Piccinni (PDF) - Fresenius Medical Care

CORSO AVANZATO PER MEDICI 

Trattamento sostitutivo extrarenale in T.I. 

” Epidemiologia e fattori di rischio IRA in 

Terapia Intensiva” Intensiva 

A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Ca Granda 

21-22 21 22-23 23 Febbraio 2006 MILANO 

Pasquale Piccinni 

Direttore Dipartimento 

Emergenza Urgenza 

Azienda Ulss n.6 

VICENZA

Fattori che rendono il rene suscettibile di 

insulto acuto 

• Alto consumo di O 2 

• Moltiplicatore a contro corrente 

• Alto flusso ematico 

• Struttura a Singoli Glomeruli 

• Autoregolazione del flusso renale

→ Il flusso ematico renale rappresenta un quarto della 

gettata cardiaca ed è il più alto dell’organismo in rapporto 

alle dimensioni dell’organo 

→ eterogeneo(principalmente diretto alla corticale per 

ottimizzare la filtrazione glomerulare ed il riassorbimento dei 

soluti mentre il flusso per la midollare è basso volto a 

preservare il gradiente osmotico e mantenere la 

concentrazione dell’urina) 

→ particolare vulnerabilità del tratto sottile ascendente 

della midollare alta(si realizza il gradiente osmotico con 

l’attivo riassorbimento del sodio che richiede una grande 

quantità di ossigeno) 

→ autoregolazione

Anatomical and Physiologic Features of the 

Renal Cortex and Medulla. Medulla 

N Engl J Med 1995; 332:647-655, Mar 9, 1995.

Factors that render the kidney 

susceptible to acute injury 

• Hypotension 

• Hypoxia 

• The presence of sepsis and/or SIRS 

• Fluid restriction and depletion 

• Positive pressure ventilation 

• Increased intraabdominal pressure

L’IRA IRA spesso interviene come parte di un 

quadro molto più pi complesso nel paziente critico 

Qual’è Qual’è 

il quadro clinico? clinico 

Il paziente è diverso da quello normalmente seguito in corsia 

IRA spesso complicata da altre patologie 

Il paziente è “instabile instabile " e supportato farmacologicamente 

Il paziente è ventilato meccanicamente e inconsciente 

Il paziente presenta sintomi settici e MOF

IRA: definizione 

L’IRA IRA è una acuta riduzione della funzione renale che può 

derivare da una ipoperfusione, da una ostruzione o da un 

danno parenchimale intrinseco 

• IRA PRERENALE: 

PRERENALE: 

circa il 55-60% 55 60% in ICU. E’ E la risposta 

fisiologica all’ipoperfusione all ipoperfusione con riduzione della 

filtrazione ed integrità integrit del parenchima. 

• IRA PARENCHIMALE: circa il 35-40% 35 40% in ICU. E’ E dovuta a 

ischemia nel 90% dei casi o a nefrotossicità 

nefrotossicit 

• IRA POSTRENALE: circa il 5% in ICU.

Main Categories of Acute Renal Failure. 

Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996; Number 22,Volume 334:1448-1460

Incidenza dell’IRA dell IRA 

(Vincent JL. Contr Nephrol 2001; 132: 1-6) 

Incidenza e mortalità: costanti nell’ultima decade 

L’incidenza: molto variabile (dall’1 (dall 1 al 25%) 25 

per eterogenicità della popolazione selezionata 

e per larghe differenze di definizione 

Definizione non universalmente accettata ed applicata in modo non 

univoco: 

