolismo 

sprue/malattia celiaca 

infestazioni intestinali 

farmaci antiepilettici (interferiscono con l’assorbimento) 

aumentato fabbisogno 

gravidanza (in genere si da per prevenire difetti chiusura del tubo neurale del feto) 

accrescimento 

dermatiti esfoliative (esempio psoriasi) 

anemie emolitiche 

farmaci (riducono scorte) 

metatrexate 

5-fluorouracile 

B12 

deficit nutrizionale 

raro, in genere si ha nei lattanti e nei vegetariani da lungo tempo 

deficit di assorbimento 

anemia perniciosa in cui ci sono anticorpi contro le cellule parietali che producono 

fattore intrinseco. Si ha una gastrite con deficit di assorbimento di 

vitamina B12. Si associa a tiroiditi autoimmuni e altre AI 

sprue / malattia celiaca 

sindrome di Zoellinger –Ellison adenomatose delle cellule G del pancreas ( gastrina) 

parassitosi intestinali specie tenia 

resezioni gastriche 

linfomi del tenue 

aumento consumo 

diverticolosi i batteri se magnano la vitamina 

patogenesi Acido folico 

acido folico o acido pteroil-glutammico è fondamentale per la produzione di timidina e quindi per la 

sintesi di DNA. I folati si ritrovano nelle verdure fresche, carne, uova. Le scorte epatiche sono però 

brevi, durano 3 mesi. Viene assorbito nel duodeno e nella prima parte del digiuno. 

B12 

a livello midollare si ha proliferazione della serie eritroide con formazione di elementi detti megaloblasti. 

Si ha un quadro di emopoiesi inefficace con emolisi intramidollare in quanto gli eritroblasti incapaci 

di maturare muoiono nel midollo. 

vitamina B12 

E’ indispensabile per la duplicazione del DNA nucleare. Viene assorbita a livello dell’ileale solo se 

legata alla mucoproteina fattore intrinseco che viene prodotto dalle cellule parietali della mucosa 

gastrica (quindi capisci l’anemia perniciosa in cui vengono prodotti AutoIg vs mucosa gastrica e vs FI). 

Quindi la mancanza di B12 determina una ridotta sintesi di DNA , perché essa serve a riformare il 

tetraidrofolato, molecola fondamentale per produrre la base timidina. Inoltre, a differenza dell’acido 

folico, essa è pure necessaria per sintesi della mielina, infatti la carenza si associa non solo all’anemia, 

ma pure a disturbi neurologici. Le sue riserve durano per 5 anni, si trova nella carne, uova e fegato. 

Dopo molti anni un vegetariano può avere problemi, ma molti alimenti sono corretti. 

omocisteina 

Con il deficit di B12 o THF si ha un accumulo di omocisteina che determina un rischio di trombosi. 

clinica astenia 

pallore 

auscultazione cuore soffio sistolico si accentua compenso con gittata 

tachicardia anemia con macrocitosi 

lieve ittero (per emolisi intramidollare) 

disturbi neurologici compromissione dei cordoni laterali e posteriori del midollo spinale 

andatura spastica, parestesie arti inferiori, Babinsky +, atassia (perdita del 

senso di posizione degli arti inferiori)

diagnosi MCV > 100 fL; MCHC normale (concentrazione media Hb nel GR) 

eritrociti con grosso citoplasma 

reticolociti 

leucopenia lieve, granulociti sono macro-polilobati 

piastrinopenia lieve, piastrine di dimensioni lievemente maggiori 

bilirubina lieve (per emolisi intramidollare) 

dosaggio sierico B12 

si fa con metodo radioimmunologico. 

dosaggio sierico Ig vs mucosa gastrica e fattore intrinseco 

biopsia osteo-midollare 

Non serve farla, comunque nel midollo si osserva ipercellularità della serie eritroide con elementi 

cellulari più grandi del normale (megaloblasti). Alla colorazione il midollo è policromatofilo, si ha una 

dissociazione tra nucleo e citoplasma. Si osservano cellule con citoplasma grande e maturo e nucleo 

grande con cromatina distesa. 

DD 

forme secondarie da farmaci 

sindrome mielodisplatica (specie nell’anziano) 

terapia B12 

vitamina B12 per via parenterale dopo 4-7 gg si aspetta di osservare un aumento dei 

reticolociti (crisi reticolocitaria) 

Acido folico 

folati non l’acido folico perché è molto più costoso (questo si somministra solo se è noto che c’è 

l’alterazione della folato redattasi). Non va somministrato in corso di anemia da carenza di B12 

perché in tal caso determina un aumento dell’utilizzo della B12 che va a peggiorare la 

sintomatologia neurologica.

Anemia aplastica 

definizione anemia dovuta ad una aplasia midollare, cioè un difetto delle cellule staminali emopoietiche associato 

quindi ad una pancitopenia nel sangue periferico 

eziologia 1 – idiopatica ci sono diverse forme congenite 

anemia di Fanconi 

legata ad una alterazione degli enzimi DNA repair, si associa anche a malformazioni 

ossee, ipoplasia renale, milza e midollo. 

2 – acquisita radiazioni ionizzanti 

infezioni virali HCV 

parvovirus B19 (megaloeritema infettiva) 

farmaci aggiornati di continuo… 

cloramfenicolo (antibiotico che oggi non si usa più) 

minoxilide (farmaco usato per far crescere capelli) 

ecstasy (salubre pastiglia abusata dai truzzi) 

ketokenazolo (antifungino) 

pipobroman (farmaco usato per la policitemia vera) 

clopidrogel (farmaco usato dopo un IMA) 

malattie autoimmuni vengono trattate con cefalosporine e cortisonici 

epidemiologia frequente in Cina e Giappone 

coinvolti fattori genetici 

in genere sono colpiti soggetti giovani 

soggetti a rischio 

radiologi 

pazienti trattati con radioterapia (anche rischio di LMA e aplasia midollare) 

esposti a esplosioni atomiche 

minatori della Moldavia (colpiti da uscita di radon) 

abusatori di fave di fuca (induce metaplasia dell’indusem griseum nel SNC) 

soggetti con balanite prepuziale cronica con metaplasia rallosa 

donne di mezza età con aviopenia dei bulbi cavernosi parossistica 

patogenesi Si tratta di un momento in cui viene meno l’attività della cellula staminale emopoietica. Non sappiamo 

se dipende dal seme o dal terreno (fattori di crescita, EPO e G-CSF). Sono coinvolti: 

- compartimento emopoietico 

- sistema immune (che interagisce con citochine dei Th1) 

- agenti ambientali 

- alterazioni genetiche (sia congenite come anemia di Fanconi* che acquisite) 

* anemia di Fanconi 

- anemia 

- alterazioni scheletro (diagenesia radio e ulna) 

- discheratosi 

- deficit DNA repair (incidenza elevata tumori) 

meccanismo patogenetica 

Viene meno la funzione corretta dei linfociti Th1 che fanno un aumento delle citochine IFN? e TNFa 

con aumento dell’espressione cellulare di recettore del Fas ligando che porta ad apoptosi. 

clinica leucociti febbre lieve e infezioni (occhio a non fare aspirina! C’è pure piastrinopenia) 

eritrociti anemia 

piastrine emorragie petecchie, porpore, ecchimosi, epistassi, emoftoe, ematuria, 

melena, enterorragia 

complicanze 

shock settico annunciato le ore prima da ectima gangrenosum (necrosi cutanea da emoboli settici) 


importante conta dei neutrofili (che è correlata con la prognosi) 


Si osserva l’aplasia midollare cioè un deserto, si esclude la DD con la leucemia acuta (in cui si rinviene 

un gran numero di cloni linfatici neoplastici). Se si notano presenti ancora delle tasche proliferanti sono 

un buon segno perché da queste si può tentare di fare ripartire l’emopoiesi. 

esame colturale 

si fa in quanto c’è il rischio peso di infezioni opportunistiche. 

DD 

leucemia acuta con infiltrazione midollare (ma emocromo è molto diverso)

prognosi correlata con conta dei neutrofili, iniziano a comparire infezioni opportunistiche 

AA < 1000 PMN anemia aplastica 

SAA < 500 PMN anemia aplastica severa 

VSAA < 200 PMN anemia aplastica molto severa 

terapia trattamento in fase acuta 

trasfusioni si decide di farle in funzione di diversi fattori, i PMN ma anche condizioni vascolari 

del soggetto e la rapidità con cui si instaura l’anem ia, in genere si fanno sotto 8 g/dL 

di [Hb] ma se ci sono aggravanti si possono fare anche con valori più alti. SI possono 

fare delle feresi per scegliere frazioni di elementi cellulari, non fare mai trasfusioni di 

granulociti perché provocano ARDS, si usano solo per il flemmone 

trattamento dopo fase acuta 

una volta risolta la pancitopenia si deve fare un trattamento con obbiettivo immunosoppressiva (perché 

sono quei ghiozzi dei Th1 a sostenere l’aplasia). 

prednisone 

siero anti-linfocitario di cavallo o di coniglio, essendo eterologo bisogna stare attenti alla 

ipersensibilità con malattia da siero 

G-CSF permette di fare ripartire l’emopoiesi 

trapianto midollo prima si prepara il paziente con alte dosi di ciclofosfamide provocando la 

aplasia completa del sistema linfocitario, quindi si mettono nuove cellule 

staminali compatibili

Anemie emolitiche 

condizione in cui la vita media del globulo rosso si riduce. 

classificazione eziologica 

cause intraglobulari difetti di membrana 

difetti dell’Hb qualitativi e quantitativi 

difetti enzimatici 

cause extraglobulari non immunologiche cause meccaniche 

cause fisiche 

agenti infettivi 

immunologiche auto Ig 

farmaci 

patogenesi emolisi intravascolare 

Dopo la rottura del globulo rosso l’Hb va a legarsi all’albumina e all’aptoglobina. Nel rene Hb che non è 

stata legata viene filtrata nel glomerulo provocando una necrosi tubulare acuta. Questa medesima 

alterazione renale si ha anche nelle rash-syndrome che è caratterizzata da una intensa rabdomiolisi 

con della mioglobina e della mioglobinuria. 

emolisi extravascolari 

la distruzione dei globuli rossi avviene ad opera del sistema reticolo endoteliale. Quindi si ha un 

aumento della bilirubina prodotto finale del metabolismo del gruppo eme (splenomegalia ed 

epatomegalia) 

clinica segni generali 

pallore 

ittero 

splenomegalia 

urine scure 

diagnosi reticolociti 

bilirubina indiretta 

bilinogeni fecali (cacca nera) 

bilirubinuria (pipì ruggine) 

LDH 

sideremia (transferrina satura, perché c’è ferro a giro) 

aptoglobina (SOLO nelle emolisi intraglobulari, in cui Hb finisce in circolo) 


Iperplasia midollare della serie eritroide, è infatti una risposta compensatoria 

Cause intraglobulari 

anemia emolitica da causa intraglobulare (difetto di membrana) 

Sferocitosi ereditaria 

definizione disordine emolitico cronico dovuto alla presenza di emazie sferocitiche in conseguenza di un difetto 

dello scheletro di membrana (spectrina e/o anchirina) che conduce a una destabilizzazione della 

membrana 

eziologia carattere autosomico dominante , ma talora pure recessivo, con alterazione del gene della proteina di 

membrana spectrina, in altri casi la anchirina. L’alterazione di queste, che sono dei canali per il sodio, 

determina instabilità della membrana che si rompe facilmente. La cellula infatti per rimediare a questo 

ingresso di sodio costante deve compensare con una grande attività delle pompe Na-K aumentando 

tantissimo il dispendio energetico. La cellula quando non ce la fa si riempie di sodio e scoppia. 

epidemiologia diffusa in Europa nei bianchi, specie al Nord 

clinica espressione clinica di gravità variabile. 

subittero 

splenomegalia 

calcoli biliari bilirubinici 

ulcere malleolari causa della rottura delle emazie nel circolo periferico 

alterazioni scheletriche congenite polidattilia, brachidattilia 

diagnosi striscio periferico 

sferocitosi 

reticolociti 

laboratorio 

bilirubinemia indiretta 

terapia splenectomia

Ellissocitosi ereditaria 

definizione situazione come per la sferocitosi, in cui si ha alterazione spectrina che deforma e rende fragile 

l’eritrocita. Clinicamente uguale, anche la terapia è la stessa. Risulta diffusa nelle Filippine e Malesia. 

classificazioni 1 – acquisite 1.1 congenite 

1.2 acquisite 1.2.1 da farmaci 

1.2.1 non da farmaci 1.2.1.1 immuni 

1.2.1.1 non immuni 

2 - congenite 

anemie emolitiche intravascolari 

Hb 

membrana eritrocitaria 

metabolismo eritrocitario 

anemie emolitiche extraglobulari 

alterazione non riguarda la struttura dell’eritrocita 

anemia emolitica da causa intraglobulare (difetto enzimatico) 

Favismo 

definizione anemia emolitica da deficit ereditario (X-linked) dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi 

epidemiologia malattia molto diffusa nel Mediterraneo e in Italia 

patogenesi G6PD è un enzima necessario per la formazione del NADPH che serve a mantenere nella cellula il 

glutatione ridotto. Questo deficit determina una bassa quantità di glutatione ridotto, il quale è 

fondamentale per difendere le proteine cellulari dai danni ossidativi. In questo modo le proteine si 

rovinano e anche l’Hb forma corpi di Heinz . 

eziologia alcune sostanze contenute in alimenti o farmaci determinano un danno ossidativi 

fave 

piselli 

sulfamidici 

chinolonici 

antimalarici (primachina) 

clinica crisi emolitica compare in genere in poche ore 

malessere generale 

brividi 

febbre 

cefalea 

vomito 

dolori addominali 

emoglobinuria 

subittero 

splenomegalia 

calcolosi bilirubinica 

diagnosi esame urine 

emoglobinuria 

ecografia 

calcolosi della colecisti e splenomegalia 

striscio periferico 

eritrociti con corpi di Heinz 

Test di attività G6PD 

Si osserverà una marcata riduzione dell’attività 

terapia astensione dagli stimoli ossidanti 

durante la crisi emolitica favorire la diuresi e trasfusione se si ha anemizzazione acuta

Deficit di piruvato chinasi 

definizione malattia autosomica recessiva (la più frequente tra le anemie emolitiche da difetto enzimatico) 

patogenesi deficit dell’enzima piruvato cinasi determina una riduzione della produzione di ATP fondamentale per lo 

svolgimento dell’attività della pompa Na-K. Quindi non funzionando questa si accumula all’interno della 

cellula Na che la rigonfiare e scoppiare. 

clinica anemia emolitica 

diagnosi anisopoichilocitosi allo striscio periferico 

dosaggio dell’attività enzimatica piruvato cinasi 

terapia trasfusioni e terapia chelante 

splenectomia nei casi gravi 

anemia emolitica da causa intraglobulare (difetto dell’Hb qualitativo) 

Anemia drepanocitica 

definizione anem ia emolitica cronica a ereditarietà autosomica recessiva caratterizzata da un alterazione 

morfologica tipica delle emazie detta falcizzazione, dovuta alla presenza di una Hb anomala detta HbS 

(sicule = falce) che si forma al posto della HbA1. 

epidemiologia corrispondenza tra zone in cui endemica la malaria e incidenza della alterazione, questo perché questo 

tipo di Hb nei soggetti eterozigoti rappresenta un vantaggio contro il plasmodio falciparum perché le 

emazie falcizzate vengono captate dagli elementi del sistema reticolo-endoteliale bloccano così la 

replicazione del protozoo che viene mangiato dai macrofagi. Per gli omozigoti il discorso è peggio 

perché hanno molta HbS con pesanti crisi emolitiche. 

zone endemiche Africa centrale, Arabia, Italia, Grecia, Spagna 

patogenesi mutazione puntiforme del gene ß-globinico con sostituzione di una base e viene messo una valina al 

posto dell’acido glutammico sul residuo 6 della catena ß-globinica. In questo modo in condizioni di 

ipossia HbS forma polimeri aggregati e l’intero globulo rosso falcizza e non riesce a passare nel lume 

capillare. Questo da luogo a fenomeni vaso-occlusivi e emolisi cronica. 

clinica soggetti eterozigoti sono asintomatici nel 50% casi 

omozigoti nei primi anni avendo ancora l’HbF che previene le crisi poi con il tempo hanno emolisi 

cronica e conseguente quadro con: 

quadro cronico 

subittero 

calcolosi bilirubinica 

epatomegalia 

ulcere malleolari 

splenomegalia (poi con numerosi infarti splenici scompare) 

fenomeni vaso-occlusivi (crisi acuta) 

si associano in genere alla febbre, esposizione al freddo, si presentano con intensi dolori generalizzati 

possono dare fenomeni associati come 

dolore generalizzato (in genere forti dolori addominali, toracici e ossei) 

accidenti cerebro-vascolari 

priapismo 

retinopatia e distacco della retina (per occlusione vasi retinici) 

necrosi della testa del femore 

diagnosi esame sangue periferico 

schistociti 

drepanociti (emazie a falce) 

test di falcizzazione al metabisolfito 

positivo 

elettroforesi dell’Hb 

si osserva una banda di migrazione anomala dovuta alla HbS 

diagnosi con biologia molecolare 

oggi possibile, diverrà routinaria per la diagnosi prenatale 

terapia prevenzione 

idrossiurea farmaco che previene episodi di falcizzazione inducendo sintesi HbF 

crisi falcemica 

antalgici per il dolore 

ossigenoterapia perché maggiore è la pO2 e meno falcizzazione c’è

Emoglobinopatie da alterata affinità all’O2 

emoglobinopatie poliglobuliche 

aumenta l’affinità per l’O2 che determina aumento della produzione di EPO con eritrocitosi e rubeosi del volto 

emoglobinopatie cianogene 

ridotta affinità per l’O2 che determina cianosi periferica 

anemia emolitica da causa intraglobulare (difetto dell’Hb quantitativo) 

Talassemia 

definizioni gruppo di disordini ereditari in cui si ha abolizione o riduzione delle catene globiniche dell’Hb. Ne 

consegue una riduzione della sintesi emoglobinica con un quadro di anemia e eritropoiesi inefficace. 

epidemiologia rappresentano i disordini genetici tra i più diffusi nel mondo, con una distribuzione geografica che 

corrisponde alle zone in cui è endemica la malaria (perché gli eterozigoti talassemici avendo una 

maggior sequestro di emazie dai macrofagi sono avvantaggiati contro l’infezione del plasmodio). 

zone geografiche Africa 

India e oriente 

Italia Delta Padano del Po 

Ferrarese 

Sicilia 

Sardegna 

a-talassemia 

definizione anemia conseguente alla delezione di uno più gene delle a-catene globiniche (si trovano sul 

cromosoma 16). 

clinica idrope fetale 

delezione di tutti e 4 i geni a-globinici, non si forma HbF ma Hb di Bart (?4) che altera il trasporto 

dell’ossigeno. Si ha morte intrauterina del feto 

malattia da HbH 

Deriva dalla delezione di 3 su 4 dei geni a-globinici con formazione della Hb H (ß4) che è piuttosto 

solubile e quindi a differenza dei tetrameri a non precipita nel midollo provocando eritropoiesi 

inefficace, ma precipita in circolo provocando un aumento dell’emolisi splenica. L’anemia risulta 

moderata e i pazienti possono presentare manifestazioni da anemia emolitica (ittero, splenomegalia, 

ulcere malleolari, calcolosi bilirubinica. Si osserva inoltre una elevata reticolocitosi 

a-talassemia minor 

Deriva dalla delezione di 2 su 4 dei geni a-globinici. Si osserva microcitosi con lieve riduzione Hb e 

MCV. Clinicamente è silente. 

ß-talassemia Maior 

definizione condizione caratterizzata da una mancanza assoluta delle catene ß. L’eccesso di catene a determina 

una eritropoiesi inefficace, espansione del territorio midollare, incremento dell’assorbimento di ferro. 

patogenesi Si ha la presenza della HbF nei primi 6 mesi di vita che funziona normalmente, ovvio con una affinità 

maggiore nei confronti dell’O2. Le manifestazioni cliniche sono invece dovute alla presenza di 

omotetrameri a4 che sono poco solubili e quindi precipitano all’interno dei precursori degli eritrociti 

provocando eritropoiesi inefficace oppure precipitano in circolo determinando emolisi 

extravascolare perché vengono presi da macrofagi, quindi comparirà epatomegalia e 

splenomegalia, inoltre c’è anche una lieve emopoiesi extramidollare 

clinica ittero 

cardiomegalia che evolve verso SCC ad alta gittata 

alterazioni ossee sono dovute all’espansione del midollo osseo con distruzione della teca 

esterna. Compare la facies talassemica con zigomi sporgenti, naso 

infossato, con le ossa piatte del cranio che all’Rx mostrano aspetto a “cranio 

a spazzola” a causa della distruzione della teca interna ed esterna con 

trabecole ossee disposte radialmente. 

ulcere cutanee a causa della formazione di fistole AV 

epatomegalia 

splenomegalia 

diagnosi esame striscio periferico 

anemia microcitica spiccata con anisopoichilocitosi ed reticolocitosi 

MCV (< 50 fL) 

MCH 

MCHC 

lieve bilirubinemia

prognosi malattia è mortale in pochi mesi se non viene trattata. Nei soggetti trattati il decesso avviene tra i 20-30 

anni a causa delle complicanze da trasfusione (emocromatosi) 

terapia trasfusioni 

terapia chelante (con microinfusore porter) 

splenectomia in caso di ipersplenismo 

trapianto di midollo 

ß-talassemia Minor 

definizione gruppo eterogeneo di talassemia che determinano anemia di gravità intermedia (Hb 6-9 g/dL). In 

genere sono del tutto asintomatiche. 

clinica generalmente asintomatica 

lieve splenomegalia 

diagnosi esame sangue periferico 

MCV e lieve dei GR 

elettroforesi dell’Hb mostra presenza di diversa HbF 

terapia splenectomia e solo se necessarie trasfusioni con chelanti del ferro 

Cause extraglobulari – non immunologiche 

anemia emolitica da cause meccaniche 

1 – emoglobinuria da marcia eritrociti nei piedi vengono schiacciati 

2 – protesi valvolari rompono le emazie che ci sbatacchiano sopra 

3 – porpora trombotica trombocitopenica si formano tralci di fibrina che segano i GR (schistociti) 

Clinicamente si ha emoglobinuria e aptoglobina, schistociti. 

anemia emolitica da cause fisiche 

ustioni estese (calore danneggia la membrana eritrocitaria) 

anemia emolitica da agenti infettivi 

plasmodium falciparum, protozoo agente eziologico della malaria, determina emolisi infettando i GR e uscendo da essi 

per andare a trombare, perché forma i gametociti dentro il GR infetto e poi vengono succhiati dalla zanzara e si mettono 

a trombare dentro lo stomaco della zanzara, quindi vanno nelle sue ghiandole salivari e con la puntura ritornano a 

trombare nel circolo dell’ospite infetto. Trombano un sacco questi plasmodi. Infatti la malaria colpisce circa un miliardo di 

persone nel mondo, pens a quanti plasmodi hanno trombato in un secondo in tutto il mondo. 

Cause extraglobulari – immunologiche 

anemia emolitica da autoanticorpi 

definizione anemia emolitica in genere associata a malattie sistemiche autoimmuni, ma può essere anche su base 

idiopatica. 

epidemiologia associata a malattie linfoproliferative specie della filiera B-linfocitaria, ma possibile anche T 

- linfomi non Hodgkin 

- LMC 

- linfoma di Hodgkin 

- mieloma multiplo e gammopatia di Waldenström 

ma può anche associarsi a una neoplasia, connettiviti, malattie infettive 

patogenesi Sono associati alle malattie autoimmuni o malattie linfoproliferative in cui si ha una attivazione dei 

linfociti B e quindi la produzione di autoanticorpi. Si possono avere autoanticorpi caldi e freddi, 

comunque si possono sempre servire a temperatura ambiente. 

autoanticorpi caldi sono autoanticorpi IgG in grado di legarsi alle emazie in temperature comprese 

tra 0-40 °C. I siti antigenici che legano sono distanti tra loro sono distanti per cui 

non hanno la capacità di attivare il complemento (nda; due IgG vicine con il Fc 

sono capaci di far partire il complemento). Quindi determinano emolisi 

intravascolare perché opsonizzano le emazie che vengono mangiate dai 

macrofagi che hanno recettore per Fc delle Ig. 

autoanticorpi freddi sono anticorpi di tipo IgM che hanno potere agglutinante. Agiscono a massima 

attività tra 0-4 °C. Sono capaci di attivare il complemento quindi determinano 

una emolisi extravascolare. 

diagnosi Test di Coombs 

Consente di svelare la presenza di anticorpi o di frazioni del complemento adesi alla superficie delle 

emazie, che vengono preventivamente “lavate” per asportare proteine aspecifiche depositate sopra. 

Test diretto: si incubano le emazie in vitro con un siero polivalente anti-globuline umane. Se le emazie 

agglutinano tra loro significa che sono presenti anticorpi su di esse, oggi si possono usare sieri antiglobuline 

specifici per IgG o IgM così si capisce pure che sono autoanticorpi caldi o freddi. 

Test indiretto: svela la presenza di anticorpi anti-eritrocita nel siero del paziente, si incubano emazie 

normali con il siero del paziente e con siero anti-globuline. Se ci sono anticorpi contro le emazie si ha 

agglutinazione. 

terapia cortisone effetto immunosoppressiva per ridurre Ig prodotte 

splenectomia contro l’emolisi extravascolare

anemia emolitica da alloanticorpi 

reazione emolitica trasfusionale 

si ha emolisi acuta delle emazie in caso di incompatibilità tra gruppi ABO, specie nel soggetto politrasfuso che ha un 

elevato titolo di Ig rivolte contro i diversi gruppi. Si può anche avere emolisi nel caso di Ig presenti nel siero del donatore 

ma in tal caso più lievi. Situazione critica a causa della lisi intravasale con ostruzione del microcircolo, attivazione 

complemento, coagulazione, CID, emoglobinuria e necrosi tubulare acuta. La terapia deve mirare a mantenere 

pressione a livelli adeguati (dopamina e plasma expander), mantenere il flusso urinario (furosemide), terapia eparinica 

con CID e dialisi nel caso di comparsa dell’insufficienza renale acuta. 

eritroblastosi fetale 

emolisi del neonato 

E’ dovuta alla produzione di IgG da parte della madre contro l’antigene Rh+ fetale, quindi questa situazione si ha solo 

con gravidanza di un feto Rh+ e madre Rh-. Alla prima gravidanza non si ha una sufficiente produzione di IgG, il 

discorso cambia invece se c’è un secondogenito Rh+, il quale si becca le elevate IgG vs Rh. Per evitare questo dopo il 

parto della prima gravidanza si fa iniezione di Ig vs IgG materne di modo da ridurre il titolo anticorpale. Facendo il test di 

Coombs sulle emazie del neonato si osserva positività. 

anemia emolitica da farmaci 

il danno può realizzarsi in maniere diverse maniere 

1- farmaci che provocano la produzione di Ig vs eritrociti (ex. metildopa che si usa nel Parkinson) 

2- farmaci che legano alla membrana degli eritrociti (apteni) formando antigeni che vengono attaccati (ex. 

penicillina) 

3- farmaci che formano degli IC che si depositano sulla membrana dell’eritrocita (ex. chinidina, antiaritmico IA) 

Emoglobina 

L’Hb dopo 6 mesi di vita è rappresentata da 98% dalla HbA1 (a1ß2) 

2% dalla HbA2 (a1d2) 

Hb fetale è invece un tetramero formato da 2 subunità a e 2 subunità ? (a1?2) 

L’affinità dell’Hb nel grafico di con pO2 e saturazione ha un andamento ad S italica (sigmoide). L’affinità è regolata dalla 

presenza del 2;3 DPG e dal pH (che rispettivamente [2;3 DPG] e pH diminuiscono affinità Hb-O2 per favorirne il 

rilascio nei tessuti ipossici 

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eziologia anemia emolitica microangiopatica 

ipersplenismo (extraglobulare) 

veleno di serpente ( 

anemia emolitica da marcia 

emoglobinuria da marcia prolungata perché gli eritrociti vengono schiacciati nei piedi 

protesi valvolari 

Segano gli eritrociti, si rinvengono in circolo schistociti 

utilizzo di apparecchi a vibrazioni 

nei lavoratori che usano martelli pneumatici o seghe elettriche 

porpora trombotica trombocitopenica 

attivando la coagulazione si forma reticoli di fibrina in cui si segano i GR (anche nella CID)

Emocromatosi 

definizione condizione patologica di diversi parenchimi dovuta all’eccessivo deposito di ferro a livello tissutale 

classificazione in base alla genesi della malattia si distinguono due forme di emocromatosi 

ipersiderosi primitiva emocromatosi 

trasmissione autosomica recessiva, il gene patologico HFE (cr6) 

presenta stretta associazione con aplotipo HLA. Si ha un 

incrementato assorbimento intestinale di ferro. 

ipersiderosi secondaria trasfusioni 

specie se c’è aplasia midollare, mielodisplasia, talassemia. In 

questo caso il ferro si accumula a livello delle cellule del sistema 

reticolo-endoteliale 

eritropoiesi inefficace 

anemia perniciosa 

anemie megaloblastiche 

talassemia 

anemie emolitiche 

aumenta l’attività del midollo che cerca di produrre globuli rossi di 

quantità maggiore, questa aumentata eritropoiesi determina un 

aumento dell’assorbimento del ferro a livello intestinale. Inoltre 

nell’emolisi il ferro uscito dagli eritrociti spaccati insieme con le 

trasfusioni a cui questi malati sono sottoposti per correggere 

l’anemia, tende ad aumentare il ferro circolante. 

epidemiologia prevalenza 1:200 ma molti casi spesso non vengono diagnosticati 

ha una penetranza altissima 

epatopatie alcoliche 

alcool può provocare anemia megaloblastica, quindi eritropoiesi 

inefficace per deficit di folati, inoltre il vino contiene molto ferro 

eziologia mutazione del gene HFE 

HFE è una proteina espressa sulla superficie cellulare come eterodimero con la ß2-microglobulina. Si 

ha sostituzione di un residuo di cisteina in posizione 282 con un residuo di tirosina. In questo modo 

non si forma un ponte S-S che stabilizza la struttura terziaria della proteina consentendo la stabilità del 

dimero HFE- ß2-microglobulina. Si altera l’assorbimento intestinale del ferro (da 1mg/die normale a 

4 mg/die). 

C’è un'altra possibile mutazione che è dovuta alla sostituzione di un residuo di istidina in posizione 63 

con un residuo di acido aspartico. Se sono presenti entrambe le mutazioni paradossalmente la malattia 

risulta meno grave. 

La perdita di funzione della HFE determina nei soggetti omozigoti una riduzione del ferro del pool labile 

e una riduzione della ferritina nel citoplasma, associata a iperespressione delle proteine che 

promuovono l’assorbimento del ferro. 

mutazione del gene codificante per il recettore della transferrina 

E’ frequente in Italia, dove la precedente mutazione è più rara. Coinvolge il cromosoma 7. 

emocromatosi giovanile 

coinvolge il cromosoma 1. Ha esordio precoce e decorso severo se non trattata. 

patogenesi ferro in eccesso si accumula come ferro-proteine, ferritina ed emosiderina nelle cellule parenchimali, 

più raramente nei macrofagi (in cui invece si accumula nella ipersiderosi secondaria a numerose 

trasfusioni) 

clinica esordio 

comparsa verso 50-60 aa nelle forme ereditarie, età variabile nelle forme secondarie. 

nelle donne può comparire più tardi in quanto con mestruazioni eliminano più ferro 

epatopatia: evolvente in cirrosi 

quadro con le caratteristiche tipiche della cirrosi, cioè con fibrosi e noduli rigenerativi e evoluzione 

verso epatocarcinoma 

cute: colorito grigio-ardesia 

dovuto alla iperpigmentazione cutanea da accumulo di ferro 

pancreas: DM2 

determina accumulo sia nel pancreas esocrino (insufficienza pancreatica esocrina) che endocrino 

(diabete mellito insulino dipendente tipo II)

miocardio 

determina SCC e turbe del ritmo 

gonadi 

specie nel maschio, determina ipogonadismo 

articolazioni 

determina accumulo di pirofosfato di calcio (condrocalcinosi) al livello sinoviale. Anche possibili 

depositi di emosiderina. 

diagnosi parametri utili 

sideremia 

ferritina > 200 µg/dL femmina 

> 300 µg/dL maschio 

transferrina 

saturazione transferrina >> 30% 

esami definitivi 

biopsia epatica 

analisi genetica (ricerca HFE) 

prognosi morte per SCC, epatocarcinoma o insufficienza epatica 

terapia salassi 500 mL a settimana fino a che la ferritina non ha raggiunto valori inferiori alla norma, 

poi s continua con 3-4 salassi all’anno 

deferoxamina chelante del ferro, è meno usata per la breve emivita (si fa in infusione continua) e 

perché provoca effetti collaterali. Si usa nel caso di ferritina molto alta e non si 

possono fare salassi

Leucemie 

definizione sono dovute ad un arresto della maturazione dei precursori degli elementi figurati del sangue 

classificazione leucemie acute mieloidi LMA 

linfoblastiche LLA 

croniche mieloidi LMC 

linfoblastiche LLC 

in genere le forme secondarie sono di tipo mieloide 

eziologia agenti ambientali chimico-fisici 

radiazioni ionizzanti episodi di Hiroshima e Chernobyl hanno dimostrato aumenti dell’incidenza 

della malattia specie nel bambino 

benzene 

colle e solventi 

campi elettrico ancora non è chiaro se sono implicati 

fattori genetici implicati 

trisomia 21 

difetti del DNA reapair 

virus HTLV -1 (meridione) 

HTLV-2 (Giappone) 

EBV (immortala i linfociti B) 

“riposo dei linfociti” studi epidemiologici m ostrano correlazione tra l’incidenza delle leucemie 

infantili e l’uso improprio di antibiotici per curare infezioni riducendo quindi 

l’attività di competenza del sistema immunitario 

patogenesi cellule emopoietiche divengono incapaci di portare a termine la normale maturazione in elementi 

figurati del sangue, divengono invece non responsive alla regolazione della crescita 

anat.pat. localizzazione delle cellule neoplastiche varia tra le diverse forme cliniche 

LLA cerebrale cefalea, quadro meningitico, disturbi comportamentali 

testicolare 

cutanea 

LMA cutanea 

gengivale 

epidemiologia incidenza massima tra 50-60 aa ma possono presentarsi a qualsiasi età 

bambino Hz > leucemie linfoblastiche 

adulto Hz > leucemie mieloidi in genere derivano da una mielodisplasia 

prognosi peggio perché sono cellule molto 

indifferenziate e farmacoresistenti 

clinica premessa…ogni leucemia ha una clinica diversa da paziente a paziente 

sintomi possono manifestarsi in un tempo variabile da 2 gg a 3 mesi 

sintom i generali 

astenia sintomo più precoce 

sintomi dovuti a invasione midollare da cellule neoplastiche 

neutropenia con conseguente aumento del rischio infettivo 

in genere presentano polmoniti e cistici ricorrenti 

> 1500 mm 3 

rischio minimo di infezioni 

1500-500 mm 3 

rischio probabile di infezioni 

< 500 mm 3 rischio certo di infezioni 

compare per primo sintomo perché neutrofili hanno emivita più breve 

trombocitopenia porta ad un aumento degli eventi emorragici 

epistassi 

melena 

menorragia 

porpora 

ecchimosi 

anemia compare più tardi perché i GR hanno emivita maggiore, insorge però bruscamente 

con ridotta capacità di compenso del malato 

astenia 

dispnea 

pallore 

SCC se c’è già cardiopatia

sintomi dovuti a invasione extramidollare da cellule neoplastiche 

epatomegalia più eclatante nelle forme croniche 

splenomegalia più eclatante nelle forme croniche 

più frequente nella forma mieloide 

linfoadenomegalia più eclatante nelle forme croniche 

più frequente nella forma linfoide 

ipertrofia delle mucose gengivali nella forma mieloide specie M4 

iperviscosità ematica essa determina fenomeni vaso occlusivi con possibili 

TIA e amaurosi fugace 

sintomi dovuti alla produzione di citochine 

febbre produzione di TNFa e IL-1 determina una febbricola senza brividi che compare la 

sera, massimo a 38°C, che recede somministrando cortisone 

quadro di insufficienza renale 

compare insufficienza renale a causa di iperleucocitosi 

iperuricemia dovuta alla massiccia produzione di urati 

(degradazione purine) a causa dei chem 

acidosi dovuta alla morte delle cellule tumorali 

per tali motivi si fa in genere la feresi (non tutti i centri) alcalinizzazione e idratazione (2L adulti, 4L 

bambini) prima della terapia antiblastica per evitare danni renali. 


può esserci leucocitosi ma attenzione ai quadri clinici con leucopenia che esistono anche essi 

biopsia midollare 

in questo caso si osserva sempre iperleucocitosi, ma quel che conta è osservare la presenza di blasti 

se presenti i blasti: 

valutare la morfologia dei blasti 

valutare citogenetica dei blasti in quanto prognosi e forme cliniche sono associate a 

caratteristiche alterazioni del corredo cromosomico 

valutare immunofenotipo permette di capire tipo cellulare e clinica e prognosi associate 

studio di biologia molecolare 

studio della farmacoresistenza 

coltura in vitro

Leucemia mieloide acuta 

definizione malattia neoplastica che origina dal compartimento delle cellule staminali emopoietiche, che divengono 

incapaci di compiere la normale proliferazione e differenziazione, divengono invece non responsive 

alla regolazione della crescita. I precursori sono cloni di origine mieloide con dice il nome, possibile 

pero anche se più raro linee cellulari eritroidi o megacariocitarie 

classificazione 

FAB (French-American-British) si basa su criteri morfologici, citogenetici e immunologico 

M0 leucemia mieloblastica senza differenziazione 

morfologia blasti di varie dimensioni senza granuli né corpi di Auer 

non mostrano alcun segno di maturazione 

questa classe non è condivisa da tutti gli autori 

clinica 

prognosi infausta 

M1 leucemia mieloblastica senza maturazione 

frequenza 18% 

morfologia blasti altamente indifferenziati con citoplasma basofilo e grosso nucleo con cromatina lassa 

ed uno più nucleoli evidenti 

presente MPO (mieloperossidasi nei granuli) 

citogenetica se c’è t9;22 prognosi è peggio, forma gene BCL/ABL una Tyr-cinasi presente anche nella 

LMC e LLA (in genere M1 con t9;22 è l’evoluzione in peggio di una LMC) 

immunotipo CD34 (marcatore delle cellule staminali totipotenti) 

prognosi sfavorevole (ancor di più con t9;22) 

M2 leucemia mieloblastica con maturazione 

frequenza 35% 

morfologia blasti mieloidi con segni di maturazione rappresentati da granuli azzurrofili e corpi di Auer 

citogenetica t8;21 (gene AML/ETO rende clone più suscettibile alla citosina arabinoside) 

t6;9 variante più rara, prognosi peggiore che determina maggiore basofilia cellulare 

immunotipo CD13 CD35 CD34 

clinica 

prognosi favorevole 

nozioni su t8;21 e gene AML/ETO 

AML1 è un gene che esprime un fattore di trascrizione che regola la maturazione granulocitaria, si lega al 

fattore ETO, che a sua volta lega dei corepressori che legano un complesso di 10 enzimi con azione istone 

deacetilasi. La rimozione di gruppi acetilici dal DNA impedisce la trascrizione genica. Nuove terapie, dato che 

questo meccanismo è ricorrente nella attivazione anche di altri geni, è oggetto di numerose ricerche. Al 

momento esistono protocolli sperimentali con utilizzo di farmaci inibitori delle istone deacetilasi 

M3 leucemia promielocitica 

frequenza 10% 

morfologia variante tipica (9%) promielociti atipici con citoplasma pieno di granulazioni 

azzurrofile, presenti pure corpi di Auer 

variante microgranulare (1%) nuclei a trifoglio e pochi granuli 

presente MPO ed esterasi 

citogenetica t15;17 (gene PML/RARa) 99% casi, è un buon fattore prognostico perché indica 

responsività cloni trattamento con acido trans-retinoico 

(Vit.A) 

immunotipo CD13 CD33** CD15*** 

clinica clinicamente si presenta con un quadro di: 

CID seguita da coagulopatia da consumo (porpora, emorragie cutanee )patognomica 

anemia 

piastrinopenia 

ipoleucocitosi periferica 

iperleucocitosi midollare (> 30%) 

prognosi favorevole 

fino a quindici anni fa era letale nel giro di 48h perché a causa del rilascio di lisosomi si 

instaurava un quadro di CID e poi coagulopatia da consumo con sindrome emorragiche 

diffuse. Poi vennero fatte ricerche sull’uso dell’acido trans-retinoico (vitamina A), già utilizzato 

da secoli nella medicina cinese, che agisce sui promielociti facendo ripartire la maturazione. 