aumento di Creatinina del 20% 

aumento di Creatinina del 30% 

insieme di più parametri 

necessità di dialisi

Acute Dialysis Quality Initiative 

A D Q I 

A process towards developing Consensus 

and Guidelines for Renal Replacement 

Therapy in the Critically ill Patient 

www. ADQI. net

August 28-30, 28 30, 2000 

New York 

May 10-12 10 12, , 2002 200 

Vicenza

RIFLE Criteria for Acute Renal Dysfunction 

Risk 

Injury 

Failure 

Loss 

ESRD 

GFR Criteria* Urine Output Criteria 

Increased creatinine x1.5 

or GFR decrease > 25% 

Increased creatinine x2 

or GFR decrease > 50% 

Increase creatinine x3 

or GFR decrease 

> 75% 

UO < .5ml/kg/h 

x 6 hr 


x 12 hr 


x 24 hr or 

Anuria x 12 hrs 

Persistent ARF** = complete loss 

of renal function > 4 weeks 

End Stage Renal Disease 

High 

Sensitivity 

High 

Specificity

ORIGINAL INVESTIGATIONS 

The Outcome of Acute Renal Failure in the Intensive Care 

Unit 

According to RIFLE: Model Application, Sensitivity and 

Predictability 

Nihal Y. Abosaif, MD, Yasser A. Tolba, FRCA, FCA-RCSI, Mike Heap, FRCA, 

Jean Russell, MScStat, and A. Meguid El Nahas, PhDAm 

J Kidney Dis 46:1038-1048.© 2005 

Conclusion: 

RIFLE classification can improve the ability of such older and established 

ICU scoring systems as APACHE II and SAPS II in predicting outcome of 

ICU patients with ARF

L’IRA è correlata ad elevata 

mortalità ? 

• Chertow GM et al. Prognostic stratification in critically ill 

patients with acute renal failure requiring dialysis. Arch 

Intern Med 155: 1505-1511,1995 (70%) 

• Brivet FG et al. The French Study Group on acute renal 

failure: acute renal failure in intensive care units-causes, 

outcome,and prognosis factors of hospital mortality:a 

prospective multicenter study. Crit Care Med 24:192- 

198,1996 (53%) 

• Metnitz PG et al.Effect of acute renal failure 

requiring renal replacement on outcome in 

critically ill patients. Crit Care Med 30: 2051- 

2058,2002 (15% vs 52%)

Hospital Mortality Rate in RRT Patients 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

and Matched Control Patients in ICU 

Mortality 

17126 patients analyzed 

RRT 

Controls 

Metnitz PGH et al, Crit Care Med 2002; 30: 2051-8 

2051

Mortalita’ Mortalita per IRA 

(Vincent JL. Contr Nephrol 2001; 132: 1-6) 

L’IRA IRA in ICU è tuttora associata ad una elevata mortalità mortalit che 

varia a seconda delle casistiche dal 48 al 70% . 

Nei pazienti con sepsi e politrauma sale a valori > 83%.

• IRA,frequente complicanza in ICU 

• Associata con >morbilità e mortalità 

• Se necessita di dialisi la sopravvivenza

Acute Renal Failure in Patients with Sepsis in a Surgical 

ICU:Predictive Factors, Incidence, Comorbidity, and 

Outcome 

E.A.J. HOSTE,* N H. LAMEIRE,† R C. VANHOLDER,†D D. BENOIT,* J M.A. 

DECRUYENAERE,* and F A. COLARDYN*.Am Soc Nephrol 14: 1022–1030, 2003 

Analizza tali fattori nel paziente settico che sviluppa insufficienza 

renale e giunge alla conclusione che si sviluppa nel 16% ,che nel 

70% ha bisogno di RRT; la mortalità è significativamente più alta 

rispetto ai pazienti per i quali non si è resa necessaria la RRT. 

precocemente nel corso della malattia(primo giorno) si può 

prevedere l’evoluzione verso la necessità della RRT 

semplicemente quando il pH è1.0mg/dl;

DIAGNOSES IN 544 PATIENTS WITH ARF 

Lee W.Curr Opin Clin Care 7, 129;45-50 

ct surg 

sepsis 

vasc.surg 

gi surg 

other 

trauma 

160 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0

Esiste una correlazione tra rischio di mortalità e 

numero di organi compromessi? 

Da Ronco et al

Acute Renal Failure in 

critically ill patients 

•A distinct 

medical entity



Outline 

• Surgery 

• Trauma 

• Exo-endotoxins 

•Sepsis

M.E. Ostermann, D. Taube, C.J. 

Morgan, T.W. Evans. 

Acute renal failure following 

cardiopulmonary bypass: a changing 

picture. 

Intensive Care Med. 2000; 26: 565-571. 565 571.

• Glomerular Filtration Rate (GFR) may decrease 

because of inadequate and non-pulsatile flow 

• Tubular function may be impaired by a decreased 

and redistributed Renal Blood Flow (RBF) 

• Activation Systemic Inflammatory Response 

(SIR) is due to the interaction of blood elements 

with foreign surfaces 

Ostermann 2000

A higher level of knowledge needs to be developed in all 

ICU to form a more aggressive approach to eradication of all 

foci of sepsis:this is particularly true in the case of 

intrabdominal sepsis:a 

a small focus of faecal 

contamination in the abdomen in a patients 

with ARF or MOF will prove fatal, fatal, 

similarly, similarly, 

a segment of dead bowel also 

negates recovery 

if this is not done expeditiously then anything else 

carried out on ICU is a waste of time! 