Infatti il gene RARa è un recettore della vitamina A che quando forma oncogene PML/RARa 

non risponde ai normali livelli di vitamina A. Aumentando i dosaggi si ottiene risposta e si ha 

ripresa della maturazione dei cloni. A questo va sempre però associata la chemioterapia per

evitare sia il rischio che le cellule divengano resistenti alla vitamina A sia che si abbia una 

iperleucocitosi con invasione di altri tessuti da parte delle cellule neoplastiche. Attenzione 

però che questo fatto è associato alla traslocazione t15;17, le forme con t11;17 e t5;17 hanno 

prognosi peggio perché la vitamina A non fa niente. 

M4 leucemia mieloide mielomonoblastica 

frequenza 20% 

morfologia caratterizzata dalla presenza insieme di monoblasti e mielociti 

monoblasti hanno grandi dimensioni, nucleo con cromatina lassa e senza granuli 

positivo MPO, esterasi 

citogenetica forma tipica ??? 

forma variante M4Eo inv16q variante eosinofili con prognosi più favorevole alte- 

rato gene CBFß/MYH11 meccanismo come AML/ETO 

immunotipo CD14 CD15 

clinica il quadro è caratterizzato da una spiccata leucocitosi con valori fino a 200000 che determina 

ipertrofia gengivale, infiltrazione cutanea e quadro di epato spleno e adenomegalia. Data la 

elevata quantità di lisozima rilasciato può comparire tubulopatia con conseguente 

ipopotassiemia 

prognosi favorevole con inv16q 

sfavorevole nella forma tipica perché i cloni hanno in genere un elevata proliferazione con 

quadri di leucocitosi fino a 200000 bianchi 

M5 leucemia mieloide monoblastica 

frequenza 15% 

morfologia può manifestarsi con 2 diverse forme: 

M5a forma indifferenziata >80% blasti 

M5b forma differenziata

Fattori prognostici 

favorevoli sfavorevoli 

età giovane FAB M0, M6, M7 

mielodisplasia o altre malattie sesso maschile 

iperleucocitosi immunofenotipo CD34+, più linee cellulari coinvolte 

farmacoresistenza 

t9;22 M1 forma oncogene BCL/ABL una Tyr-cinasi che c’è pure nella LMC e LLA 

t8;21M2 (AML/ETO) t6;9 M2 forma basofila 

t15;17 M3 t11;17 t5;17 M3 sensa RARa 

inv16q M4 

diagnosi 

1 – valutare dalla biopsia midollare al MO esame m orfologico FAB 

2 – identificare con immunoistochimica gli Ag di superficie 

3 – eseguire studio citogenetico dei cromosomi per individuare anomalie caratteristiche di certe forme 

4 – eseguire indagini di biologia molecolare per vedere determinati oncogeni 

5 – coltura in vitro dei cloni maligni per valutare la “regrowth resistance” (tendenza a rifare i grossi dopo una legnata di 

chemioterapici), quantità di blasti in fase S (così si menano con citosina arabinoside), vedere se rispondono a fattori di 

crescita (prognosi meglio) 

6 – valutare sensibilità e resistenza a farmaci (in genere nell’anziano c’è resistenza), si valuta se esprime MDR/pGp 

terapia 

fase di induzione si induce una remissione midollare completa con farmaci antiblastici, in tal modo si cerca di 

ottenere una aplasia midollare transitoria, in genere questo avviene dopo 7 gg, dopo 15 gg si 

dovrebbe avere il “nadir” dell’aplasia, associata la perdita di capelli e cellule epiteliali intestinali 

(elevato rischio infettivo) 

citosina arabinoside agisce in fase S delle cellule 

antracicline determina tossicità d’organo per cuore, rene e fegato 

fase di mantenimento continuare la terapia e poi lasciare riprendere l’emopoiesi, dopo un mese circa si valuta quanti 

blasti ci sono < 5% malattia in remissione completa 

Leucemia mieloide cronica 

definizione sindrome mielo-proliferativa originata dall’espansione clonale di una cellula progenitrice emopoietica 

pluripotente, ma ancora con capacità proliferative e differenziative. L’espansione riguarda in primo 

luogo la s erie granulocitaria. 

epidemiologia M > F Hz > intorno 50 aa 

patogenesi è presente nel 95% il cromosoma Filadelfia con t9;22 coinvolgente gene BCL/ABL (che si ritrova anche 

in un 20% delle LLA, ed è prognosi peggio ed in un 1% delle LMA) 

gene BCR ABL 

ABL codifica una Tyr-cinasi 

BCR breakpoint cluster region 

non si conosce bene la sua azione, molto probabilmente stabilizza fibre actiniche del 

citoscheletro. Implicato pure nello xeroderma pigmentoso. 

si possono avere tre tipi di taglio a carico del BCR 

m-BCR minore 

M-BCR maggiore 

µ-BCR raro 

dalla traslocazione si forma un gene ibrido che codifica una proteina ad attività Tyr-cinasi con attività 

aumentata che fosforilando substrati determina aumento della proliferazione cellulare. 

Da questa merda di gene vengono prodotte proteine a diverso perso molecolare 

p210 più frequente. Dà luogo alla LMC. Hz >> 

p190 attività Tyr-cinasi maggiore. Si ritrova nelle forme di LMC che diventano LLA 

p230 caratteristica della leucemia granulocitica cronica, che ha esordio come LMC ma con prognosi 

meglio perché in genere non diventa LLA 

osservando la proliferazione dei cloni in vitro si capisce che in queste cellule è alterata non la 

proliferazione ma la regolazione apoptotica in quanto mostrano un aumento dei tempi del ciclo 

cellulare e differenziazione 

clinica segni generali 

anoressia, perdita di peso, sudorazione e febbre 

fase cronica dura dai 3 ai 5 anni 

leucocitosi (10000-150000) 

splenomegalia se molto grande ci sono le relative complicanze dispeptiche 

tromobocitosi 

anemia non sempre presente 

iperviscosità ematica nervoso parestesie, vertigine, disturbi sensorio 

oculari diplopia, edema della papilla 

polmonari tosse, dispnea, cianosi 

priapismo perché si intasano i vasi penieni 

fase accelerata 

indica che sta avvenendo la proliferazione del clone leucemico sfociando in fase blastica e poi LA 

remissione ematologica esame emocromocitometrico torna normale 

remissione citogenetica assente il cromosoma Ph 

remissione molecolare nemmeno una cellula su 100000 ha cromosoma Ph 


iperleucocitosi con eosinofilia, basofilia variabili 

tromobocitosi 

allo striscio si osserva l’intera gamma dei precursori con prevalenza di mielociti e promielociti 

esami ematochimici 

FA leucocitaria qui diminuisce, aumenta nelle altre forme 

LDH 

urati 

B12 

agoaspirato e biopsia osteomidollare 

iperplasia granulocitaria con espansione della componente proliferante (mieloblasti e promielociti) e 

megacariocitaria. Fibrosi nelle fasi avanzate 

esame citogenetico 

si fa in genere dal sangue midollare e mostra cromosoma Filadelfia (t9;22) 

prognosi 

terapia IFNa però provoca effetti collaterali come ipertermia, prurito, ittero, dolori articolari, anemia 

(per processi AI). Buono perché blocca la crescita del clone e non degli altri elementi 

cellulari 

chemioterapici alte dosi, in genere si usa idrossiurea

Leucemia linfatica acuta 

definizione disordine clonale neoplastico originante dai precursori linfoidi del midollo, del timo e linfonodi 

classificazione morfologica 

non è indicativa dal punto di vista prognostico 

non si può distinguere tra linfociti B e T dal punto di vista morfologico 

L1 blasti uniformemente piccoli con scarso citoplasma 

forma prevalente nei giovani sotto 15 aa 

L2 blasti più grandi con citoplasma basofilo e contorno irregolare, evidenti nucleoli 

L3 blasti generalmente grandi, citoplasma interamente basofilo e vacuolizzato (linfoma Burkitt?) 

immunoistochimica 

permette di distinguere se origina da linfociti B e T 

linfociti B pro-B CD34; CD19; CD22; HLA DR 

nessuna Ig citoplasmatiche o di membrana 

B-comune CD 10 

più frequente nei bambini 

prognosi buona 

pre_B presenti Ig citoplasmatiche (t1;19 e t17;19) 

B-matura CD10 

rara; presenti Ig citoplasmatiche e di membrana 

linfociti T caratteri immunologico TCR; CD1; CD3; CD7 

tipi cellulari Pro-T 

Pre-T 

T-corticale 

T-maturo 

citogenetica 

correlata con la prognosi 

t 9;22 forma oncogene BCL/ABL una Tyr-cinasi che c’è pure nella LMC. Prognosi peggio di tutte 

presente sia nelle forme B che T 

non è presente nelle forme infantili 

t 8;14 rara; prognosi peggio 

coinvolge oncogene C-Myc e gene catene pesanti delle Ig 

t 1;19 solo forme Pre-B, prognosi peggio 

t12;21 presente nei bambini, prognosi buona 

biologia molecolare 

TCR T-Cell receptor, coinvolto nelle forme T, perché ce l’hanno solo loro 

epidemiologia al contrario della LMA (che incide nell’anziano) LLA è frequente nel bambino e giovane 

sotto 15 aa forma L1 prevalente 

bambini forma B-comune 

leucemia linfatica acuta nel bambino 

presentazione è simile 

in base all’età ci sono forme con diversa prognosi < 1 aa prognosi pessima 

1-9 aa nell’80% casi sono dovute a linfociti B 

leucocitosi solo nel 15% casi 

> 10 aa leucocitosi in più del 15% soggetti 

fattori di rischio 

radiazioni ionizzanti 

benzene 

neurofibromatosi tipo 1 

sindrome Down (trisomia 21) 

infezione da HTLV1 (Hz > Asia sud-orientale)

EBV (immortalizza linfociti B) 

patogenesi origine clonale 80% precursori linfociti B 

20% precursori linfociti T 

traslocazione genoma 

potrebbe essere determinante la presenza di particolari sequenze ALI 

determinano in modo importante la prognosi 

anat.patologica 

clinica sintomi 

febbre 

infezioni 

segni 

emorragie 

linfoadenopatia 

splenomegalia 

epatomegalia 

localizzazione SNC > Hz nelle forme T 

incrementando la pressione del liquor cefalo-rachidiano determina 

irritazione meningea vomito 

cefalea 

letargia 

bradicardia 

vertigini 

rigidità nucale 

edema della papilla 

convulsioni 

disturbi oculari fotofobia 

strabismo 

diplopia 

visione offuscata 

perdita della vista 

nistagmo 

compressione nervi emiparesi 

paraplegia 

ptosi palpebrale 

neurite 

disturbi psichici irritabilità 

allucinazioni 

depressione 

disorientamento 

diagnosi esami ematochimici 

LDH 

acido urico 

emocromo 

eritrociti possono pure risultare normali 

linfocitosi 40000-50000/L presente 50% casi 

98% sono blasti 


esame liquorale 

fondamentale per ricercare blasti nel liquor che hanno invaso SNC 

DD se c’è interessamento mediastinico si rischia di confonderlo con linfoma di Hodgkin 

prognosi fattori favorevoli t12;21 

età < 30 aa 

GB < 30000 

buona risposta alla terapia nelle prime 4 settimane 

fattori sfavorevoli t 9;22 t 8;14 t 1;19 

età > 60 aa 

GB > 100000 

scarsa risposta alla terapia nelle prime 4 settimane 

terapia cortisonici 

vincristina blocca il fuso mitotico

si deve fare più cicli di modo da colpire tutte le cellule che si replicano 

complicazioni 

bambini si può avere complicazioni da chemioterapia come DM e ritardo crescita 

complicanze neurologiche nell’adulto con parestesie gravi 

radioterapia indicata solo se c’è interessamento del testicolo 

cortisone intrarachide indicata solo se c’è interessamento SNC 

leucemie acute miste ibride originano da precursore comune linfatico e mieloide 

bifenotipiche cellule caratterizzate da Ag sia della linea mieloide che eritroidi 

bilineare ci sono due cloni, uno linfatico e uno mieloide

Leucemia linfatica cronica 

definizione disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale caratterizzato dall’espansione di 

piccoli linfociti apparentemente maturi che si accumulano nel sangue periferico, nel midollo, negli 

organi linfatici, e più raramente in sedi extralinfatiche. 

classificazione divisi per caratteri clinici, ematologica e istologici delle cellule neoplastiche 

•Gruppo a linfociti B 

Leucemia linfatica cronica B (classica, 80% casi) 

Leucemia prolinfocitica B 

Leucemia a cellule capellute 

Leucemia cronica a cellule linfosarcomatose 

•Gruppo a linfociti T 

Leucemia linfatica cronica T 

Leucemia prolinfocitica T 

Leucemia a cellule T dell’adulto (ATL) o Linfoma/leucemia T dell’adulto 

Leucemia linfatica a grandi linfociti granulari (T- ) 

Leucemia linfatica cronica B (forma classica) 

piccoli linfociti maturi con IgM, IgG e CD5 positivi che si accumulano 

epidemiologia M > F incidenza > verso 60 aa 

accertata la predisposizione genetica 

rappresentano circa il 25-35% di tutte le forme leucemiche 

patogenesi la esatta patogenesi non è nota, è accertata la predisposizione genetica. Si sa che alterazioni come 

trisomia 12 e alterazioni cromosoma 14 sono associate, per gli agenti chimici la associazione non è 

così stretta. 

Le cellule neoplastiche sono cloni linfocitari B bloccati ad uno stadio differenziativo abbastanza 

precoce, quando sono piccoli linfociti B con IgM 

fase lenta crescita 

i linfociti della LLC sono caratterizzati dall’assenza o difettosa regolazione dell’apoptosi per cui tendono 

ad aumentare a causa dell’aumentato periodo di sopravvivenza. In questo periodo non è necessario 

intervenire con terapia perché dando adesso dei citostatici si peggiorerebbe la situazione. 

fase rapida crescita 

Si ha quindi una leucocitosi che aumenta lentamente fino a quando non insorge anche un aumento 

della proliferazione cellulare e inizia una crescita numerica più rapida. E’ a questo punto che si deve 

iniziare a trattare con chemioterapici 

clinica in genere la malattia è asintomatica e il paziente scopre di essere malato quando per altri motivi fa 

l’emocromo e si trova una leucocitosi. 

sangue e midollo 

linfocitosi 

invasione midollare 

responsabile della comparsa di pancitopenia 

esame obiettivo 

linfoadenomegalia 

generalizzata, simmetrica, con i linfonodi che presentano consistenza tesa elastica, mobili, non dolenti, 

che non superano un cm di dimensioni. (DD con linfoma di Hodgkin) 

splenomegalia 

segni cutanei 

Possono comparire lesioni eritematose ed eritemato-papulose. Attenzione a herpes zoster che può 

comparire a causa della depressione immunitaria. Aumento dell’incidenza di epiteliomi (tumori cutanei 

presso orecchi, volto, scalpo) che pur essendo maligni difficilmente metastatizzano (inoltre neoplasie 

cutanee erano associate all’uso del clorambucil, chemioterapico che oggi non si usa più). 

alterazioni immunologiche 

ipogammaglobulinemia 

perché i linfociti B neoplastici non sono immunocompetenti. Aumenta il rischio infettivo perché da 

una parte si ha ipogammaglobulinemia , e dall’altra c’è una riduzione dei neutrofili. Le infezioni 

possono essere trattate con delle gammaglobuline esogene (mentre le vaccinazioni sono inutili perché 

non c’è un adeguata risposta immune). Esistono raramente forme con produzione di ?-globuline. 

autoimmunità

Possono comparire patologie autoimmune da autoanticorpi. Come anemia emolitica AI * , porpora 

trombocitopenica AI, più raramente LES, sindrome di Sjögren. Attenzione alla foderamina che può 

dare come effetto collaterale anemia autoimmune 

* emolisi si presenta con: 

Se si ha una emolisi cambiano molti valori del sangue: 

- Aumenta la sideremia 

- Aumenta la bilirubina indiretta 

- Aumentano le LDH 

- Aumenta il potassio 

- Diminuisce l’aptoglobina 

- Si hanno feci scure 

sindrome di Richther (linfoma immunoblastico) 

brusca comparsa di sintomi generali di febbre, sudorazioni profuse specie di notte, calo ponderale, 

prurito. 

diagnosi il sospetto deve venire in un paziente con linfocitosi e splenomegalia in assenza di infezioni. 

esame emocromocitometrico 

leucocitosi fase precoce, in genere non supera 100 x 10 3 

anemia fase tardiva 

trombocitopenia fase tardiva 

emocromo con formula 

linfocitosi nella forma tipica gli elementi leucemici sono simili ai linfociti (cellule grandi 

con cromatina condensata e scarso citoplasma). Allo striscio di sangue sono 

frequentemente osservabili cellule schiacciate (ombre di Grumprecht) che si 

formano in conseguenza del trauma meccanico durante l’allestimento del 

preparato. 

neutropenia che aumenta il rischio infettivo (insieme con ipogammaglobulinemia) 

esame osteomidollare 

si osservano diversi tipi di quadri 

distribuzione nodulare simile a quella che assumono normalmente i linfociti che si dispongono a 

formare i follicoli. In questo caso la prognosi è migliore 

distribuzione paratrabecolare 

distribuzione diffusa prognosi peggiore 

esami strumentali 

TAC e RMN 

si fanno perché la LLC è una malattia diffusa e può interessare diversi distretti 

DD 

linfocitosi secondarie specie da infezioni come pertosse mononucleosi 

linfoma di Hodgkin si ha un interessamento linfonodale continuo che coinvolge una stazione 

dopo l’altra 

prognosi la LLC è la più benigna di tutte le leucemie 


CD38 indica prognosi peggiore 

citogenetica 

ci sono alterazioni di tipo clonale 

trisomia 12 prognosi peggiore 

delezione q13 prognosi migliore 

sindrome di Richter sopravvivenza 6 mesi 

stadiazione RAI 

stadio 0 GB > 15000 

stadio 1 GB > 15000 + linfoadenomegalia 

stadio 2 GB > 15000 + linfoadenomegalia + splenomegalia 

stadio 3 GB > 15000 + linfoadenomegalia + splenomegalia + anemia non autoimmune* 

stadio 4 GB > 15000 + linfoadenomegalia + splenomegalia + anemia e piastrinopenia non AI 

* anemia e piastrinopenia sono dovute a un invasione midollare da parte delle cellule neoplastiche e 

sono dunque un segno prognostico brutto. Anemia con Hb < 10g/dL; piastrinopenia < 100000/mm 3

terapia follow-up con emocromo per valutare il tempo di raddoppiamento cellulare. Questo è complicato dal 

fatto che in questi pazienti la risposta immune a un infezione o vaccini e molto maggiore. 

obiettivo: palliativo 

trattamento si inizia quando si ha una linfocitosi > 30000/mm 3 e anemia < 12mg/dL 

Trattamento viene iniziato anche quando sono presenti o compaiono sintomi o segni quali febbre, calo 

ponderale, profonda astenia, sudorazioni notturne, infezioni ricorrenti, complicanze autoimmuni non 

controllabili con terapia steroidea, adenopatie massive con eventuali segni compressivi, splenomegalia 

massiva o sintomatica, linfocitosi rapidamente progressiva. 

chemioterapici 

chlorambucil 

glutaramina porta ad una completa scomparsa del clone, ma non si associa ad un aumento 

della sopravvivenza. Si da in genere dopo che non ha funzionato la terapia con 

chlorambucil 

steroidi 

prednisone a basse dosi, riduce il rischio di malattie autoimmune. Si da insieme alla chemio 

Negli stadi avanzati si fa associazione di farmaci CHOP (C ciclofosfamide; H; O vincresina; P 

prednisone) 

protocolli sperimentali 

Oggi è stata introdotta la fludarabina 

Ig monoclonali anti-CD20 provocano una citolisi massiva con liberazione di citochine quindi si pul dare 

solo se la massa è molto ridotta. 