P.SWENY



Outline 

• Surgery 

• Trauma 


•Sepsis

Vivino G, Antonelli M, Moro ML, Cottini F, 

Conti G, Bufi M, Cannata F, Gasparetto A. 

Risk factors for acute renal failure in 

trauma patients. 

Intensive Care Med. 1998 Aug; Aug; 

24 (8) : 808-14 808 14

Risk factors increased by 

• Hypotension 

• Rhabdomiolysis 

• ALJ requiring 

mechanical ventilation 

• GCS < 10

Risk factors increased by 

• Age 

• ISS > 17 

• Hemoperitoneum 

• Shock

A renal injury by 

EXOTOXINS and 

ENDOTOXINS may also be 

involved

Agents and Events That Ameliorate or Exacerbate 

Hypoxia in the Renal Medulla. Medulla 

N Engl J Med 1995; 332:647-655.

Putative Mechanisms Leading from Medullary 

Hypoxia to Renal Failure. Failure 

N Engl J Med 1995; 332:647-655

Drugs 

Associated 

with Acute 

Renal 

Failure. 

Ravi Thadhani et al.: NEJM 

1996; Number 22, 

Volume 334:1448-1460

Vascular Anatomy of 

the Outer Medulla. Medulla 

N Engl J Med 1995; 332:647-655

RI=0.63 

Renal Protection through stable 

Prerenal ARF 

Parenchymal Blood Flow 

RI=0.87 

Acute tubular necrosis 

RI=0.61 

RI=0.78 

Acute Prerenal Recovery 

tubular ARF 

necrosis 

Prevention and monitoring of newer ischemic insults



Outline 

• Surgery 

• Trauma 


• Sepsis

A.de Mendonça, J.L. Vincent, P.M. Suter, R. 

Moreno, N.M. Dearden, M. Antonelli. 

Acute renal failure in the ICU: risk factors and 

outcome evaluated by the SOFA score. 

Intensive Care Med. 2000; 26:915-921. 26:915 921.

Sequenzial organ failure assessment(SOFA)score 

assessment(SOFA)score 

1 2 3 4 

Respiratory PaO2/FiO2 (mmHg)

• Infection 

… they concluded that 

• Acute circulatory failure 

• Acute respiratory failure 

• Past history of CHF 

• Lymphoma or leukemia 

• Cirrhosis 

are the most important risk factors

• Inadequate perfusion 

• Inadequate delivery of O 2 

• Activation of systemic expression of 

the host’s inflammatory pathways 

• Severe disseminated intravascular 

coagulation

De Mendonça A et al. Acute renal failure in the 

ICU: risk factors and outcome evaluated by the 

SOFA score. Intensive Care Med 26: 915-921,2000

Brivet F,Kleinknecht D, Lorait P, 

Landais P. 

Acute renal failure in intensive care units 

- Causes, outcome and prognostic 

factors. 

A prospective multicenter study. 

Crit. Care Med 1996; 24:192-198 24:192 198

• Advanced age 

• Altered previous health status 

• Hospitalization before ICU 

admission 

• Delayed occurance of ARF 

•Sepsis 

• Oliguria 

• Severity of illness 

Brivet 1996

Qual è il fattore principale nell’IRA 

shock correlata? 

• L’ipoperfusione renale attiva il riflesso 

miogenico di vasodilatazione dell’a.a. e il 

feed-back tubulo-glomerulare 

• Angiotensina , ADH agiscono provocando 

vasocostrizione dell’a.e. 

• L’indenne funzione tubulare retrodiffonde 

nell’interstizio urea,acqua,sale. 

• ridotta escrezione frazionale del sodio

Quale forma di IRA è frequentemente 

associata a MOF/Sepsi? 

• L’intensità e la durata dell’ischemia è la 

causa del danno cellulare dell’epitelio del 

tubulo distale,reversibile o letale 

• Fattori emodinamici : sistema nervoso 

simpatico, angiotensina II, trombossano 

A2, leucotrieni, endotelina, adenosina 

• Danno del microcircolo: infiltrazione 

leucocitaria, selectine, integrine, 

ICAM,VCAM, IL-1, TNF-a 

• Aumento dell’escrezione frazionale del 

sodio

Sepsi: Stadi e definizioni 

Infezione 

Trauma 

SIRS 

• Risposta clinica a seguito di 

un insulto aspecifico, 

comprendente ≥ 2 dei 

seguenti criteri: 

– Temperatura > 38 o C o < 36 o C; 

– Frequenza Cardiaca > 90 bpm; 

– Frequenza respiratoria > 20/min o 

PaCO 2 < 32 mmHg; 

– Conta dei leucociti > 12.000/mm 3 o 

< 4.000/mm 3 o forme immature 

(cellule “a banda”) > 10%. 

Sepsi 

• SIRS con segni di 

infezione 

documentata o 

presunta. 

Sepsi Grave 

SIRS = sindrome della risposta infiammatoria 

sistemica. 

Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

Sepsi: Stadi e definizioni 

Infezione 

Trauma 

SIRS 

Sepsi 

Sepsi Grave 

• Sepsi con ≥ 1 segno di 

insufficienza d’organo: 

– Cardiovascolare (ipotensione 

refrattaria) 

– Renale 

– Respiratoria 

– Epatica 

– Ematologica 

– CNS 

Shock 

– Acidosi metabolica inspiegata 

Bone e coll. Chest. 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

Acute Renal Failure and Sepsis 

Acute Renal Failure and Sepsis 

Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Vol 

351:159-169 ; July 8, 2004.

Arterial 

Vasodilatation 

and Renal 

Vasoconstriction 

in Patients with 

Sepsis. 

Acute Renal Failure and Sepsis: 

Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W. 

Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume 

351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

Mechanisms of Vasodilatory Shock. 

Donald W. Landry et al.: NEJM 2001; Number 8,Volume 345:588-595

Effect 

of Membrane 

Potential on the 

Regulation of 

Vascular Tone. 

Donald W. Landry et al.: NEJM 2001; 

Number 8,Volume 345:588-595

I meccanismi in grado di sostenere una 

vasodilatazione nello shock”vasodilatativo” 

sono essenzialmente: 

• Attivazione dei canali dell’ATP-Ksensibile 

• Attivazione dell’ossido nitrico sintetasi 

• Deficit di vasopressina(1-7pg/ml permeabilità 

tubulare,10-200pg/ml vasocostrittore)

good and bad effects of nitric 

oxide on the kidney during 

sepsis

during endotoxemia may be followed by a 

proinflammatory 

phase, although there is probably an 

overlap in these processes. 

Activation of NFkB may therefore be a 

critical factor in the proinflammatory phase 

that 

involves a cytokine, chemokine, and adhesion 

molecule 

“storm,” which leads to acute renal failure 

and 

an increased rate of death. 

Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W. Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume 

351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

FORMATION OF LPS/PROTEIN COMPLEXES 

IN PLASMA 

LPS LBP 

Shedding 

Soluble 

CD 14 

LPS-LBP LPS LBP 

CD 14 

LPS-LBP LPS LBP-CD14s CD14s 

Receptor for 

Soluble CD14 

NF-kB NF 

MONOCYTE 

STIMULATION 

kBfattore fattore citoplasmatico che 

penetrando nel nucleo attiva la 

trascrizione e quindi la produzione di 

citochine

Possible Role of Neutrophil Activation 


Tubular-Cell 

Injury and 

Repair in 

Ischemic Acute 

Renal Failure. 

Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996; 

Number 22,Volume 334:1448-1460

Sepsis affects the expression 

of complement, coagulation, 

and the fibrinolytic cascade.

ACTIVATION OF HUMORAL PATHWAY 

L P S 

ANAPHYLATOXINS (C3a - C5a) 

Hageman F XII Endothelium 

PLATELET 

AGGREGATION 

Vasc. Vasc. 

Resistance 

Vasc. Vasc. 

Permeability 

NEUTROPHIL 

ACTIVATION

Sepsi: Perdita dell'omeostasi 

Mediatori proinfiammatori 

Lesione endoteliale 

Espressione del fattore 

tessutale 

Produzione di trombina 

+ Coagulazione 

Coagulazione 

+ Infiammazione 

Infiammazione 

Omeostasi 

- Fibrinolisi Fibrinolisi 

Aumento di PAl-1 

Aumento di TAFI a 

Riduzione della Proteina 

C (La Proteina C attivata 

endogena inibisce PAI-1) 

PAI-1= inibitore di tipo 1 del’attivatore del plasminogeno;TAFI a = inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina. Carvalho and 

Freeman. J Crit Illness. 1994;9:51; Kidokoro e coll. Shock. 1996;5:223; Vervloet e coll. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33.