IFNa usato nelle fasi precoci 

2-cloro-deossi-adenosina 

??? 

fodearamina può dare anemia autoimmune 

LLC atipicaa) LLC con incremento dei prolinfociti (>10%) non ha prognosi diversa 

b) LLC atipica, caratterizzata da cellule a differenziazione linfoplasmocitica o con cellule clivate leucemia a cellule di tipo misto (prognosi peggiore) 

evoluzione naturale della malattia 

non evolve mai in leucemia acuta ma in: 

leucemia prolinfocitica 

sindrome di Richter 

brusca comparsa di sintomi generali di febbre, sudorazioni profuse specie di notte, calo ponderale, prurito. Evidente aumento asimmetrico delle 

linfoghiandole superficiali e profonde. Sopravvivenza media 6 mesi 


Le cellule della LLC esprimono CD19, CD20, CD5 e CD23. 

Sindrome di Richter trattamento CHOP 

Leucemia prolinfocitica B 

definizione disordine linfoproliferativo a decorso subacuto caratterizzato dalla proliferazione di prolinfociti che si 

accumulano nel sangue periferico, midollo osseo e organi linfatici. 

(nota che il termine prolinfociti non indica precursore linfocitario perché si tratta di cellule con fenotipo 

differente che esprimono Ig di membrana). 

Si tratta di una variante della LLB classica con piccoli linfociti maturi con IgM, IgG e CD5 positivi che si 

accumulano ma diversamente questi hanno maggiore espressione di Ig di membrana. 

epidemiologia incidenza 20 volte < della LLC 

anat.patologica morfologia 

elemento linfoide di dimensioni superiori alle cellule della LLC, citoplasma ampio, basofilo, senza 

granuli azzurrofili, la cromatina p generalmente intrecciata e il nucleolo è visibile 


gli elementi cellulari sono un po’ più maturi che nella LLC. Le cellule esprimono elevate quantità di Ig di 

superficie di tipo monoclonale. CD19 e CD22 

clinica splenomegalia marcata 

assente linfoadenomegalia 

spiccata linfocitosi periferica (> 150000), linfocitosi midollare 

anemia e piastrinopenia 

prognosi decorso clinico è comunque aggressivo 

sopravvivenza 24 mesi

terapia CHOP 

Leucemia a cellule capellute 

definizione disordine linfoproliferativo cronico caratterizzato dall’accumulo progressivo nel sangue periferico, nel 

midollo osseo, nella milza e nel fegato di caratteristiche cellule linfocitarie dotate di fini proiezioni 

filamentose del citoplasma simili a capelli. 

epidemiologia rappresenta il 2% di tutte le forme leucemiche 

frequenza in soggetti > 40 aa 

F > M 

anat.patologica aspetti istologici 

tipiche proiezioni capellute del citoplasma, nucleolo unico di forma rotondeggiante oppure ovale. 

Citoplasma ampio e basofilo e agranulato. Ci sono complessi di lamelle e ribosomi. C’è positività alla 

colorazione con fosfatasi acida resistente all’acido tartarico. 


CD20 CD22 CD11c CD103 

clinica sintomi aspecifici astenia 

calo ponderale 

dolore addominale 

sudorazioni notturne 

splenomegalia 90% 

epatomegalia 30-40% 

adenomegalia 20% 

fenomeni emorragici sono correlati alla piastrinopenia 

infezioni ricorrenti sono correlati alla neutropenia 

diagnosi esame emocromocitometrico 

pancitopenia 


consistenze infiltrazione midollare con fibrosi che rende difficile tirare su il frustolo (può esserci il 

fenomeno della punctio sicca DD con mielofibrosi) 

prognosi sopravvivenza media 4aa 

terapia prima si usava IFNa 

ora si usa 2-cloro-deossi-adenosina che riduce il rischio infettivo

Sindrome mielodisplatica 

definizione gruppo di malattie clonali delle cellule staminali ematopoietiche caratterizzate da 

1 – alterazioni ematologiche 

2 – ematopoiesi inefficace 

3 – alto rischio che divengano leucemie 

classificazione classificazione FAB 

basata su conta dei blasti presenti nello striscio midollare e periferico 

blasti midollari < 30% SMD 

blasti midollari > 30 % LMA 

AR anemia refrattaria 

coinvolta almeno una linea cellulare, midollo normocellulato 

termine AR non molto giusto perché se non sono coinvolti i GR non c’è anemia 

ARSA anemia con sideroblasti ad anello 

quadro come il precedente ma con sideroblasti (eritroblasti con emosiderina in cerchi intorno al nucleo) 

AREB anemia refrattaria con eccesso di blasti 

compare citopenia in almeno due tipi cellulari e alterazioni in tutte le serie emopoietiche 

LLMC leucemia linfo-monocitica 

compare anche monocitosi e linfocitosi. Presente splenomegalia 

AREB in trasformazione 

simile al quadro AREB ma con blasti > 30%, ormai quasi una LMA 

classificazione WHO 

basata sulla descrizione patologica 

classificazione IPSS (international Prognostic Score System) 

basata su conta dei blasti midollari, aspetto citogenetico ed il numero di citopenie precedenti 

Importante l’aspetto genetico perché nel 50% casi delle SMD ci sono alterazioni citogenetiche presenti 

Valuta anche dal punto di vista prognostico 

epidemiologia malattia in prevalenza dell’anziano 

rischio cresce in modo esponenziale dopo i 50 anni 

M > F 


come per le leucemie 

benzene 

chemioterapici (specie alchilanti) 


genetici cromosoma 5q - indice prognostico buono, raramente sviluppano SMD 

sindrome con trombocitosi, macrocitosi e sesso femminile 

cromosoma 7 prognosi peggiore si tutte 

cromosoma 9 

cromosoma 20q - prognosi peggio 

eziologia sono sindromi preleucemiche 

patogenesi emopoiesi inefficace è l’elemento caratteristico della malattia, c’è un asincronia tra differenziazione e 

proliferazione e si ha un apoptosi accelerata, quindi non fanno in tempo ad andare dal midollo nel 

sangue o ci vanno come elementi immaturi (vedi sideroblasti a giro) 

Si possono avere elementi cellulari in giro che non sono funzionali in quanto hanno alterazioni 

enzimatiche (PMN con ridotta fosfatasi alcalina) 

Possibile anche la comparsa di malattie autoimmuni 

Quadro clinico dipende dal tipo di linea cellulare colpita, nella maggioranza dei casi è anemia, più rare 

neutropenia e trombocitopenia 

clinica splenomegalia modesta 

nella fibrosi midollare è molto più grande 

diagnosi anamnesi 

valutare pregressa esposizione ai fattori di rischio sopra citati 

emocromo 

in genere qui si osservano inizialmente le alterazioni 

anemia compare inizialmente, i GR possono avere forme anomale

spesso c’è macrocitosi con normali livelli di vitamina B12 e THF (DD con anemia 

megaloblastica) 

neutropenia associata al rischio infettivo 

al M.O. si osservano pochi granuli nei PMN 

piastrinopenia compaiono emorragie. Si possono osservare megacariociti con pochi granuli 

studio citogenetico del cariotipo 

essendoci associate alterazioni cromosomi 5, 7,9 è utile per capire il rischio 

conta midollare dei blasti 

esame migliore per la diagnosi 

DD farmaci possono dare quadro SMD 

anemie megaloblastiche 

terapia trapianto allogenico di midollo 

si può fare in un paziente giovane in genere meno di 50 anni 

terapia di supporto 

per l’anziano è l’unica strada da seguire 

trasfusioni mantenere Hb > 9 mg/dL 

chelanti ferro per ritardare emocromatosi trasfusionale 

fattori di crescita si sta studiando come alternativa per evitare emosiderosi 

con G-CSF e EPO

Sindromi mieloproliferative croniche 

Insieme di sindromi dovute a espansione clonale di una cellula staminali emopoietica pluripotente pertanto può 

interessare una o più linee cellulari. Possono trasformarsi in leucemie acute dato che il tipo cellulare interessato è 

abbastanza indifferenziato. 

Mielofibrosi con metaplasia mieloide splenica 

definizione disordine mieloproliferative caratterizzato da splenomegalia, fibrosi midollare ed emopoiesi 

extramidollare, presenza cellule immature mieloidi ed eritroidi. Può essere una forma primaria oppure 

secondaria a disordini mieloproliferative come PV o TE o talvolta ci può essere un quadro di 

mielofibrosi associato alla LMC 

epidemiologia età > 60 aa 



benzene 

patogenesi cellula staminale pluripotente trasformata prolifera. Nota bene che la fibrosi non è dovuta ad alterazioni 

dei fibroblasti ma sono cloni neoplastici che producono citochine come PDGF, TGF-ß, sostanze che in 

genere vengo prodotti dai cloni megacariocitari (infatti nella LMA M7 (megacariociti) ci può essere 

fibrosi. Probabilmente c’entrano nella patogenesi pure i cloni monocitari perché producono una grande 

quantità di TGF-ß. Così il midollo va in fibrosi (che però va chiamata osteosclerosi) e poi un c’è più 

posto per fare l’emopoiesi e tocca farla nella milza che diventa enorme sia perché si mette a fare 

elementi figurati sia perché fa l’emocateresi a bestia. 

anat.patologica all’inizio il midollo presenta ipercellularità, poi però va incontro a fibrosi a causa della liberazione del 

PDGF-ß e altri da parte delle piastrine. Il midollo diviene fibroso e iniziano a comparire sedi di 

emopoiesi extramidollare, principale milza, ma col tempo anche il fegato. 

clinica segni generali con tutte ste citochine compare febbre 

sudorazione notturna (defervescenza febbre) 

splenomegalia gigante !!!! arriva anche a 30 cm 

possono esserci 

infarti splenici (dolore ipocondrio sx) 

ipertensione portale 

disturbi dispeptici a causa della compressione meccanica dell’organo 

con possibile calo ponderale 

piastrinopenia comporta fenomeni emorragici 

compare per ultima 

epistassi 

melena 

menorragia 

porpora 

ecchimosi 

anemia comporta sintomi come astenia 

vertigini 

cefalea 

pallore 

cardiopalmo 

diagnosi in genere arriva il paziente con splenomegalia e roba strana all’emocromo 

emocromo 

inizialmente avremo leucocitosi, eritrocitosi e piastrinosi 

Quando però iniziano i processi fibrotici compare anemia normocromica normocitica e piastrinopenia. 

La citopenia periferica è dovuta sia alla ridotta emopoiesi che all’intrappolamento nella milza infatti a 

causa di questo compaiono nel sangue periferico dacriociti (eritrociti segati nella milza). 

biopsia osteomidollare e agoaspirato 

fenomeno della punctio sicca, cioè quando si tira su l’aspirato non viene niente, allora si fa un frustolo 

e si manda all’esame istologico dove si potrà vedere se c’è osteosclerosi. 

Nelle prime fasi il midollo risulterà ipercellulato, dopo prevarranno i processi osteosclerotici


FA leucocitaria (DD con LMC che ) 

LDH 

urati 

DD 

nelle prime fasi di malattia non è facile distinguere dalle altre sindromi mielodisplastiche. Quando poi 

spunta fuori la milza grossa si capisce meglio 

LMC si cerca il cromosoma Filadelfia (t9;22) poi le PAL è 

PV manca la fibrosi midollare così pesa 

TE manca la fibrosi midollare così pesa 

prognosi una vera mmerda, perché la malattia si avvia verso una LMA secondaria, quindi pure più resistente alla 

chemioterapia. Nelle fasi avanzate la pancitopenia da luogo a fenomeni emorragici e infezioni per cui il 

paziente muore o di LMA o di infezione o fenomeni emorragici 

terapia idrossiurea per ridurre le dimensioni della milza, ma 

talidomide è quel famoso farmaco tranquillante in uso negli anni ’60, tristemente noto perché 

veniva dato alle donne incinte per calmarle ma poi gli faceva venire i figlioli 

focomelici. Oggi si usa per ridurre il processo osteosclerotico. 

Trombocitemia essenziale 

definizione disordine mieloproliferativo caratterizzato da una espansione clonale prevalentemente a carico 

della serie megacariocitaria 

epidemiologia F>M Hz > 50 aa ma esistono anche casi giovanili 

patogenesi proliferazione clonale di cellula staminale pluripotente con prevalente differenziazione megacariocitaria 

clinica trombosi venose > Hz, presso distretto venoso mesenterico, portale, renale, splenico 

fenomeni emorragici frequenti a livello intestinale (melena ed ematemesi) e cutaneo 

splenomegalia 

eritromialgia pruriti e arrossamenti presso microcircolo periferico di mani e piedi 

aborto fenomeni trombotici a livello della placenta 

prognosi sopravvivenza media 12 aa 

< 10% da luogo a LMA 

diagnosi trombocitosi > 700 x 10 9 /L 

piastrine però hanno funzione alterata e ci sono fenomeni trombotici ed emorragici 

biopsia osteomidollare 

osservo ipercellularità midollare, soprattutto riguardante la filiera megacariocitaria, ci può essere anche 

un certo grado di fibrosi midollare (ma meno della mielodisplasia 

DD 

vanno escluse le cause di trombocitosi secondarie: 

- splenectomia 

- SPN da NK che produce citochine (carcinoma polmone spesso lo fa) 

- sideropenia (basta correggere dando Fe) 

- malattie infettive 

- malattie renali croniche 

- post-emorragia 

- osteoporosi 

terapia giovani si tende a non fare la terapia con chemioterapici perché c’è il rischio di far comparire la LMA 

aspirina antiaggregante al fine di ridurre il rischio trombotici 

IFNa ha mostrato in studi sperimentali successo

Policitemia vera 

definizione disordine mieloproliferativo caratterizzato da una espansione clonale prevalentemente a carico 

dell’eritropoiesi che causa un aumento dell’Hb e dell’Ht 

classificazione eritrocitosi vera 

cause primarie 1) congenite mutazione recettore per EPO 

2) acquisite policitemia vera 

cause secondarie 1) congenite anemie e poliglobulie 

2;3 DPG 

EPO 

2) acquisite ipossia da alte quote 

cardiopatie 

pneumopatie croniche 

tumori renali secernenti 

stenosi arteria renale 

SPN con NK produce EPO (NK surrene, ovaio e utero) 

assunzione androgeni 

cirrosi ed epatite 

epidemiologia M > F Hz > 50 aa 

patogenesi proliferazione clonale di un precursore pluripotente con prevalente differenziazione eritroide 

si può dimostrare infatti in coltura che gli elementi presi dal midollo o dal sangue periferico, se si 

mettono in coltura vengono su come funghi. Questo solo nelle forme primarie 

clinica esordio lento e viscido e strisciante e unto 

segni generali con tutte ste citochine compare febbre 

sudorazione notturna (defervescenza febbre) 

sintomi 

prurito dopo il bagno sintomo caratteristico dovuto ai fenomeni microtrombotici periferici 

sintomi da microtrombosi acufeni, cefalea, disturbi della vista, vertigini 

segni 

colorito avvinazzato naso, labbra, orecchie, congiuntive congeste 

splenomegalia 

complicanze emorragiche sono molto rare ma possibili perché le piastrine ci sono ma non funzionano 

complicanze trombotiche 

circolo cerebrale ictus, TIA 

circolo cardiaco angina, infarto 

circolo mesenterico ulcere, infarto splenico, infarto intestinale (anoressia) 

circolo periferico Raynaud, acrocianosi, gangrene, claudicatio intermittens 

prognosi sopravvivenza 12 aa 

fortunatamente la trasformazione leucemica è rara 

diagnosi sospettare di fronte a 

criteri maggiori 

- massa eritrocitaria reale 

- aver escluso tutte le cause secondarie 

- splenomegalia palpabile 

- alterazioni cromosomiche 

criteri minori 

- trombocitosi 

- leucocitosi 

- ecografia che mostra splenomegalia 

- BFUE 

Iter diagnostico 

Esami 1° livello 

emocromo con formula 

Ht > 50 

numero GR 

Hb intorno a 18-20 g/dL 

c’è anche lieve leucocitosi e trombocitosi 

eseguire misura massa eritrocitaria e volume plasmatico per escludere policitemia secondaria

emogas analisi 

escludere pneumopatie croniche 

ferritina e sideremia 

B12 e acido folico 

acido urico 

PAL dei neutrofili 

LDH 

EPO 

ecografia addome 

valuta la milza e eventuali tumori addominali che danno SPN 

Esami 2° livello 

Aspirato midollare 

da diagnosi di certezza. Si osserva ipercellularità di tipo prevalentemente eritroide e riduzione del 

tessuto adiposo. Depositi midollari di ferro sono assenti 

BFUE (ricerca delle colonie eritroidi spontanee 

prelevando dalla biopsia osteomidollare o da agoaspirato le cellule osservo che crescono in vitro da se 

senza bisogno dell’eritropoietina 

RX torace 

per valutare pneumopatie responsabili di trombocitosi secondaria a ipossia 

ECG 

permette di valutare eventuali cardiopatie 

PFR 

Indagini di biologia molecolare 

Serve per escludere un eventuale eritrocitosi vera primaria dovuta ad una mutazione del recettore 

DD 

si deve escludere l’eritrocitosi falsa. Dovuta ad una riduzione della massa plasmatica 

cause di emoconcentrazione sudorazione 

vomito 

diarrea 

poliuria (specie nel diabete mellito) 

terapia inizialmente è importante abbassare Ht con dei salassi 

eritroferesi possono portare ad un deficit marziale che però non viene corretto con 

somministrazione di perché questa provocherebbe un aumento dell’eritropoiesi. Si fa 

poi la terapia con i salassi inizialmente spesso poi a diminuire per un tempo da 6 

mesi a un anno. Poi si fa pure la chemioterapia 

idrossiurea che a differenza degli altri chemioterapici non aumenta molto il rischio di 

trasformazione leucemica 

allopurinolo acido urico 

IFNa ha mostrato in studi sperimentali successo 

P 32 oggi non si usa più, per cui s e lo leggi due volte sei proprio stronzo

Mieloma multiplo 

definizione proliferazione di un singolo clone di plasmacellule localizzate nel midollo osseo in grado di produrre nel 

90% dei casi elevate quantità di Ig (in genere IgG e IgA, raramente IgD e IgE, le IgM nella 

macroglobulinemia di Waldenstrom). Detta quindi pure malattia linfoproliferante secernente. 

epidemiologia E’ la più frequente discrasia plasmacellulare, non è molto frequente ma incidenza è in aumento 

colpisce prevalentemente in età tarda (50 aa) 

eziologia sconosciuta 


fattori familiari 

fattori chimico-fisici esposizione a radiazioni ionizzanti 

derivati del petrolio 

pesticidi 

coloranti 

patogenesi sconosciuta 

clone neoplastico origina da una cellula B nei linfonodi (nel centro germinativo), diventa non responsivo 

a fattori di crescita e molecole di adesione (che ne regolano l’homing), alla regolazione apoptotica 

(mutazioni del p53 e iperespressione della proteina del BCL-2) e poi in genere si localizza nel midollo. 