A disorder due to incontrolled 

inflammation? (rogue inflammation) 

Failure of the immune system? 

(immunologic dissonance) 

(as sepsis persists,there is a shift toward 

an antiinflammatory immunosoppressive 

state)

Endotoxin TNF IL-1 

IL-6 IL-8 Prostaglandins 

Leukotrienes NO 

Trauma 

Burns 

Pancreatitis 

Sepsis 

SIRS/CARS 

Abnormal microcirculatory flow 

Ischemia/reperfusion 

Mediator toxicity 

MODS 

IL-4 IL-10 IL-11 

IL-13 PGE-2 

others 

Pro-inflammatory 

Pro inflammatory 

Anti-inflammatory 

Anti inflammatory 

response response

The pathogenesis of septic acute 

renal failure 

Li Wan, Rinaldo Bellomo, David Di 

Giantomasso and Claudio Ronco 

Curr Opin Crit Care 2003, 9:496–502 

…..There must, therefore be other mechanisms at 

work that are not hemodynamic in nature. These 

factors that contribute to ARF in sepsis might be 

immunologic or toxic in nature.

A new concept of acute renal failure 

in 

sepsis 

cells can die by one of two 

pathways: necrosis or 

apoptosis

Jo e colleghi hanno recentemente dimostrato che 

l’apoptosi causata da citochine infiammatorie e LPS 

delle cellule tubulari è un possibile meccanismo di 

alterazione della funzionalità renale nell’endotossemia

APOPTOSIS 

APOPTOSIS(istruzione (istruzione di un programma che mira 

al suicidio della cellula con condensazione nucleare e 

frammentazione della cromatina)

APOPTOSIS

Ischemic acute renal failure: An inflammatory 

disease? 

Bonventre JV, Zuk A. 

Kidney Int 2004; 66: 480–85 Ischemic acute renal failure: 

An inflammatory disease? 

Inflammation plays a major role in the pathophysiology of 

acute renal failure resulting from ischemia. In this review, 

we discuss the contribution of endothelial and epithelial 

cells and leukocytes to this inflammatory response. The 

roles of cytokines/chemokines 

in the injury and recovery phase are reviewed. as we 

search for pharmacologic agents that will serve to protect 

the kidney against injury. Understanding the inflammatory 

response prevalent in ischemic kidney injury will facilitate

Acute renal failure 

Norbert Lameire, Wim Van Biesen, Raymond 

Vanholder 

Lancet 2005; 365: 417–30

Effects of Systemic 

Arterial 

Vasodilatation in 

Patients with Sepsis 

and Acute Renal 

Failure 

Acute Renal Failure and Sepsis: 

Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W. 

Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume 

351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

600 

500 

400 

300 

200 

100 

0 

PaO2/FiO2 

stop CVVH 

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 

ore

mg/dL 

3,5 

3 

2,5 

2 

1,5 

1 

0,5 

0 

creatininemia 

diuresi 

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 

giornata 

ml/die 

8000 

7000 

6000 

5000 

4000 

3000 

2000 

1000 

0

ml/die 

8000 

7000 

6000 

5000 

4000 

3000 

2000 

1000 

DIURESIS 

stop CVVH 

0 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 

day 

14 15 16 17

PLATELETS 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 

day 

x 1000/ml 3 

200 

100 

0 

500 

400 

300

mg/dL 

700 

600 

500 

400 

300 

200 

100 

0 

FIBRINOGEN 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 

day

% 

140 

120 

100 

80 

60 

40 

20 

0 

ANTITHROMBIN III 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 

day

Lasciato a se stesso e non contrastato, il 

danno endoteliale si accumula e si espande. 

Il circolo vizioso dell'infiammazione e della 

coagulazione alimenta la progressione della 

sepsi e sfocia in una ipoperfusione diffusa, 

ischemia e insufficienza d’organo a cui, 

infine, fa seguito la morte in un gran 

numero di soggetti

Sepsi: Una spirale distruttiva 

Infezione 

Ischemia Insufficienza 

d’Organo Organo 

Disfunzione 

Endoteliale 

Infiammazione 

Morte 

Coagulazione 

Infiammazione 

Coagulazione 

Infiammazione 

Coagulazione 

Infiammazione

Strategie di protezione

Septic shock-A shock A melting pot of shock 

etiologies 

Dellinger RP. Crit Care Med 2003;31:946-956

SEPSI E IRA 

Rilascio citochine,attivazione monocitaria e adesione 

leucociti 

Disfunzione endoteliale 

Riduzione della volemia “efficace efficace” volemia e perdita della 

autoregulazione nel rene 

Alterazione nel rapporto flusso ematico intrarenale/flusso 

ematico totale e riduzione del rilascio di O2 nella parte 

spessa dell’ansa dell ansa ascendente 

Ipoperfusione e ipossia nalla parte esterna della midollare 

Quando inizia lo Shock Settico …. . Inizia anche l’IRA! l IRA!

The mainstay of this is 

maintenance of systemic arterial 

pressure at a value compatible 

with renal “perfusion pressure”

Renal Perfusion Pressure: Pressure 

The difference between 

inflow and outflow 

pressure

Abdominal compartment syndrome 

Ivatury R.R.Curr Opin Crit Care 1997,3:443-447 

1997,3:443 447 

Intra-abdominal 

Intra abdominal pressure: pressure 

time for clinical practice guidelines 

Sugrue M. Intensive Care Med 2002,28:389-391 

2002,28:389 391

• Riempimento volemico per mantenere 

o ricostituire una perfusione adeguata 

• …..ma la volemia è difficile da 

quantizzare

The circulatory loop 

pulmonary 

vascular bed 

R L 

CO = VR 

systemic 

vascular bed

Acute phase: Patients who have dilated heart with 

sepsis have better outcome than patients whose 

hearts do not dilate

La PVC e la PAOP non sempre 

rispecchiano le pressioni 

transmurali nei p.con Peepe o 

Peepi, 

nei p.con < compliance 

ventricolare

Cardiovascular changes associated with septic shock 

and the effects of fluid resuscitation 




-reversing underlying cause and correcting 

fluid and electrolyte imbalances 

-volume replacement guided by the response to 

therapy(blood pressure,urinary output etc..) remains a most 

effective prophylactic strategy 

-nephrotoxins should be discontinued or avoided 

and the doses of medications should be adjusted 

-hyperkaliemia and acidosis 

-anemia(decreased production of erythropoetin and uremiainduced 

decrease in red-cell survival) 

-bleeding disorders(platelet dysfunction) 

because the most commone cause of death in acute renal failure is 

sepsis,considerable effort should be directed toward preventing and 

treating infectious complications

Edema removal 

by a dialysis technique: 

involves primary withdrawal of fluid from the 

intravascular compartment … 

… and depends on refilling of the 

intravascular volume from the interstitial 

compartment.

The continuous slow hemofiltration 

doesn’t doesn t alter the intravascular filling. 

As fluid removal from the blood 

vessels should not greatly exceed the 

refilling from the interstitial space, 

the continuous slow hemofiltration 

imposes less strain on the vascular 

refilling process 

Ronco and Bellomo

“independent independent from an impact on fluid 

balance… balance 

…extracorporeal extracorporeal removal of inflammatory 

mediators is an attractive hypothesis” 

hypothesis

POTENTIAL BENEFICIAL EFFECTS OF CRRT 

ON THE COURSE OF SIRS / MODS 

• Clearance of circulating toxic substances 

Convective transport into ultrafiltrate 

Adsorption onto the membrane surface 

• Decreasing body core temperature in hypertermic 

patients 

Reduction oxygen demand 

Improved hemodynamics 

• Titration ventricular filling pressure 

• Correction of lactic acidosis hyperlactacidemia 

• Continuous intravascular refilling 

Reduction extravascular lungwater 

Reduction myocardial edema 

Improved regional tissue oxigen balance

…..guardando gli effetti biologici e soprattutto l’omeostasi 

del sistema immunitario, con particolare attenzione ai 

fenomeni apoptotici, cruciali nella propagazione e 

mantenimento della sepsi ,recentemente, il nostro gruppo 

ha osservato una significativa riduzione dei mediatori 

dell’apoptosi nel sangue circolante di pazienti settici 

trattati con HVHF rispetto ai pazienti trattati con dosi 

convenzionali, dimostrando perciò degli effetti biologici 

positivi sulla risposta immunitaria cellulare 

Anche il Drotrecogin alfa (attivato), tra le sue attività, ha 

proprietà anti-apoptotiche evidenti:sarebbe 

interessante combinare il suo utilizzo 

con l’HVHF .