Sono coinvolti nell’immortalizzazione della cellula oncogeni quali il c-myc e BCL-1. Coinvolto il 

cromosoma 14 (dove c’è locus delle catene pesanti delle Ig) 

fisiopatologia 

avvengono i seguenti eventi fisiopatologici responsabili del quadro clinico 

sostituzione midollare invasione da parte delle plasmacellule determina pancitopenia, per quanto 

riguarda l’osteolisi questa è sostenuta dalla produzione di citochine più che 

dall’infiltrazione ossea 

danno renale sostenuto dalle catene leggere delle Ig, che determina perdita di proteine 

dal glomerulo (proteinuria di Bence-Jones) e danno renale per frequente 

ipercalcemia da riassorbimento osseo 

assorbimento osseo dovuto alla elevata produzione di citochine da parte degli elementi 

neoplastici che stimolano (IL-1; IL-6; TNF a e ß) gli osteoclasti per il 

riassorbimento osseo, 

immunodeficienza dovuta sia alle citochine prodotte dai cloni neoplastici che determinano una 

depressione dell’immunità sia cellulo-mediata che umorale, oltre ad una 

mancata funzionalità delle IgG prodotte (c’è pure ipergammaglobulinemia) 

che essendo monoclonali non servono a un cazzo. Questo predispone a 

infezioni e neoplasie secondarie. 

anat.patologica midollo osseo presenta numerosi noduli mielomatosi di forma rotondeggianti, del diametro di un cm, di 

consistenza molle, colore grigiastro e rossastro nei casi con componente ematologica. 

Si possono avere localizzazioni extramidollari : fegato, linfonodi, rene, polmone, cuore, cute, ghiandole 

endocrine. 

clinica classificazione delle forme cliniche 

forma classica 

proliferazione di un singolo clone di plasmacellule localizzate nel midollo osseo in grado di produrre nel 

90% dei casi elevate quantità di Ig (in genere IgG e IgA, raramente IgD e IgE) 

varianti cliniche 

in genere abbiamo detto che vengono prodotte IgG e IgA, ma esistono anche forme cliniche diverse 

mieloma non secernente (1%) 

caratterizzato dalla proliferazione di un clone di plasmacellule è in grado di produrre ma non di 

secernere le Ig, questo è un problema perché spesso ritarda la diagnosi. Il midollo osseo è 

estremamente infiltrato ad opera di plasmacellule con marcate note di atipia. Non c’è però la 

componente monoclonale. 

mieloma micromolecolare (10-15%) 

caratterizzato dalla proliferazione di plasmacellule è in grado di produrre solo la catena leggera (k o ?) 

delle Ig; non si evidenzia un picco monoclonale sierico, è presente solo la proteinuria di Bence-Jones 

plasmocitomi solitari dell’osso o extramidollari 

In genere il clone neoplastico è localizzato nell’osso ma in certi casi ci può essere una singola sede di 

insorgenza ossea o extramidollare. La proliferazione invade un unico segmento osseo o un organo 

extramidollare (vie respiratorie superiori o SNC). Non è presente Bence-Jones. La diagnosi viene 

posta osservando un area osteolitica all’RX o una massa alla TAC.

lesioni ossee 

possono essere dovute a invasione diretta da parte delle cellule neoplastiche dell’osso, ma soprattutto 

a produzione di fattori che provocano un attivazione degli osteoclasti con aumento del riassorbimento e 

produzione di citochine che attivano i linfociti (IL-1; IL-6; TNFa e TNFß) 

Si creano delle lacune ossee che sono regioni osteolitiche dai margini netti non associati a zone di 

osteosintesi e senza reazione periostale. Si possono evidenziare all’RX. Il processo colpisce il cranio, 

le coste il bacino ma può colpire anche le vertebre e le ossa lunghe. 

vertebre 

Se vengono interessate le vertebre si può avere crollo vertebrale che provoca accentramento della 

cifosi dorsale e sindrome neurologica radicolare caratterizzata da emiplegia e parestesie. 

infezioni 

si ha una ipergammaglobulinemia però questa è di tipo monoclonale e quindi ha un aumentata 

suscettibilità alle infezioni per mancanza della corretta risposta anticorpale. Inoltre 

l’ipergammaglobulinemia provoca una immunosoppressione immunomediata con la possibile 

comparsa di una neoplasia secondaria. 

anemia 

il quadro di anemia è sostenuto sia dall’invasione del midollo da parte del clone neoplastico, sia dalle 

citochine che riducono il processo emopoietico, sia a livello periferico c’è una perdita emorragica 

(stillicidio ematico cronico) dovuta all’alterazione dei processi emostatici (vedi dopo). Inoltre la 

componente di immunoglobuline monoclonali prodotte dal clone neoplastico interferisca con 

assorbimento della B12 e che compaia anemia emolitica autoimmune. Anche il rene se danneggiato 

dalla nefropatia interstiziale (sostenuta dall’ipercalcemia e da una randellata di catene leggere) 

insufficienza renale 

si riscontra nel 30% dei casi dei pazienti con il mieloma multiplo e nel 50% dei pazienti con mieloma 

micromolecolare (solo catene leggere), essa è dovuta da più fattori quali: 

- iperuricemia 

- ipercalcemia 

- proteinuria di Bence-Jones 

- amiloidosi (che da pure macroglossia) 

- disidratazione 

- assunzione farmaci nefrotossici 

sindrome da iperviscosità 

si ha soprattutto nei mielomi che producono IgA e IgG 1 e 2 che tendono ad assemblarsi formando 

multimeri. Si hanno alterazioni del microcircolo che possono provocare: 

- cefalea 

- vertigini 

- sonnolenza 

- alterazioni del visus 

- letargia e coma 

alterazioni emostatiche 

sono più rare, sono dovute ad alterazioni delle piastrine e riduzione del fVW a causa delle Ig circolanti. 

Ricorda che la loro quantità risulta normale, quello che risulta alterata è la loro funzione. 

amiloidosi 

determina la comparsa di macroglossia con lo stampino dei denti sulla lingua come sul Majno 

diagnosi il sospetto deve esserci in paziente con lesioni osteolitiche, infiltrato plasmacellulare midollare, 

componente monoclonale sierica e urinaria 


lieve anemia dovuta a: 

1 – ridotta emopoiesi dovuta all’invasione del midollo da parte del clone neoplastico e citochine 

2 – anemia emolitica autoimmune 

3 – ideremia (???) forse intende emodiluizione 

indagini laboratorio 

proteine totali (albumina e se diventa < 3 gr/ si hanno edemi) 

protidogramma 

picco monoclonale della componente ?. A volte se c’è un delle IgA (tipo nelle forme originate dal 

tratto respiratorio) si può avere un parziale picco ß 

immunoelettroforesi 

IgG 60% 

IgA 20% 

IgD 1% 

IgE 0,1%

indici di flogosi VES e PCR 

ipercalcemia (osteolisi citochine dipendente) 

fattore X 

esami urine 

proteinuria di Bence-Jones (fare il dosaggio immunologico nelle 24h) 

biopsia osteo-midollare o agoaspirato 

si fa la ricerca delle plasmacellule nel midollo, NON è un esame però sufficiente per fare la diagnosi. 

Per l’aspetto vedi anatomia patologica 

esami di funzione renale 

rene azotemia 

creatininemia 

uricemia 

indagini strumentali 

Rx aree radiotrasparenti di osteolisi (lesioni a stampo) 

RMN 

DD 

componente monoclonale di malattie autoimmuni cirrosi biliare primitiva e AR 

componente monoclonale di malattie autoimmuni mononucleosi 

prognosi sopravvivenza 36 mesi , in trattamento con alchilanti e cortisonici, la morte avviene a causa di episodi 

infettivi, peggioramento della funzione renale e scompenso cardiaco 

stadio A: no IR 

stadio B: IR 

fattori prognostici: 

dipendenti dalla massa tumorale 

1 – entità della componente monoclonale 

2 – ß2 microglobulina 

aggressività biologica (capacità proliferativa) 

1 – indice di marcatura delle plasmacellule 

2 – farmaco resistenza 

indici di progressione (interazione tra neoplasia e l’ospite) 

1 – PCR 

2 – IL6 

terapia monochemioterapia 

Melphanlan alchilanti e quindi fase aspecifico. E’ un ottimo farmaco per la cura del mieloma che 

ha un basso indice proliferativo, ma può portare a insufficienza midollare e leucemia 

secondaria 

polichemioterapia VAD 

vincristina 

adriamicina 

desametasone 

remissione maggiore (

Gammopatia monoclonali di significato incerto (MGUS) 

definizione sono caratterizzate da presenza nel siero e nelle urine di una componente monoclonale che non tende 

ad espandersi o si espande solo molto lentamente, non c’è però alcuna evidenza clinica di mieloma 

multiplo o viarianti 

epidemiologia incidenza è oggi pari all’1% della popolazione oltre ai 50 aa. L’evoluzione in mieloma multiplo è 

possibile ma in bassa percentuale dei casi (< 10%), quindi sempre si deve monitorare il paziente negli 

anni. 

clinica asintomatica 

L’identificazione di queste forme negli ultimi anni è diventata molto più agevole in seguito all’applicazione di routine di 

tecniche immunoforetiche. 

diagnosi ipergammaglobulinemia lieve 

proteinuria di Bence-Jones lieve 

terapia no terapia 

fondamentale invece follow-up del paziente (rischio leucemizzazione) ogni 6-12 mesi 

I soggetti con MGUS devono eseguire periodicamente l’esame elettroforetico delle proteine sieriche e il dosaggio 

quantitativo delle sotto frazioni immunoglobuliniche. 

fra_l_80@hotmail.com

Macroglobulinemia di Waldenström 

definizione discrasia linfoplasmocitoide (?considerata un linfoma linfoplasmocitoide?) dovuta alla proliferazione 

monoclonale di cellule B che producono IgM. Tali elementi neoplastici infiltrano il midollo osseo e vari 

organi e apparati, in particolare hanno predilezione per gli organi linfoidi periferici (fegato, linfonodi e 

milza) 

epidemiologia malattia più rara del MM circa 10:1 

esordisce in età adulta e predilige il sesso maschile 

patogenesi clone linfoplasmocitoide iperproliferante che produce IgM 

fisiopatologia 

Con l’aumentata produzione di IgM nel sangue si ha iperviscosità con aggregazione dei globuli rossi a 

formare dei rouleaux . Inoltre gli elementi linfoplasmocitoide infiltrano il midollo osseo (sostituzione 

midollare, ma meno spiccata della MM) e organi linfoidi (linfonodi, milza, fegato). Inoltre la produzione 

citochine da parte degli elementi neoplastici determina riduzione emopoietica e immunodepressione 

(oltre al fatto che le IgM prodotte sono monoclonali quindi non servono a niente). Le IgM hanno 

tendenza ad aggregarsi con il freddo (crioglobuline) che può dare fenomeni tipo Raynaud. 

clinica sintomatologia d’esordio 

astenia 

dispnea da sforzo 

emorragie specialmente presso oro-faringe e porpora cutanea 


linfoadenomegalia, splenomegalia, epatomegalia 

sindrome da iperviscosità 

risulta più frequente rispetto al mieloma multiplo in quanto le IgM sono grosse e formano pentameri 

- cefalea 

- vertigini 

- sonnolenza 

- alterazioni del visus 

- letargia e coma 

anemia 

può provocare una insufficienza cardiaca ad alta gittata, quindi è fondamentale correggerla 

rene 

coinvolto molto meno rispetto al MM 

infezioni ricorrenti 

le IgM prodotte non sono funzionali perché monoclonali, quindi si ha infezioni in genere respiratorie e 

urinarie. 


anemia sostenuta da infiltrazione midollare, inibizione dell’emopoiesi da citochine prodotte dagli 

elementi neoplastici, stillicidio ematico e emolisi autoimmune. 

elettroforesi delle proteine plasmatiche 

esame che mostra un picco di proteine a cavallo tra banda ß e ?. 


pres enza di plasmacellule a livello midollare 

prognosi sopravvivenza di molti anni ma la malattia progredisce lentamente, il paziente muore per complicanze 

infettive o emorragiche (raramente per le complicanze renali che sono invece più frequenti nel MM) 

terapia chlorambucil + prednisone 

ciclofosfamide + prednisone + vincristina 

anticorpi antiCD20 

plasmaferesi 

trasfusioni di GR diluiti il soluzione fisiologia (per ridurre la viscosità) 

infusione Ig contro le infezioni

Linfomi 

generalità 

definizione malattia dovuta alla trasformazione neoplastica di un linfocita (spesso B ma ci sono anche T e altri) che 

interessa linfonodi, milza, fegato più spesso, ma può comparire in tutte le possibili sedi extranodali. In 

genere LH tendono a comparire nei linfonodi mentre gli LNH tendono a comparire presso sedi 

extranodali. 

classificazione linfoma di Hodgkin caratterizzato dalla presenza delle cellule di Reed-Sternberg 

linfoma non Hodgkin classificazione più complessa (REAL) 

prima rapporto LH e LNH era 1:1 adesso è invece 1:5 

epidemiologia agenti genetici 

nelle immunodeficienze congenite si ha maggiore frequenza dei linfomi 

agenti infettivi 

HIV i soggetti con AIDS sviluppano con maggiore frequenza una serie di linfom i tra cui il cerebrale 

EBV in Afrina in zone endemiche della malaria c’è una forma di linfoma di Burkitt imputabili 

all’infezione EBV 

HCV associato a crioglobulinemia essenziale e linfomi follicolari 

HTLV1 (human T cell linphocyte virus) che dà pure LLA 

HHV8 Herpes virus che da il linfoma di Castleman (raro), anche altri herpes virus sono associati a 

linfomi, spesso del MALT. Pure il linfoma delle cavità sierose (di recente scoperta) mostra 

associazione con herpes virus) 

HLO helicobacter pilori è responsabile delle forme gastriche. Eradicando infezione in genere 

migliora il linfoma 

agenti chimico-fisici 

pesticidi maggiore incidenza nelle aree rurali 

onde elettromagnetiche non ci sono evidenze, o forse la Nokia sgancia soldi agli ematologi per dirlo 

patogenesi agenti eziologici quali infezioni virali, immunodeficienze congenite e acquisite e esposizione ad agenti 

ambientali (pesticidi e altri non noti) comportano una attivazione di protoncogeni e inattivazione degli 

oncosoppressori che cambiano il fenotipo cellulare determinando un aumento della proliferazione 

associato ad una riduzione della regolazione dell’apoptosi e dei processi differenziativi . 

Caratteristico nei LNH l’unione di un protoncogene che con traslocazione viene attaccato accanto alla 

regione promoter delle Ig e quindi viene iperespresso. 

cenni di biologia molecolare 

BCL1 linfoma mantellare 

BCL2 linfoma follicolare 

BCL6 linfoma diffuso a grandi cellule 

C-myc e p53 linfoma della cavità corporee 

PAX5 linfoma linfoplasmocitoide 

API2/MLT linfoma MALT (non sempre) 

stadiazione di Ann Arbor (1971) 

La divisione in stadi permette di definire il protocollo diagnostico. 

stadio I un solo linfonodo o una sola regione linfonodale 

stadio II due o più regioni linfonodale dallo stesso lato del diaframma 

stadio III almeno due regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma (anche la milza conta come una 

stazione linfonodale). III E se interessa fegato, III S se interessa milza. 

stadio IV interessamento di una o più sedi extralinfonodali non contigue a stazioni linfonodali già interessate 

Ogni stadio viene diviso in A e B in base alla presenza di sintomi generali. La classificazione B si ha quando c’è 

calo ponderale del 10% senza causa apparente in 6 mesi 

febbre superiore a 38°C senza segni di infezione, senza brividi, compare la sera 

sudorazione notturna profusa 

prurito (che c’è sia nel LNH che LH ma anche policitemia) 

si aggiunge la lettera E allo stadio I, II, III se è interessata una singola struttura extralinfonodale contigua ad una stazione 

linfonodale nota.

Linfoma di Hodgkin 

definizione linfoma maligno con struttura simil-granulosa (linfogranuloma maligno) contrassegnato dalla 

popolazione di cellule neoplastiche (cellule di Reed-Sternberg) associate ad una componente cellulare 

speso polimorfa, considerata di tipo reattivo. Attualmente si ammette che la maggior parte delle cellule 

neoplastiche derivi elementi linfoidi B del centro germinativo 

epidemiologia rappresenta circa 1/3 di tutti i linfomi con incidenza intorno a 3/100000 ab 

distribuzione per età con picco bimodale di incidenza tra 18-30 aa e oltre 60 aa 

M > F 5:1 


fattori coinvolti 

ambientali infezione virali 

genetici familiarità 

patogenesi sconosciuta 

maggiore espressione di protein di adesione come BCL2 il grado di regolare inibizione da contatto e C- 

MYC che interferisce con la progressione della malattia 

anat.patologica cellula di Reed-Sternberg 

elemento caratteristico cellulare, ha grandi dimensioni con citoplasma vacuolato e multinucleato con 

grosso nucleolo circondato da alone chiaro (“ad occhio di civetta”). Da quali cellule originassero le 

cellule di Reed-Sternberg è rimasta a lungo un mistero fino a quando con la PCR è stato possibile 

capirlo, esse appartengono alla linea dei linfociti B. Sono CD30 + 

Nei centri germinativi dei follicoli linfatici i futuri linfociti B vanno incontro alla ricombinazione dei geni 

delle Ig, in particolare dei geni VH, DH, JH delle catene pesanti delle Ig. Solo un clone responsivo va 

incontro alla espansione clonale, mentre le altre cellule vanno normalmente incontro ad apoptosi. 

monoclonali o policlonali? 

Il fatto anomalo è che le cellule di Reed-Sternberg perdono la regolazione dell’apoptosi. Esse sono 

monoclonali in quanto hanno tutte lo stesso riarrangiamenti VDJ. Altri ricercatori invece hanno 

dimostrato la policlonalità per cui di questo ancora non c’è certezza. 

che ci fanno le cellule reattive? 