Pulse high volume hemofiltration 

A.Brendolan et al 

Int J Artif Organs 2004;27:398-403 

HVHF 6-8h_______CVVH…….. 

….solo HVHF e non CVVH riduce in maniera significativa la 

attività proapoptosica del plasma già dopo 4h…. 

…pone l’accento sul ruolo dell’apoptosi nella IRA….

APOPTOSIS IN SEPSIS 

PHVHF decreased pro-apoptotic activity of septic 

plasma on U937 human mononuclear cells compared 

with standard CVVH 

40 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

% Apoptosis APOPTOSIS IN SEPSIS 

0 

* = p < 0.05 

* * 

Control 

Baseline6h 24h Baseline4h 12h 

PHVHF CVVH 2L/h

Noradrenalin dose, mcg/min 

20 

18 

16 

14 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

PHVHF: Hemodynamics Effects 

PRE 6 hrs 

NA dose 

MAP 

24 hrs 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Mean arterial pressure, mmHg

Terapia anti apoptosica? 

The Acute Respiratory Distress Syndrome Network:ventilation 

with lower tidal volumes as compared with traditional tidal 

volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress 

syndrome. N Engl J Med 2000;342:1301-8 

Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. 

Intensive insulin therapy in critically ill patients. N 

Engl J Med 2001;345:1359-1367 

Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al. Efficacy 

and safety of recombinant human activated protein C 

for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

Guidelines for management of 

severe sepsis and septic shock 

Dellinger RP et al 

Intensive Care Med(2004)30:536-555

(%) 

Survival Rate of Early Vs Late RRT Start 

40 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

in Trauma Patients 

* 

40 50 60 70 80 90 100 

BUN (mg/dl) prior to start 

* 

*: p< 0.05 

Early 

Late 

Gettings LG et al, Intens Care Med 1999; 25: 805-813 805 813

High High volume haemofiltration (HVHF) seems able to 

improve haemodynamics and related survival 

Delay Delay to initiate therapy is as important 

as dose - adjustement therapy. 

…. . Early 

Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in 

the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 

2001;345:1368-1377

EARLY ISOVOLEMIC HAEMOFILTRATION IN OLIGURIC PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK 

Pasquale Piccinni, Maurizio Dan, Stefano Barbacini, Rizzieri Carraro, Emanuela Lieta, Silvio 

Marafon, Nereo Zamperetti, Alessandra Brendolan*, Vincenzo D’Intini*, Ciro Tetta*, 

Rinaldo Bellomo^, Claudio Ronco*. 

Intensive Care Med (2006) 32:80–86 

Cumulative proportion survival 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 

Days 

Figure1: Kaplan Maier estimate of survival rates in two groups 

55 

27,5

Perché il trattamento extracorporeo del sangue 

dovrebbe avere un impatto positivo sui diversi 

organi? 

….una possibile risposta potrebbe essere perché 

tutti gli organi hanno in comune il contatto con il 

sangue ,e…tutte le terapie extracorporee hanno 

come fine quello di depurare il sangue! 

Da queste osservazioni e dalla conoscenza della 

biologia molecolare della sepsi,acquista significato 

la “teoria umorale” della sindrome da disfunzione 

multiorgano (MODS); diventa cosi corollario 

considerare le terapie extracorporee come terapia 

di supporto multiorgano (MOST) e non come 

supporto di un singolo organo. (Bellomo 2004)

- Trattamento extracorporeo 

del sangue - 

• L’idea che il sangue possa essere detossificato in 

pazienti con sepsi non è nuova 

Stein et al. Intens Care Med 1990 

Grootendorst et al. Intens Care Med 1992 

La depurazione di microorganismi o dei loro 

prodotti dal circolo potrebbe essere un approccio 

logico in corso di sepsi. Tuttavia, nella 

maggioranza dei casi quando si fa diagnosi di 

sepsi non è più presente batteremia (viremia, 

fungemia) e nemmeno sono rilevabili i loro 

prodotti in circolo (es. endotossine) 

Struttura dell’LPS LPS 

Tetta et al. Ther Apher 2002 

Struttura dell

..the .. the future may see CRRT move 

beyond its initial goal of 

providing renal support to the 

area of immune modulation in 

sepsis and SIRS…. SIRS . 