In effetti le cellule di Reed-Sternberg sono 1% rispetto al resto delle presenti. Recentemente si è notato 

che le cellule di Reed-Sternberg producono citochine che vanno a stimolare i T-Helper che a loro volta 

richiamano altri elementi. In pratica il linfoma di Hodgkin è un tumore che secerne citochine, con il 

risultato finale di deprimere l’immunità e determinando una riduzione dei Th1. 

classificazione 1) linfoma Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare 

linfonodi presentano un architettura generale costituita da noduli di varie dimensioni tra loro accostati e 

talora con confini sfumati. Tra le aree nodulari si possono interporre aree diffuse. Non tutti i testi sono 

d’accordo nel considerarla tra Hodgkin sia dal punto di visto anatomo-patologico in quanto ci sono 

cellule che non hanno tutte le caratteristiche di Reed-Sternberg, sia dal punto di vista clinico perché ha 

un decorso indolente con scarsa produzione di citochine 

2) linfoma Hodgkin classico 

a) predominanza linfocitaria 10% 

linfonodo sovvertito dall’estesa infiltrazione di piccoli linfociti e elementi reattivi in numero 

variabile, le cellule di Reed-Sternberg sono pochissime. 

b) sclerosi nodulare 50% 

è caratterizzata da dense bande di tessuto collageno sclero-ialino che delimitano noduli 

linfoidi abnormi nell’ambito del tessuto linfoide costituiti da cellule di Reed-Sternberg e come 

sempre c’è la popolazione reattiva intorno. 

c) cellularità mista 30% 

infiltrato pleiomorfico ad opera di varie cellule (linfociti , granulociti, plasmacellule, cellule di 

Reed-Sternberg) che sovvertono totalmente il parenchima linfonodale. Spesso questo quadro 

dà sintomi costituzionali (classificazione tipo B) 

d) deplezione linfocitaria 10% 

Numerose cellule di Reed-Sternberg, deplezione linfocitaria e necrosi focale. Frequente in 

pazienti anziani con malattia largamente diffusa 

clinica sintomi generali 

febbre è una manifestazione clinica presente nei linfomi. La febbre sta a indicare che la 

malattia è diffusa. La febbre insorge senza i brividi notturni o serali e raggiunge valori 

anche piuttosto elevati intorno ai 39°C. Recede con i corticosteroidi ma è molto 

importante non usare questi farmaci prima della diagnosi perché sennò si rischia di 

fare diagnosi tardiva

astenia 

sudorazioni soprattutto notturne e molto copiose, in relazione alla defervescenza della febbre 

calo ponderale almeno del 10% in 6 mesi 

prurito presente sia nei linfomi Hodgkin che non-Hodgkin 

linfonodi 

LH in genere dà luogo come prima comparsa ad una tumefazione in sede linfonodale (rarissimo in 

sede extranodale, che invece avviene spesso nel LNH) tumefazioni più spesso latero-cervicali), può 

però rarissimamente comparire ovunque quindi guardare bene. In genere tendono a rimanere in sede 

e non hanno un elevata tendenza alla diffusione (cosa invece che fanno i LNH) 

linfonodi superficiali sono colpiti nel 90% dei casi, in genere asimmetricamente 

linfonodi latero-cervicali da 60% a 80% 

linfonodi ascellari da 6 a 20% 

linfonodi inguinali da 6 a 12% 

linfonodi tumefatti (riconosciuti come tali quando il loro diametro è superiore 

a 1 cm) sono per lo più di consistenza duro-elastica, non fusi tra di loro, 

indolenti. Solo raramente possono essere dolenti per la necrosi del tessuto 

neoplastico. Osservare sempre le regioni drenate dal linfonodo per vedere 

lesioni e alterazioni (esempio graffio di gatto o melanoma) 

linfonodi mediastinici sono colpiti nel 60% casi. Interessa di solito la zona antero-superiore, 

spesso asintomatiche e piccole. In certi casi compare massa molto grande 

mediastinica (circa 1/3) in genere all’ilo polmonare (detta “bulky”) che 

determina fenomeni legati sia alla compressione meccanica (disfagia, 

edema a mantellina per compressione cava superiore) sia per invasione del 

tessuto (versamenti pleuro-pericardici e stenosi bronchiali con atelettasia). 

Raramente si riscontra invasione del timo e del pericardio. 

linfonodi sottodiaframmatici può essere sia intraddominale che retroperitoneale. In genere 

coinvolge linfonodi lomboaortici, paraortici e dell’ilo splenico e 

epatico. Se localizzati nel retroperitoneo possono dare dei 

fenomeni ostruttivi, specie presso gli ureteri con pielonefriti e 

insufficienza renale postrenale. Possono ostruire il coledoco 

dando ittero ostruttivo, dare sintomi di malassorbimento, 

nausea, vomito. Localizzazioni mesenteriche possono favorire 

fenomeni occlusivi. A livello splenico rallentamenti del circolo 

possono dare ipersplenismo e splenomegalia. 

Altre localizzazioni 

scheletro dolorabilità, sindrome radicolari può avere una riacutizzazione del 

dolore dopo l’assunzione di alcool perché la vasodilatazione in 

corrispondenza della lesione (questo veniva prima usato come test per 

vedere se c’erano localizzazioni ossee) 

SNC e SNP per compressione dolore in corrispondenza della regione dorsale e 

sacrale, debolezza degli arti inferiori, ipoestesia corrispondente al 

metamero interessato. 

cute noduli cutanei e sotto cutanei 

complicazioni 

immunodepressione negli stadi tardivi favorisce lo sviluppo di una seconda neoplasia e rischio infettivo 

diagnosi importanza della diagnosi precoce, soprattutto la buona stadiazione del tumore per decidere 

una terapia specifica. Infatti con una adeguata terapia si ha sopravvivenza del 70%. Un 20% casi sono 

forme maligne ma spesso questo avviene perché è stata fatta una inadeguata terapia. 

anamnesi 

indagare la presenza di eventuali sintomi generali che possano indicare un coinvolgimento sistemico. 


evidenzia le linfoadenomegalie superficiali e un eventuale splenomegalie e epatomegalia. 

esame neurologico per eventuale coinvolgimento del SNC e SNP 

dolore con alcool 

purtroppo oggi è in disuso, ma ai miei tempi era un classico dell’ematologia. Per meccanismi 

fisiopatologici ancora oscuri dando da bere alcool, grappa o vin brulè, compare dolore presso il 

linfoma. 


anemia è la complicanza più frequente. Leucocitosi con neutrofilia ed eosinofilia (spesso associata alle 

lesioni cutanee). Inizialmente linfociti sono normali, nelle fasi tardive compare linfocitopenia. Piastrine 

in genere stanno bene.

esami bioptici 


biopsia epatica e splenica 

Nota del Bosi: non stare a perdere tempo con biopsie linfonodali, se un linfonodo ha diametro > 1cm 

da più di 15gg e il paziente non ha aumento delle IgM si toglie direttamente il linfonodo 

esami di laboratorio 

servono per vedere anche aumento degli indici di flogosi 

Immunoglobuline se si trovano alte IgM si deve pensare a infezione (toxoplasma o altro) 

VES nel LNH invece resta normale o bassa 

a2globuline con ipoalbuminemia (dovuto all’aumento di aptoglobina e ceruloplasmina) 

LDH 

fibrinogeno 

ferritina 

cupremia (rame) 

sideremia (per captazione del ferro) 


Rx torace si può osservare se c’è massa mediastinica (Bulky) 

ecografia per evidenziare linfoadenomegalie profonde 

per vedere epatomegalia e splenomegalia 

RMN per vedere interessamento osseo 

PET il futuro è vicino… 

toracotomia e laparotomia esplorativa, si fanno proprio quando un si sa più come ammazzare il tempo 

e il paziente, però si possono fare così ottimi prelievi bioptici dai linfonodi profondi. 

DD 

linfoadenopatie da infezioni acute (IgM) 

linfoadenopatie da infezioni croniche (TBC, lue, toxoplasmosi, graffio di gatto) 

invasioni metastatiche (linfonodi duri e NON mobili rispetto ai piani sottostanti) 

terapia linfoma di Hodgkin è una delle neoplasie con ottime possibilità di guarigione con la terapia medica 

(circa nel 70-75% dei casi) 

radioterapia prima si usava subito nei primi stadi insieme alla laparotomia esplorativa e varie 

biopsie e splenectomia. Adesso si usa solo per il primo stadio e negli altri stadi si 

accoppia ad una chemioterapia. Prima per poter fare solo la radioterapia si faceva la 

laparotomia esplorativa e una splenectom ia per eliminare una possibile 

localizzazione splenica. Ora si fanno analisi sperimentali più accurate (TAC, RMN, e 

PET) che permettono di fare una accurata stadiazione e terapia. 

Se si ha interessamento delle stazioni laterocervicali si fa una radioterapia a 

mantellina (prendendo pure i linfonodi ascellari) con schermatura del cuore per 

evitare insorgenza delle cardiopatie. 

chemioterapia MOPP 

gia dagli ’60 fu evidente che la chemioterapia aveva buonissimi risultati, fu introdotta 

l’associazione polichemioterapica MOPP 

Mecloretamina 

Oncovin TM = Vincristina 

Procarbazina 

Prednisone 

questa terapia contiene mostarda azotata altamente tossica con forte rischio di 

leucemia e sterilità 

ABVD 

schema terapeutico realizzato dall’istituto tumori di Milano, elaborato per pazienti non 

responsivi alla MOPP, non avendo farmaci alchilanti ha un ridotto impatto su gonadi 

e rischio leucemico (ma può dare fibrosi polmonare e cardiotossicità) 

Adriamicina 

Bleomicina 

Vinblastina 

Dacarbazina 

oggi si usa questa terapia da sola o alternata con MOPP

trapianto si usa solo nei pazienti refrattari alla terapia, nei pazienti che recidivano e nei pazienti 

che hanno una prognosi negativa sin dall’inizio. Prevede pesanti cicli chemioterapici 

per l’ablazione midollare 

Bulky se c’è la massa gigante si può fare toracotomia o laparotomia e toglierlo oppure 

approccio con chemioterapia e radioterapia 

Linfomi non-Hodgkin 

rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie maligne di derivazione linfocitaria il cui quadro clinico appare nella 

maggior parte dei casi contraddistinto da un coinvolgimento dell’apparato linfoghiandolare 


infettiva 

HIV i soggetti con AIDS sviluppano con maggiore frequenza una serie di linfomi tra cui il cerebrale 

EBV infetta e immortalizza i linfociti B integrando il suo genoma. Non si può considerare però 

l’agente eziologico perché nei pazienti immunodepressi che hanno avuto la mononucleosi 

dovrebbe venire subito un linfoma, data la perdita dei linfociti T citotossici deputati a far 

secche le cellule neoplastiche. In realtà nell’immunodepresso non succede nulla. Allora ?? 

Compare linfoma di Burkitt che si presenta come neoplasia che coinvolge ossa facciali 

(mascellare) e nelle cellule compare t8;14. (con riarrangiamenti c-myc). Ricorda che EBV è 

pure agente eziologico della mononucleosi infettiva, per cui se il paziente ha IgM alte prima di 

pensare ad un linfoma pensa a questa. 

HCV 

HLO helicobacter pilori è responsabile delle forme gastriche 

HTLV1 (human T cell limphocyte virus) che dà pure LLA. Nell’Asia sud-orientale 

associato alla leucemia/linfoma a cellule T, forma che coinvolge la cute 

chimica 

pesticidi maggiore incidenza nelle aree rurali 

genetica 

traslocazione t8;14 associata a infezione EBV (linfoma di Burkitt) 

biologia molecolare 

sempre di più queste indagini assumono maggiore importanza diagnostica 

BCL1 t11;14 linfoma mantellare 

BCL2 t14;18 linfoma follicolare (alta aggressività) 

BCL6 solo nel 40% casi del linfoma diffuso a grandi cellule con localizzazioni extranodali 

epidemiologia sono il 3% di tutte le neoplasie maligne 

progressivo aumento dell’incidenza nei paesi occidentali. 

prima il rapporto tra LNH/LH era 1:1 oggi è 5:1 

picco d’incidenza tra 60-70 aa 

nei ¾ dei casi sono derivati da linfociti B (sottogruppi di cellule centrofollicolari con IgM di superficie) 

ma ricordiamoci che possono essere anche linfociti T anche se più rari 

anat.patologica LNH hanno tendenza a diffusione via ematogena e linfatica. I LNH hanno diffusione imprevedibile, 

danno interessamenti extranodali (al contrario dei LH che tendono a rimanere confinati) 

tendenza alla progressione a leucemia 

dipende dal tipo di linfoma e dalle cellule da cui origina 

linfoma linfocitico diventa spesso una leucemia linfocitico 

linfomi derivati dalle cellule centrofollicolari tendono a rimanere fissi nei tessuti extramidollari 

linfoma di Burkitt può presentarsi come LLA classe L3

classificazione I linfomi non Hodgkin originano dalla proliferazione monoclonale di un linfocita arrestatosi in una ben 

precisa fase della sua naturale linea di trasformazione. La classificazione negli anni ha dato grossi 

problemi per mettere d’accordo le diverse scuole 

- classificazione Rappaport anni 70 

- classificazione Working formulation solo negli USA, non tiene conto origine B e T 

- classificazione Kiel non considera linfomi extranodali, distingue per malignità 

- classificazione REAL Revised English American Lymphome classification 1991 

Kiel classification 

linfomi B basso grado malignità 

LLC 

linfoma prolinfocitica 

leucemia a cells capellute 

linfoma linfoplasmocitoide tra mieloma e linfoma 

plasmocitoma extramidollare 

linfoma centroblastico/centrocitico frequente 

linfomi B alto grado malignità 

linfoma immunoblastico 

linfoma CD30 + anaplastico CD30 è marker delle cellule di Reed-Sternberg, difficile DD con LH 

linfoma Burkitt 

linfoma linfoblastico 

linfomi T 

ricorda che sono di derivazione meno frequente: 

LLC a cells T 

leucemia prolinfocitica a cells T 

linfoma Rennert (raro) 

linfoma angioimmunoblastico 

linfoma a cellule T periferico molto aggressivo 

linfoma immunoblastico 

linfoma linfoblastico 

Real classification 

linfomi di derivazione B 

LLC 

prolinfocitica 

linfoma a piccoli linfociti 

linfoma linfoplasmocitoide (gradi I II III IV, con dimensioni delle cells dir proporzionale alla malignità) 

linfoma della zona marginale 

maltoma 

linfoma splenico simile a quello con le cellule capellute per l’aspetto villoso, diverso per nucleo denso 

linfoma a cellule capellute aspetto villoso ma con cromatina lassa 

plasmocitoma 

linfoma diffuso a grandi cellule altissima malignità 

linfoma Burkitt forma Africana associata alla infezione EBV 

linfoma Burkitt-like forma senza infezione EBV 

linfoma di derivazione T 

linfoma linfoblastico T 

LLC T 

linfoma a piccoli/grandi linfociti T 

e tutti i linfomi di derivazione B ma ovviamente con cellule di derivazione T. 

forme che sono solo T micosi fungoide 

sindrome di Sezary 

Linfomi indolenti 

classificazione Rugarli 

LLC-linfoma a piccoli linfociti 

LLC prolinfocitica 

LLC-linfoma a cellule T 

leucemia prolinfocitica 

leucemia a grandi linfociti granulari 

leucemia a cellule capellute 

linfoma del centro follicolare (grado I) 

linfoma del centro follicolare (grado II) 

linfoma B della zona marginale (MALT, linfonodale, splenico) 

micosi fungoide

linfoma B della zona marginale 

il linfoma B della zona marginale ha origine per lo più extranodale. Si contraddistingue per il polimorfismo cellulare 

coesistendo cellule centrocitoidi, piccoli linfociti e plasmacellule. Nelle sedi extranodali le cellule linfomatose infiltrano 

l’epitelio dando origine a lesioni linfoepiteliali. Le plasmacellule si dispongono nelle zone sottostanti all’epitelio. Si tratta di 

cellule B forse della memoria che si trovano nel MALT, ma possono pure originare da linfonodi e milza. 

La malattia può esordire nello stomaco nel polmone, nella tiroide, nelle ghiandole salivari o lacrimali o più raramente 

nell’orbita, nella cute, nella mammella, nella vescica, nel rene, nella congiuntiva, nel timo. 

E’ clinicamente indolente e raramente la patologia anche se multifocale tende a disseminarsi a organi e apparati 

linfoma gastrico 

si manifesta in genere con una sintomatologia poco specifica (difficoltà digestiva, senso di ripienezza post-prandiale, 

nausea, vomito, dolore epigastrico, calo ponderale, anoressia); solo in una minoranza di casi si appalesa come una 

massa palpabile nell’addome o come addome acuto. Spesso è presente melena e ematemesi. 

HLO è in grado di causare a livello gastrico una reazione infiammatoria cronica in grado di indurre un incremento 

massivo degli elementi linfoidi (linfoma B di tipo MALT) 

linfoma cerebrale 

rappresenta un entità in rapido incremento di incidenza sia nella popolazione normale, sia in maggior misura nella 

popolazione sieropositiva per HIV. Lo stesso vale per i pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva e tutte le forme 

immunodeficienza congenite 

Nelle forme associate all’AIDS le cellule neoplastiche sono a volte infettate dall’EBV. La malattia colpisce 

prevalentemente le persone anziane. Istologicamente si presenta come forma ad alto grado di malignità. 

Cefalea, vomito, rigidità nucale (segno di Kernig), papilla da stasi, paralisi del faciale, ptosi palpebrale, diplopia. 

linfomi aggressivi 

linfoma del centro follicolare (grado III) 

linfoma della zona mantellare 

linfoma diffuso a grandi cellule B 

linfoma primario mediastinico a cellule B presenta pure cells Reed-Sternberg, difficile DD con LH 

linfoma a cellule T periferiche mature cellule T, per lo più CD4, anche CD8 

linfoma a cellule T angioimmunoblastico anziani, presenta anche rash cute e ipergammaglobulinemia 

linfoma-leucemia a cellule T dell’adulto 

linfoma angiocentrico 

linfoma a cellule T intestinale presso ileo, può essere evoluzione del Chron 

linfom a anaplastico a grandi cellule T 

linfoma linfoblastico a precursori di cellule T/B 

leucemia linfoblastica a precursori di cellule T/B 

linfoma di Burkitt 

linfomi moderatamente aggressivi 

linfoma centrofollicolare a grandi cellule 

LNH di frequente osservazione (30-40% di tutti) 

massima incidenza con picco a 50-60aa 

La malattia esordisce a stadi clinici III e IV (stadi I e II appartengono ai linfomi indolenti) e si manifesta con 

linfoadenopatie generalizzate, coinvolgimento midollare e più raramente con leucemizzazione. Il decorso della malattia è 

in genere indolente per qualche anno ma negli anni successivi l’aggressività aumenta e la trasformazione in una forma 

istologica più aggressiva è un evento piuttosto frequente. Per queste ragioni i linfomi follicolari sono a tutto oggi 

considerati malattie incurabili 

L’esame istologico evidenzia un iperplasia follicolare associata talora ad aree di infiltrazione di tupo diffuso. E’ composto 

da cellule del centro-follicolo di solito misto tra centrociti e centroblasti 

Esprimono CD44 che è coinvolto nella regolazione dell’homing, questo in parte spiega l’elevatissima tendenza alla 

disseminazione di queste cellule. 

Traslocazione 14;18: coinvolto gene BCL2 che esprime le catene pesanti delle Ig. Viene sovraespresso BCL2 che 

determina un effetto antiapoptotico 

CD20 

Esordio allo stadio III e IV e coinvolgono l’apparato linfonodale, la milza, il midollo osseo, l’anello del Waldeyer, il tratto 

gastro-intestinale 

sopravvivenze 3-4 aa 

linfoma mantellare 

E’ così chiamato perché origina dai follicoli linfatici primari e dal mantello dei follicoli linfatici secondari (prima si chiamava 

centrocitico perché originante dai centrociti, piccole cellule B della memoria?). Relativamente raro, intorno a 1-8% dei 

LNH. In circa il 75% casi c’è traslocazione 11;14 con formazione BCL1/PRAD1 iperproduzione di ciclica D1 implicata 

nella proliferazione della cellula.

E’ un entità di recente inquadramento nosografico. La proliferazione si sviluppa da prima in maniera nodulare e i linfociti 

si assemblano a livello del mantello intorno ai centri germinativi, vanno incontro ad atrofia sotto la spinta infiltrativa di 

linfociti mantellari. 

I linfociti hanno tutti dimensioni superiori al piccolo linfocita ma inferiori al linfoblasti. La cromatina è addensata e i 

nucleoli sono assenti. Il nucleo è però irregolare e spesso inciso. 