Bellomo-Ronco 

Bellomo Ronco

MOST 

Brain 

Liver 

mRNA/NfKb 

Cytokines 

M O F 

Endothelium 

SIRS SEPSIS 

Lung 

Kidney 

CRRT

Il-1 Il 

High Dose 

Steroids 

TNF 

Sepsis and CRRT: The Peak Concentration Hypothesis 

PAF Il-10 Il 10 

Antimicrobia 

l Agents 

C R R T 

Anti Infl. Infl. 

Drugs 

Antibiotics 

GCSF 

SIRS CARS SIRS CARS 

Pro/ Anti - inflammatory 

Mediators 

C R R T 

SIRS / CARS 

Immunohomeostasis 

T i m e 

Immunohomeostasis 

T i m e

Early detection of ARF,especially in the 

setting of multiorgan failure syndrome,is 

crucial 

The medical community should not be discouraged 

by the negative results of recent clinical trials,but 

should continuously think and rethink the basic and 

clinical strategies to improve the grim prognosis of 

this dreadful disease 

Lameire

Insufficienza Renale Acuta 

Da un Approccio particolare ad un Inquadramento sistematico 

Ultra 

Specialistica 

Specialistic 

Specialistica 

Specialistic 

RENAL 

Clinicamente 

Clinicamente 

Specifica Specific 

Moderata Moderat 

Interazione Interazione 

Area Comune ma 

con scarsa interazione 

RENAL 

Interazion Intera ione 

Alta 


I C U 

Clinicamente 

Clinicamente 

Specifica Specific 

I C U 

Moderata Moderat 


Severità Severit del quadro 

Ultra 

Specialistica 

Specialistic 

Specialistica 

Specialistic

. . 

Grazie per l’attenzione l attenzione 

. 

.

Patogenesi dello Shock Settico e della 

MOF Insufficienza Multiorganica 

Citochine pro infiammatorie 

Citochine anti infiammatorie 

Prodotti di derivazione batterica 

(LPS, endotossine,esotossine) 

Complemento 

Mediatori Lipidici (PAF) 

M 

MOF 

F

The Response to Pathogens, Involving 

Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J 

Med 2003;348:138-150

Conditions That Lead to Ischemic Acute 

Renal Failure. 


Immunologic Response of Three Hypothetical 

Patients with Sepsis 

Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J Med 2003;348:138-150

Terapia di Supporto 

MultiOrganico 

Purificazione ematica e supporto renale 

Controllo della Temperatura 

Controllo Elettroliti e acido-base acido base 

Regolazione del Volume 

Supporto Cardiaco 

Protezione e supporto polmonare 

Protezione Cerebrale 

Detossificazione del sangue e supporto epatico 

Immunomodulazione come terapia della sepsi

Dal momento che la sepsi è un processo generalizzato può 

avere un senso guardare oltre il supporto di un solo organo e 

disporre di una tecnologia che permetta di trattare tutti gli 

organi interessati dal processo. 

MOST 

Il più recente e promettente approccio per un impatto positivo sulla 

funzione di diversi organi è stato definito MOST = Terapia di Supporto MultiOrganico.

Citochine Anti Infiammatorie 

INFIAMMAZIONE – sepsi - shock 

Stimolo Mediatori 

Stimolo 

SIRS 

Livello Normale di attività attivit immunologica 

CARS 

Iporesponsività Iporesponsivit e Immunoparalisi 

Pro-infiammatori 

Pro infiammatori 

Mediatori anti-infiammatori 

anti infiammatori 

Inibitori 

Ripristino del livello normale di innumorisposta è 

l’obiettivo obiettivo primario del trattamento della sepsi

IMMUNOMODULAZIONE : Il goal della MOST 

Rimozione non selettiva di mediatori della 

sepsi (pro e anti infiammatori) 

infiammatori) 

Tetta C, et al. Nephrol Nephrol Dial Dial Transplant Transplant 1998 

Ronco C et al Crit Crit Care Care Med Med 2002 

Kellum J Crit Crit Care Care Med Med 2002

Piccinni (PDF) - Fresenius Medical Care

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