Prevalenza maggiore nel sesso maschile. 

linfoma a piccoli linfociti 

E’ il più frequente (20-30%) si associa a tropismo ematico e quando gli elementi neoplastici vanno nel sangue si ha una 

leucemia linfatica cronica. Piccoli linfociti con scarsa attività mitotica che possono essere sia tipo B che T. Possono 

iniziare anche a produrre Ig. 

linfomi altamente aggressivi 

linfoma diffuso a grandi cellule B 

Forma molto aggressiva. Proliferazione monomorfa di linfociti B (di cui hanno tutti i caratteri immunologici) anche se 

possono essere variamente presenti linfociti T e macrofagi. Presenti aree di sclerosi. Le dimensioni delle cellule 

neoplastiche sono almeno doppie o triple rispetto a quelle dei piccoli linfociti. La cromatina è finemente dispersa e sono 

presenti nucleoli e il citoplasma appare basofilo. Il nucleo è in genere ovale, occasionalmente polilobato o inciso. La 

storia naturale della malattia è infausta a breve termine ma nei casi responsivi alla terapia può esserci guarigione con 

chemioterapia. 

linfoma anaplastico CD30 a grandi cellule tipo T 

Sono linfociti T maturi che esprimono il CD30 che indica intensa capacità replicativa 

traslocazione 2;5 NPMALK NPM è una proteina nucleare, ALK è una cinasi 

sembra conferire prognosi migliore 

leucemia/linfoma da precursori linfocitari 

colpiscono soggettivi 20-40aa di sesso maschile e rappresentano una variante affine alla LLA da cui si differenziano per 

l’assente coinvolgimento del sangue periferico. Frequentemente si ha coinvolgimento cutaneo, del SNC, del midollo, del 

timo nelle forme T. 

I linfoblasti sono di dimensioni medie, con cromatina lassa e due tre nucleoli, rim a citoplasmatica sottile e finemente 

basofila 

linfoma di Burkitt 

Si tratta di linfociti B. Nella forma endemica africana c’è infezione EBV che determina espressione del CD21 sulla 

superficie di membrana. Si osserva frequente in età pediatrica (1/3 dei LNH pediatrici) Nelle forme endemiche coinvolge 

caratteristicamente le ossa facciali, mentre nelle aree non endemiche colpisce i linfonodi, midollo osseo, intestino, ovaio, 

mammella, rene. I linfoblasti hanno dimensione medie, citoplasma intensamente basofilo e ricco di vacuoli di sostanze 

lipidiche. Traslocazione 8;14 indica il coinvolgimento dell’oncogene c-myc 

clinica esordio subdolo con segni aspecifici astenia, calo ponderale e meno intensi che nel LH 

linfonodi 

tumefazioni linfonodali che compaiono all’esame obiettivo di consistenza irregolare con consistenza 

duro elastica, tenenti a formare pacchetti ma con maggiore tendenza all’infiltrazione rispetto a LH. 

Quelli superficiali coinvolti spesso sono latero-cervicali 

inguinali 

ascellari 

Possono determinare edema arto inferiore qualora coinvolgono regione inguinale. Possono dare una 

sindrome mediastinica con dispnea e tosse se nel mediastino. Questo avviene più spesso rispetto ai 

LNH. 

splenomegalia specie nell’immunoblastico, se aumenta molto occhio che potrebbe essere una 

progressione leucemica 

localizzazioni extranodali 

mentre LH tendono a stare lì tranquilli questi invece vanno di molto a giro. Per cui ci si deve aspettare 

qualunque localizzazione, dalla cute al SNC (HIV), fegato, polmoni, tutto, dappertutto, ovunque, gli 

alieni…sssi ovunque! 

cute: sindrome Sezary 

cute arrossata con cellule nucleo cerebriformi 

ipogammaglobulinemia infezione

diagnosi è molto importante per fare la stadiazione 

anamnesi indagare sintomi 

esame obiettivo valutare la linfoadenomegalia, splenoepatomegalia, ittero (subittero anemia 

emolitica o interessamento dell’ilo epatico) 

esami di laboratorio 

all’incirca come nell’LH, senza alterazioni clamorose 

indici di flogosi 

VES aspecifico 

ß2globuline a volte associato a 

LDH indica degradazione cellulare, più alto è peggio è la prognosi 


TAC RMN PET Rx ant-sup e lat 

esami bioptici 

biopsia linfonodale 


prognosi dipende da vari fattori. La prognosi è negativa se c’è: 

età > 60 aa 

stadio III e IV 

ß2 microglobulina 

LDH 

performance status (0 normale; 5 deceduto) 

terapia radioterapia non si fa quasi mai nei linfomi NH perché questi hanno un interessamento sis temico 

sin dall’esordio. Si può usare un associazione con chemioterapia in caso di Bulky. E 

comunque sempre una terapia adiuvante e associata alla chemioterapia. 

chemioterapia serve a ridurre la massa neoplastica a livelli che possono essere controllati dal 

sistema immunitario. Si usa associazione CHOP 

REMISSIONE COMPLETA 

la chemioterapia può essere fatta a cicli settimanali (dose intensa) o cicli mensili 

MEGACHOP 

(dose massimale in un tempo breve possono creare farmaco resistenze). La 

chemioterapia induce aplasia midollare transitoria. Si vogliamo usare un 

sovradosaggio bisognerà fare un autotrapianto. 

Autotrapianto si prevela dal paziente 1-1,5L di midollo osseo che viene conservato e reimpiantato 

dopo il ciclo di chemioterapia intensiva. Ora si può indurre un aumento delle cellule staminali in circolo 

con il CSF e fare poi una aferesi delle cellule staminali (CD34 + ) che vengono selezionate e messe in 

coltura e reimmesse. 

anticorpi antiCD20 linfoma centrofollicolare 

chirurgia se il paziente presentava un bulky, sarà bene fare RMN per vedere se la massa è 

diventata un residuo calcifico o se ci sono ancora cellule neoplastiche allora si dovrà 

fare una radioterapia mirata e chirurgia 

dopo la terapia bisogna fare un restaging per vedere se si sono ottenuti risultati buoni 

(remissione completa)

cellule B della memoria si formano nei centri germinativi centroblasti grandi cells immature 

centrociti piccole cells con incisura 

Correlazioni immunologiche 

Ad ogni tipo di stadio evolutivo in cui si 

arresta ‘evoluzione dei linfociti c’è 

associato un tipo di cluster 

differentiation (CD). 

CD5 indica linfociti che 

producono IgM a bassa affinità, molto 

cross-reagenti 

CD11a indica linfociti che 

tendono a rimanere negli organi 

linfoidi e non passano nel sangue 

periferico 

CD18 (LFA1) 

IL-2 recettore molecole di 

adesione per milza e midollo, questi 

danno leucemia a cellule capellute

Difetti coagulazione congeniti 

oltre all’emofilia che è nelle pagine a parte, ci sono altre patologie congenite predisponenti all’emorragia 

deficienze congenite di fattori coagulazione 

emorragipare 

Afibrinogenemia 

definizione malattia emorragica rara, con trasmissione ereditaria di tipo autosomico recessivo, caratterizzata da livelli 

di fibrinogeno marcatamente ridotti o assenti nel plasma e nelle piastrine. Prognosi grave 

clinica sintomi da deficit di funzionalità piastrinica 

ecchimosi per lievi traumi 

epistassi 

gengivorragie 

sintomi da alterazioni coagulazione 

emartri 

ematomi profondi 

diagnosi sangue che non coagula in nessun test !!! 

tempo di sanguinamento 

APTT, PT, tempo di trombina 

fibrinogeno 

Disfibrinogenemia 

definizione alterazioni della polimerizzazione o secrezione extracellulare del fibrinogeno 

eziologia attenzione alle forme secondarie a epatopatie, AIDS, malattie linfoproliferative 

clinica asintomatico 

possibili moderati sanguinamenti 

in alcune forme può esserci ipercoagulabilità 

diagnosi lieve di PT, PTT e tempo di trombina 

Carenza di fattore IX (Emofilia C) 

Deficit del fattore XI a trasmissione ereditaria di tipo autosomica (colpisce entrambi i sessi) 

clinica raramente si hanno emartri od emorragie spontanee 

emorragie conseguono quasi esclusivamente a traumi od interventi chirurgici 

Deficit fattore XIII 

definizione difetto autosomica recessivo del fXIII che è una transglutaminasi che stabilizza i coaguli della fibrina 

clinica carenza provoca gravi emorragie anche nel neonato (sanguinamento al taglio del cordone ombelicale) 

frequenti emorragie cerebrali 

alterazione della riparazione delle ferite 

alterazioni riproduttive uomo infertilità 

donna aborti 

non emorragipare 

Carenza di fattore XII (Malattia di Hageman) 

clinica non ci sono sanguinamenti spontanei 

in genere questi soggetti affrontano interventi chirurgici senza problemi 

diagnosi notevole del PTT (fino a 100 sec)

Emofilia 

definizione malattia emorragica ereditaria a trasmissione legata al sesso 

emofilia A causata da difetto del FVIII della coagulazione 

emofilia B causata da difetto del FVIII della coagulazione 

Emofilia A 

definizione malattia emorragica ereditaria a trasmissione legata al sesso, causata da difetto del FVIII della 

coagulazione 

epidemiologia prevalenza 1:10000 (6 volte più frequente della emofilia B) 

70% dei casi hanno familiarità positiva, il restante 30% è detto emofilia sporadica dovuto a mutazione 

insorta ex novo nella madre o in uno dei nonni materni 

eziologia il gene per il FVIII è localizzato nella parte terminale del braccio lungo del cromosoma X. Tutti i maschi 

sono affetti, le femmine sono portatrici sane che possono lievi sintomi emorragici. 

patogenesi mutazione sul gene del FVIII induce un difetto di sintesi e conseguente carenza di fattore VIII 

plasmatico nel maschio, mentre le femmine sono portatrici sane. 

L’alterazione genica può essere rappresentata sia da una mutazione puntiforme (in genere le forme più 

lievi) o delezioni più o meno grandi di porzioni del gene. Nel 40% dei casi si ha una inversione tra 

esone 1 e esone 22. In soggetti con stesso tipo di mutazione si può avere un diverso quadro clinico in 

funzione di altri fattori quali: 

- condizioni di vita attività fisica, etc. 

- resistenza alla proteina C anticoagulante se assente rischio trombotico 

- iperomocisteinemia carenze dietetiche o forma congenita che rischio trombotico 

classificazione clinicamente si distinguono tre forme: 

emofilia grave: attività coagulante del fattore VIII carente < 1 % 

rappresenta il 50% dei casi 

manifestazioni iniziano entro il primo anno di vita 

frequenti emorragie spontanee 

emofilia moderata: attività coagulante del fattore VIII carente tra 1 e 5% 

rare le emorragie spontanee 

emofilia lieve: attività coagulante del fattore VIII carente > 5% 

manifestazioni compaiono nell’adolescente o più tardi 

emorragie spontanee generalmente assenti 

clinica manifestazioni emorragiche 

emartri 

ematomi muscolari * 

emorragie mucose, post-traumatiche e postchirurgiche 

emorragie cerebrali (rare, ma molto gravi) 

* emorragia muscolare dell’ileopsoas può simulare un addome acuto o appendicite 

complicazioni 

Artropatia emofilica anchilosante, per emartri recidivanti 

in genere colpisce ginocchio, articolazione tibio-tarsica, gomito, polso, spalla, anca 

Infezioni da virus 

(epatitici, HIV) trasmessi dagli emoderivati non virus inattivati (prima del 1985) 

Insorgenza di inibitori acquisiti 

alloanticorpi anti-FVIII esogeno somministrato che quindi non funge più 

diagnosi dati anamnestici personali e familiari 

esami coagulazione 

- Allungamento dell'APTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) 

- Tempo di sanguinamento e PT normali 

- FVIII 


LDH e CPK indicativi di ematoma muscolare 


Rx, TAC articolazione

si deve sempre tenere sotto controllo il degrado delle articolazioni associato all’emartro 

1° stadio emartro acuto e ipertrofia sinoviale 

2° stadio perdita di densità ossea e ipertrofia epifisaria 

3° stadio perdita di densità ossea e ipertrofia epifisaria 

4° stadio distruzione della cartilagine articolare con riduzione della rima articolare 

5° stadio fibrosi avanzata con grave limitazione articolare 

diagnosi di portatrice e prenatale: 

si fa con tecniche di biologia molecolare 

DD 

malattia di Von Willebrand sesso, assenza di emartri, tempo di sanguinamento, dosaggio del 

VWF) 

deficienze congenite combinate del FVIII con il FV o il FVII, con la presenza di inibitori naturali del FVIII 

prognosi severa, migliorata per possibilità di terapia della sintomatologia emorragica e sue complicazioni, 

peggiorata per infezioni virali trasmesse con gli emoderivati precedentemente al 1985 

terapia fattore VIII esistono vari tipi di concentrati di fattore VIII disponibili sia come emoderivati che 

fattore ricombinante. Tutti gli emoderivati da dopo il 1985 sono s ottoposti a 

inattivazione virale. Si preferisce il fattore ricombinante. 

desmopressina per l'emofilia A lieve (a domicilio), permette il rilascio del FVIII a livello endoteliale 

terapia antifibrinolitica utilizza acido tenexamico, utilizzata nelle emorragie mucose e nella 

profilassi pre-estrazione dentaria insieme al fattore VIII o IX 

complicazioni terapeutiche: 

1) trasmissione di agenti virali (HBV, HCV, 5, parvovirus B19, HIV); 

2) comparsa di inibitore specifico, richiedente un aumento della dose terapeutica, o concentrati di 

origine porcina, o concentrati di complesso protrombinico (FEIBA); oppure FVII attivato ricombinante 

hrFVIIIg) 

Emofilia B 

definizione malattia emorragica ereditaria a trasmissione legata al sesso, causata da difetto del FIX della 

coagulazione 

epidemiologia prevalenza 1:35000 (6 volte meno frequente della emofilia A) 

eziologia alterazione di un carattere recessivo legato al sesso, sono stati descritti almeno 80 tipi di difetti 

molecolari doversi, nel 30% dei casi insorgono ex novo. 

Si può avere diverse forme: 

emofilia B - assente fattore IX 

emofilia B + presente fattore IX ma non funzionale 

emofilia B di Leiden con il progredire dell’età il difetto diminuisce fino alla normalizzazione 

(questa forma è dovuta ad una alterazione del promoter del gene) 

clinica vedi emofilia A 

diagnosi vedi emofilia A 

terapia fattore IX ricombinante

Difetti coagulazione acquisiti 

Deficit vitamina K (PIVKA) proteins induced by vitamin K absence 

vitamina K è liposolubile, assunta con dieta e sintetizzata dalla flora batterica associata. Essa può ridursi a causa di: 

eziologia - ridotto apporto dietetico 

- malassorbimento sprue, resezioni intestinali, fistole intestinali, pancreatite ( lipasi), ittero 

ostruttivo, epatopatie con produzione bile, ipertensione portale, alcool 

- ostruzione vie biliari 

- alterazioni flora neonati, enteriti acute trattate con antibiotici 

- farmaci 

nel neonato l’assenza di flora batterica associata può portare a assorbimento vitamina K con 

sindrome emorragica. In genere si fa vit.K iniezioni per prevenire. 

determina una produzione di fattori NON funzionali (PIVKA) della coagulazione K-dipendenti II, VII, IX, X. proteina C, 

proteina S, AT-III 

1) primi a ridursi sono il FVII e la proteina C con PT e PTT normale 

2) poi si riducono gli altri fattori e compare anche PTT 

Coagulopatia da epatopatie croniche 

patogenesi concorrono più fattori: 

1) deficit vitamina K (ridotto assorbimento) 

2) ridotta sintesi fattori coagulazione K-dip II;VII; IX; XI 

3) ridotta sintesi inibitori della coagulazione proteina C e S e AT-III 

4) ridotta sintesi fattori fibrinolisi plasminogeno e altri inibitori 

5) ridotta clearance dei fattori attivati e prodotti di degradazione del fibrinogeno 

6) piastrinopenia 

diagnosi AT III 

plasminogeno 

anemia macrocitica 


Sindromi da iperfibrinolisi 

compaiono nei soggetti con deficit della a2antiplasmina e dell’inibitore dell’attivatore tissutale del plasminogeno e 

presentano un aumento della fibrinolisi in quanto questa viene innescata dopo un trauma o dopo un intervento 

chirurgico, presentando fenomeni emorragici 

diagnosi fibrinogeno 

inibitori del plasminogeno 

a2-antiplasmina 

a2-macroglobulina 

a1-antitripsina 

C1 inattivatore 

antitrombina III 

Inibitori del fattore VIII 

possono comparire anticorpi rivolti contro il fattore VIII (via comune) che ne inibiscono la funzione. Questo succede nel 

caso di: 

- emofilia in terapia sostitutiva (produce Ig vs fVIII) 

- post-partum 

- LES (LAC) ma pure nell’AR ci può essere 

- farmaci 

- AIDS 

diagnosi si osserva la presenza di inibitori della coagulazione ma l’ del PTT non si riesce a correggere con 

plasma

Coagulazione intravascolare disseminata 

definizione coagulopatia secondaria ad altra patologia, caratterizzata da un abnorme attivazione dl processo 

coagulatorio, con fenomeni trombotici diffuse, coagulopatia da consumo e piastrinopenia 

eziologia malattie infettive 

sepsi da gram – 

sepsi funginee 

virus (ex.varicella) 

malaria (emolisi intravascolare) 

neoplasie ematologiche 

leucemie acute (in particolare LMA promielocitica M4) 

linfomi avanzati con leucemizzazione 

neoplasie solide 

tumore prostatico 

tumore polmone 

complicanze ostetriche 

ritenzione di feto morto 

aborto settico e provocato 

embolia da liquido amniotico 

mole idatiforme 

interventi chirurgici 

ustioni e danni estesi 

in generale tutte le condizioni di danno (ex.shock) che fanno rilasciare fattore tissutale 

pancreatite e arterite 

patogenesi E’ dovuta ad una eccessiva disponibilità del fattore tissutale che permette l’innesco della generazione 

incontrollata di trombina. Giocano un importante ruolo anche citochine come IL-6 e TNFa che risultano 

molto aumentate. 

Si ha così una elevata produzione di trombina che determina appunto coagulazione disseminata con 

occlusioni dei vasi del microcircolo. (stato di ipercoagulabilità) 

Si ha un consumo dei fattori FV e FVIII e altri) con trasformazione di tutto il fibrinogeno in fibrina. La 

trombina inoltre legando i recettori endoteliale provoca il rilascio di attivatore tissutale del 

plasminogeno (tPA) (fibrinolisi secondaria) ma anche attivazione piastrinica che si aggregano. 

Rapidamente si ha la coagulopatia da consumo e da uno stato di ipercoagulabilità di passa alle 

manifestazioni emorragiche. Anche i prodotti di degradazione della fibrina, con le loro proprietà 

antitrombotiche collaborano alle emorragie. 

Emboli e schifezze girano nel microcircolo determinando danni per trombizzazione e necrosi 

ischemica. Gli eritrociti, passando attraverso reticoli di fibrina nei vasi si rompono e compare anemia 

emolitica microangiopatica. 

Forme cliniche 

in base a come si instaura il quadro nel tempo si può distinguere in: 

CID acuta devastante, si ha con forti stimoli pro-coagulanti 

CID cronica prevale aspetto microtrombotico, dovuta a stimoli procoagulanti meno intensi 

il malato riesce a produrre fattori per compensare il consumo massiccio 

clinica quadro acuto 

manifestazioni trombotiche insufficienza multi-organo 

cerebrale confusione e coma 

rene insufficienza renale 

fegato insufficienza epatica 

surrenali insufficienza surrenalica 

polmoni insufficienza respiratoria 

cute necrosi cutanea 

intestino infarti intestinali 

manifestazioni emorragiche petecchie ed ecchimosi 

gengivorragie 

quadro cronico 

più evidenti le complicanze microtrombotiche e l’anemia emolitica microangiopatica 

diagnosi esami coagulazione 

trombina, PT, APTT, FDP (prodotti della fibrina degradata) e D-dimero (meglio, nuova tech) 

fibrinogeno, fattori V, VIII, XIII, AT-III, proteina C e S 

esame emocromo 


schistociti (anemia emolitica microangiopatica)

DD 

fibrinolisi primaria idiopatica 

porpora trombotica trombocitopenica 

epatopatie croniche 

terapia fondamentale trattare la patologia di base !!! 

chirurgia per abruptio placentae, antibiotici per la sepsi, chemio per LMA… 

trattare emocoagulazione 

aferesi piastriniche 

eparina (va fatta seguendo sempre PT APTT e D-dimero) 

terapia sostitutiva (per la coagulopatia da consumo) 

trasfusioni di plasma per aumentare i fattori coagulazione 

trasfusione di sangue se c’è anemia grave

Stati trombofilici 

Deficit di antitrombina III 

definizione malattia ereditaria autosomica dominante (forma omozigote non è compatibile con la vita). 

eziologia forme congenite, ma sono possibili anche situazioni acquisite con sindrome nefrosica (perdita urinaria) 

o neoplasie 

clinica trombosi sedi più frequenti vene profonde gamba 

vene iliache 

vene mesenteriche 

comunque va sospettata per ogni trombosi in sede atipica in soggetto giovane 

embolia polmonare 

diagnosi sospettare in caso di trombosi delle vene della gambe o mesenteriche, specie se l’età è meno di 35 

anni 

terapia importante farla come profilassi pre-operatoria con anticoagulanti dicumarinici 

Deficit di proteina C 

definizione malattia autosomica dominante che provoca ipercoagulabilità 

clinica in genere i sintomi compaiono verso i 40 anni 

trombosi 

embolia polmonare 

necrosi cutanea con l’inizio della terapia anticoagulante con dicumarolo 

terapia eparina 

dicumarolici (analoghi della vitamina K) determinano una produzione di fattori non funzionali (II, VII, IX, 

X e proteine C ed S) provocando una riduzione ulteriore quindi in questo caso aumentano 

l’ipercoagulabilità (e compare necrosi cutanea) 

Deficit di proteina S 

come per il deficit della proteina S con clinica uguale al deficit C 

Fattore V di Leiden (resistenza alla proteina C attivata) 

definizione malattia trombofilica dovuta alla mutazione puntiforme del gene che codifica per il fattore V di Leiden 

patogenesi FV mutato risulta resistente alla forte azione anticoagulante della proteina C attivata, il risultato è un 

effetto trombogeno perché FV si attiva troppo

Piastrinopenia 

definizione presenza di un numero di piastrine circolanti abnormemente basso; essa rappresenta la causa più 

comune di sanguinamento. 

valori normali 140000-450000 µL 

piastrinopenia < 140000 µL 

in genere tra 50000-100000 piastrine si ha un basso rischio emorragico, iniziano ad esserci evidenze 

cliniche sotto 50000 piastrine. Sotto le 10000 piastrine si ha la certezza di sanguinamenti e quindi si 

inizia a fare una terapia con aferesi di piastrine 

classificazione: 

1-Riduzione della produzione 

riduzione del numero dei megacariociti 

malattia di Gaucher 

accumulo di ceramidi. E’ una grave malattia congenita che porta ad una pancitopenia. 

infiltrazione midollare 

LMA, LLA, linfomi, tumori metastatici (mammella) 

in tutti i casi di infiltrazione midollare 

ipoplasia midollare 

mancano tutti i precursori degli elementi figurati del sangue. Può essere dovuta sia ad agenti chimicofisici 

(radiazioni, farmaci, infezioni virali) 

piastrinopoiesi inefficace 

piastrinopenia da dismegacariocitopoiesi 

si verifica nelle sindromi mielodisplastiche in cui oltre a una piastrinopenia si ha anche una 


piastrinopenia familiari 

difetto congenito della maturazione dei megacariociti (anomalia di May-Hegglin, sindrome di Wiskott- 

Aldrich) 

deficit di acido folico e vitamina B12 

macrotrombocitosi, si distingue dalla mielodisplasia perché risponde alla somministrazione di folati e 

vitamina B12 

2-Aumento della distruzione 

cause extraglobulari 

porpora trombocitopenica idiopatica 

malattia su base autoimmune più frequente nelle donne. E’ caratterizzata dalla presenza di anticorpi 

contro il complesso IIb/IIIa. Questo provoca una diminuzione delle piastrine che liberano antigeni 

nucleari verso cui vengono prodotti anticorpi. Questo quadro si può riaccendere in gravidanza 

provocando un passaggio di anticorpi dalla madre al feto e provocando nel feto una grave 

piastrinopenia. 

La terapia se la piastrinopenia è grave è a base di Ig che provocano una immunosoppressione 

immediata. Se la piastrinopenia è lieve si somministrano cortisonici. Talvolta è necessaria una 

splenectomia per ridurre la distruzione piastrinica. Non si fanno le trasfusioni perché sono totalmente 

inutili. Bisogna evitare la somministrazione di anticoagulanti (ASA, eparina, Voltaren). 

assunzione di farmaci 

spettatore innocente (formazione aptene sugli Ag piastrinici e vengono attaccati) 

infezioni 

HIV la piastrinopenia è la prima manifestazione dell’evoluzione verso la malattia conclamata 

HCV può agire a livello periferico e centrale ??? 

piastrinopenia autoimmune nel neonato 

è dovuta ad una incompatibilità materno-fetale per cui si ha una produzione di anticorpi da parte della 

madre contro le piastrine del feto 

piastrinopenia associata ad anemia autoimmune 

sindrome di Evans. Si può ritrovare anche nella LMC e nelle collagenopatie. Va trattata con 

immunosoppressori e cortisonici. Se le manifestazioni sono molto gravi si tratta con Ig ad alte dosi. 

In questi casi si ha un dei megacariociti. L’emivita delle piastrine è invece ridotta e la loro produzione 

è aumentata, infatti si trovano piastrine con VPM (volume piastrinico medio) indice di un aumentato 

turnover. 

cause intraglobulari 

sindrome di Bernard-Soulier

3-Aumento del consumo 

CID 

porpora trombocitopenica autoimmune 

sindrome uremica emolitica 

Si ha la formazione di trombi e quindi una piastrinopenia da consumo con manifestazioni emorragiche 

4-Da emarginazione 

nelle splenomegalie si ha un aumento della marginazione piastrinica (sequestro splenico). Quindi rientrano in questo 

caso tutte le patologie associate alla splenomegalia 

5-Piastrinopenia da farmaci 

danno midollare 

estrogeni 

INF 

etanolo 

diuretici tiazinici 

danno periferico 

ASA (distrugge le piastrine oltre ad inibirne l’aggregazione) 

FANS 

ticlopidina 

acido valcroico (antiepilettico) 

bactrim, sulfaniluree, ampicillina 

digitale 

furosemide 

eparina lega al PF4 che è un fattore contenuto nei granuli a. Contro il complesso antigenico 

eparina-PF4 vengono prodotti anticorpi. Il complesso antigenico si lega alla superficie 

piastrinica è provoca una lisi della piastrina mediata da anticorpi. Nei primi 3-5 gg la 

terapia con eparina provoca una piastrinopenia ma anche un aumento del rischio 

trombotico, per questo si da insieme al dicumarolo (warfarin) 

clinica diatesi emorragica mucosa 

1 – petecchie lesioni di piccole dimensioni di tipo emorragico 

2 – vibici lesioni più piccole a virgola 

3 – ecchimosi 

gengivorragia 

epistassi 

rettorragia 

ematemesi (piastrinopenia grave) 

esacerbazione delle emorroidi 

metrorragie 

emorragia cerebrale (rara) 

N.B. le emorragie da carenza piastrinica sono superficiali e immediate, quelle da alterazioni della 

coagulazione profonde e ritardate. 

piastrinopenia false 

bisogna fare diagnosi differenziale da una piastrinopenia falsa: 

1 – prelievo brusco 

2 – formazione di aggregati piastrinici che hanno una dimensione simili ai leucociti piastrinopenia e 

leucocitosi 

3 – piastrinopatie che portano ad una formazione di aggregati 

bisogna fare 3 prelievi: 1 – chelanti del Ca 2+ 

2 – eparina 

3 – citrato 

Porpora trombotica trombocitopenica 

definizione detta anche sindrome di Moschowitz 

epidemiologia in genere F > M giovani

eziologia si formano dei multimeri fatti di FvW che si legano tra di loro e alle proteine di membrana delle 

piastrine, in modo da provocare l’aggregazione e formazione di trombi 

Ci sono due tipi di porpora trombotica trombocitopenica: 

episodio isolato 

scatenato da un evento infettivo (E.Coli, Salmonella) o dall’assunzione di farmaci (antibiotici e 

anticoncezionali) 

PTT ricorrente cronica 

a eziologia ignota si ripresenta ad intervalli di tempo più o meno lunghi. Per monitorare le eventuali 

ricadute si dosano i multimeri del fvW. Si fa la terapia con aspirinetta. 

clinica caratterizzata da eventi trombotici e gravi sintomi emorragici 

triade 

1-emolisi anemia normocromica e normocitica con reticolocitosi. E’ dovuta alla presenza 

di tralci di fibrina che danneggiano i globuli rossi provocando un emolisi 

intravascolare. Si formano schistociti e si ha un LDH 

2-piastrinopenia che comporta emorragie retiniche, epistassi, emottisi, ematuria 

3-sintomi neurologici sono sempre presenti e sono dovuti alla microangiopatia che colpisce 

soprattutto il SNC. Si hanno segni di confusione, agitazione, coma, disturbi del 

visus. 

oltre alla triade si può fare una pentade con… 

4-insufficienza renale 

5-febbre 


anemia emolitica con presenza di schistociti (emazia deformate) 

piastrinopenia < 20000/mm 3 

esami della coagulazione 

pT e pTT normali o lievemente aumentati (niente a che vedere con la CID...) 

prodotti di degradazione del fibrinogeno 

esami funzione renale 

modesta proteinuria, ematuria, leucocituria, cilindruria, aumento creatinina 

DD 

CID nella porpora non ci sono le alterazioni del pT pTT tipiche della CID; inoltre nella CID c’è una 

marcata ipofibrinogemia 

prognosi pesa, morte entro 6 settimane se non trattata 

terapia trasfusioni di plasma si danno plasma exchange ogni giorno x 20 gg 

plasma-aferesi per rimuovere i multimeri del fvW 

cortisonici 

aspirinetta per la forma ricorrente cronica 

Sindrome uremico-emolitica 

o Sindrome di Gasser 

epidemiologia E’ una patologia più frequente nel bambino ,a può essere presente anche nell’adulto (donne incinte) 

eziologia infettiva (Shigella e Salmonella) possono indurre con i loro antigeni un danno endoteliale e 

aggregazione piastrinica 

clinica esordio brusco 

- insufficienza renale rapidamente progressiva 

- emolisi, piastrinopenia e manifestazioni emorragiche (meno gravi della PTT) 

- febbre rara 

NO alterazioni neurologiche (DD con PTT) 


anemia emolitica microangiopatica 

piastrinopenia di grado variabile 


normali o poco alterati 

esami urine 

proteinuria, ematuria, cilindruria e ingravescente della creatininemia

HELLP sindrome 

definizione E’ una microangiopatia che si verifica al 4° mese di gravidanza fino al termine. 

grave sindrome associata alla pre-eclampsia. Il nome significa emolisi, elevati enzimi epatici, 

piastrinopenia, pre-eclampsia. 

epidemiologia 0,1-0,6% di tutte le gravidanze 

compare intorno al 4° mese di gravidanza 

mortalità materna intono al 1-3%, quella perinatale del 35% 

patogenesi di tipo autoimmune 

clinica emolisi, elevati enzimi epatici ,piastrinopenia, pre-eclampsia. 

anemia emolitica grave 

piastrinopenia grave 

tendenza al sanguinamento 

diagnosi laboratorio 

ALT/AST (400-500 µ/L) 

fattori coagulazione 

pT 

D-dimero 

terapia se non trattata tempestivamente porta a morte madre e feto 

corticosteroidi EV 

plasmaferesi 

Malattia di Von Willebrand 

Proteina presente nel sub-endotelio che permette il legame tra la proteina GpIb e il collageno sub-endoteliale. Viene 

sintetizzata dai megacariociti prodotta dai macrofagi, dall’endotelio. Si trova nel plasma, nell’endotelio e nelle piastrine. 

funzioni del fattore di Von Willebrand 

1 – favorisce il legame delle piastrine al sub-endotelio legandosi alla GP Ib delle piastrine 

2 – promuove l’aggregazione piastrinica legandosi al fattore GPIIb-IIIa 

3 – stabilizza il fattore VIII 

Quindi in presenza della malattia di Von Willebrand avremo: PT e attività del fattore VIII 

definizione insieme dei disordini dell’emostasi causati da una deficienza qualitativa e quantitativa del fattore di Von 

Willebrand (fvW), una glicoproteina multimerica plasmatica 

epidemiologia prevalenza 1% della popolazione 

patogenesi ridotta dis ponibilità del fattore Von Willebrand per cause genetiche 


tipo I forma autosomica dominante. Forma presente nel 50% dei casi è caratterizzato da un difetto 

quantitativo globale del fvW. Forma lieve. 

tipo II A Diminuita attività piastrinica dipendente dovuta all’assenza di multimeri ad alto peso 

molecolare nel plasma e talora anche nelle piastrine. 

B attività alla ristocitina. Presenza di tutte le forme multimeriche nelle piastrine. Ma assenza 

dei multimeri ad alto peso molecolare nel plasma. Questi ultimi a causa di un aumentata 

affinità per la Gp Ib piastrinica vengono rimossi per adesione alle piastrine. 

M alterazione dei multimeri che portano a una ridotta attività piastrinica 

N alterazione legata a un difetto del sito della molecola del fvW per il legame con il fattore VIII. 

Si ha una del fattore VIII 

tipo III autosomica recessiva. Il fvW è indosabile. La sintomatologia emorragica è spesso severa, specie per 

epistassi e metrorragie che richiedono terapia. 

clinica manifestazioni emorragiche (ecchimosi, epistassi ed emorragie gengivali) da difetto dell’emostasi primaria 

sia spontanee che indotte da piccole lesioni traumatiche , avulsioni dentarie, tonsillectomia, adenectomia. 

diagnosi anamnesi familiare riveste una notevole importanza 

manifestazioni emorragiche 


pT; pTT e tempo di sanguinamento 

piastrine normali

attività fVW 

attività fVIII 

struttura multimerica e antigenica del fvW 

aggregazione piastrinica alla ristocitina (tranne che nella forma IIb) 

terapia desmopressina 

è efficace soprattutto nella malattia di tipo I, II-M e II-N. Induce il rilascio di fvW da parte dell’endotelio 

(perché il fvW c’è ma non viene rilasciato). Si usa prima degli interventi chirurgici. Non si deve 

somministrare nel tipo IIb perché peggiora la piastrinopenia. Si somministra per via endonasale? 

fattore VIII e fVW 

somministrando solo il fattore VIII si migliora la sintomatologia simil-emofilica, si usa soprattutto nel tipo 

III ma non si migliora il tempo di sanguinamento. Si somministra nelle forme resistenti alla 

desmopressina. 

Sindrome di Bernard-Soulier 

definizione rara piastrinopatie congenita, da difetto di adesività. E’ una sindrome autosomica recessiva 

caratterizzata da modica piastrinopenia, macrotrombocitosi e deficit di funzione piastrinica dovuta ad 

alterata adesione piastrinica al sub-endotelio per alterazione del GP Ib e GP IX. Normale la retrazione 

del coagulo 

patogenesi anomalia della GPIb piastrinica e carenza delle glicoproteina di membrana GPIX. La GPIb è il recettore 

piastrinico per il fvW. A differenza della malattia di Von Willebrand in questa sindrome se si aggiunge 

plasma (quindi fvW solubile) le piastrine non aderiscono perché il difetto è intrinseco a queste. 

clinica soggetti eterozigoti sono asintomatici 

soggetti omozigoti c’è diatesi emorragica, epistassi, emorragie cutanee e viscerali (compare nei primi 

mesi di vita) 


tempo di sanguinamento (anche 20 minuti) 

lieve piastrinopenia con macrotrombocitosi 

terapia non ci sono trattamenti efficaci 

la malattia può migliorare con l’aumentare dell’età 

si tratta con antifibrinolitici che la prevalenza del coagulo??? 

Tromboastenia di Glanzmann 

definizione sindrome autosomica recessiva caratterizzata dal deficit della retrazione del coagulo e 

dell’aggregazione piastrinica all’ADP. E’ la piastrinopatia più frequentemente descritta 

patogenesi alterazione del recettore per il fibrinogeno GPIIbe GPIIIa sulla superficie piastrinica 

mancata aggregazione delle piastrine in risposta all’ADP, trombina etc. mentre resta normale 

l’adesività al sub-endotelio 

clinica quadro analogo ad una grave trombocitopenia 

fenomeni emorragici spontanei (gengivorragia, epistassi, metrorragie) 

ci può essere un miglioramento con il passare degli anni 


tempo di sanguinamento 

assente aggregazione indotta da ADP, trombina, collagene, serotonina 

terapia non ci sono terapie specifiche, unico trattamento è terapia trasfusionale 

Difetto dei granuli 

mancanza di granuli a 

contengono PDGF, fvW, PF4, fibrinogeno. Si ha una mancata attivazione e aggregazione pias trinica. Il PDGF si trova 

fuori dalle cellule e provoca fibrosi. 

mancanza di granuli d (ADP) 

riduzione dell’aggregazione piastrinica ADP dipendente

Piastrinopatie acquisite 

Si tratta di un gruppo di condizioni patologiche estremamente eterogeneo, spesso secondario ad altre malattie o alla 

assunzione di farmaci. Le piastrine possono presentare uno o più deficit associati: anomalie della adesività, della 

aggregazione e della reazione di liberazione. La diatesi emorragica che si accompagna a queste trombocitopatie appare 

sfumata, spesso evidenziabile solo tramite opportuni esami. 

diagnosi DD 

sempre considerare le piastrinopatie congenite (indagare all’anamnesi e farmaci assunti) 


malattia di Von Willebrand acquisita 

1 – anticorpi che bloccano il fattore Von Willebrand 

2 – Macroglobulinemia di Waldenström 

il tumore assorbe sulla sua superficie i multimeri del fvW 

alterazioni nella secrezione dei granuli 

1 – FANS e ASA 

Aspirina bloccala ciclossigenasi impedendo la secrezione del TXA2, mentre la COX endoteliale è normale 

perché viene risintetizzata. Il risultato è un deficit di liberazione dei granuli piastrinici con mancata attiva zione 

Indometacina e dipiridamolo invece bloccano la fosfodiesterasi quindi tutto il metabolismo dei derivati dell’acido 

arachidonico viene bloccato 

2 – iperuricemia 

sembra esserci presente un inibitore a basso peso molecolare derivato dall’urea o dal guanidin-succinato 

deficit di granuli di deposito 

1 – leucemie e malattie linfoproliferativo 

possono sviluppare deficit di granuli di deposito per alterazioni della maturazione piastrinica 

2 – cirrosi 

determina una riduzione dei fattori plasmatici K-dipendenti, iperfibrinolisi e piastrinopenia 

3 - LES 

piastrine degranulate 

farmaci 

1 – anestetici 

2 – ticlopidina 

impedisce il legame con il fibrinogeno 

3 – penicilline ad alte dosi 

4 – anticorpi contro GP piastriniche 

usati in pazienti che subiscono inserzioni di stent e protesi valvolari 

altre classificazioni (Rugarli) 

cause associate a malattie ematologiche 

disprotidemie 

tutte le condizioni con contenuto proteico plasmatico possono alterare la funzione piastrinica 

sindromi mieloproliferative 

cause associate a malattie NON ematologiche 

cirrosi 

farmaci

terapia steroidi e tetraciclina contro le lesioni orali e genitali 

prednisone, azatioprina e ciclosporina contro l’uveite

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