Piccinni (PDF) - Fresenius Medical Care

CORSO AVANZATO PER MEDICI
Trattamento sostitutivo extrarenale in T.I.
” Epidemiologia e fattori di rischio IRA in
Terapia Intensiva” Intensiva
A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Ca Granda
21-22 21 22-23 23 Febbraio 2006 MILANO
Pasquale Piccinni
Direttore Dipartimento
Emergenza Urgenza
Azienda Ulss n.6
VICENZA

Fattori che rendono il rene suscettibile di
insulto acuto
• Alto consumo di O 2
• Moltiplicatore a contro corrente
• Alto flusso ematico
• Struttura a Singoli Glomeruli
• Autoregolazione del flusso renale

→ Il flusso ematico renale rappresenta un quarto della
gettata cardiaca ed è il più alto dell’organismo in rapporto
alle dimensioni dell’organo
→ eterogeneo(principalmente diretto alla corticale per
ottimizzare la filtrazione glomerulare ed il riassorbimento dei
soluti mentre il flusso per la midollare è basso volto a
preservare il gradiente osmotico e mantenere la
concentrazione dell’urina)
→ particolare vulnerabilità del tratto sottile ascendente
della midollare alta(si realizza il gradiente osmotico con
l’attivo riassorbimento del sodio che richiede una grande
quantità di ossigeno)
→ autoregolazione

Anatomical and Physiologic Features of the
Renal Cortex and Medulla. Medulla
N Engl J Med 1995; 332:647-655, Mar 9, 1995.

Factors that render the kidney
susceptible to acute injury
• Hypotension
• Hypoxia
• The presence of sepsis and/or SIRS
• Fluid restriction and depletion
• Positive pressure ventilation
• Increased intraabdominal pressure

L’IRA IRA spesso interviene come parte di un
quadro molto più pi complesso nel paziente critico
Qual’è Qual’è
il quadro clinico? clinico
Il paziente è diverso da quello normalmente seguito in corsia
IRA spesso complicata da altre patologie
Il paziente è “instabile instabile " e supportato farmacologicamente
Il paziente è ventilato meccanicamente e inconsciente
Il paziente presenta sintomi settici e MOF

IRA: definizione
L’IRA IRA è una acuta riduzione della funzione renale che può
derivare da una ipoperfusione, da una ostruzione o da un
danno parenchimale intrinseco
• IRA PRERENALE:
PRERENALE:
circa il 55-60% 55 60% in ICU. E’ E la risposta
fisiologica all’ipoperfusione all ipoperfusione con riduzione della
filtrazione ed integrità integrit del parenchima.
• IRA PARENCHIMALE: circa il 35-40% 35 40% in ICU. E’ E dovuta a
ischemia nel 90% dei casi o a nefrotossicità
nefrotossicit
• IRA POSTRENALE: circa il 5% in ICU.

Main Categories of Acute Renal Failure.
Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996; Number 22,Volume 334:1448-1460

Incidenza dell’IRA dell IRA
(Vincent JL. Contr Nephrol 2001; 132: 1-6)
Incidenza e mortalità: costanti nell’ultima decade
L’incidenza: molto variabile (dall’1 (dall 1 al 25%) 25
per eterogenicità della popolazione selezionata
e per larghe differenze di definizione
Definizione non universalmente accettata ed applicata in modo non
univoco:
aumento di Creatinina del 20%
aumento di Creatinina del 30%
insieme di più parametri
necessità di dialisi

Acute Dialysis Quality Initiative
A D Q I
A process towards developing Consensus
and Guidelines for Renal Replacement
Therapy in the Critically ill Patient
www. ADQI. net

August 28-30, 28 30, 2000
New York
May 10-12 10 12, , 2002 200
Vicenza

RIFLE Criteria for Acute Renal Dysfunction
Risk
Injury
Failure
Loss
ESRD
GFR Criteria* Urine Output Criteria
Increased creatinine x1.5
or GFR decrease > 25%
Increased creatinine x2
or GFR decrease > 50%
Increase creatinine x3
or GFR decrease
> 75%
UO < .5ml/kg/h
x 6 hr
UO < .5ml/kg/h
x 12 hr
UO < .3ml/kg/h
x 24 hr or
Anuria x 12 hrs
Persistent ARF** = complete loss
of renal function > 4 weeks
End Stage Renal Disease
High
Sensitivity
High
Specificity

ORIGINAL INVESTIGATIONS
The Outcome of Acute Renal Failure in the Intensive Care
Unit
According to RIFLE: Model Application, Sensitivity and
Predictability
Nihal Y. Abosaif, MD, Yasser A. Tolba, FRCA, FCA-RCSI, Mike Heap, FRCA,
Jean Russell, MScStat, and A. Meguid El Nahas, PhDAm
J Kidney Dis 46:1038-1048.© 2005
Conclusion:
RIFLE classification can improve the ability of such older and established
ICU scoring systems as APACHE II and SAPS II in predicting outcome of
ICU patients with ARF

L’IRA è correlata ad elevata
mortalità ?
• Chertow GM et al. Prognostic stratification in critically ill
patients with acute renal failure requiring dialysis. Arch
Intern Med 155: 1505-1511,1995 (70%)
• Brivet FG et al. The French Study Group on acute renal
failure: acute renal failure in intensive care units-causes,
outcome,and prognosis factors of hospital mortality:a
prospective multicenter study. Crit Care Med 24:192-
198,1996 (53%)
• Metnitz PG et al.Effect of acute renal failure
requiring renal replacement on outcome in
critically ill patients. Crit Care Med 30: 2051-
2058,2002 (15% vs 52%)

Hospital Mortality Rate in RRT Patients
80
70
60
50
40
30
20
10
0
and Matched Control Patients in ICU
Mortality
17126 patients analyzed
RRT
Controls
Metnitz PGH et al, Crit Care Med 2002; 30: 2051-8
2051

Mortalita’ Mortalita per IRA
(Vincent JL. Contr Nephrol 2001; 132: 1-6)
L’IRA IRA in ICU è tuttora associata ad una elevata mortalità mortalit che
varia a seconda delle casistiche dal 48 al 70% .
Nei pazienti con sepsi e politrauma sale a valori > 83%.

• IRA,frequente complicanza in ICU
• Associata con >morbilità e mortalità
• Se necessita di dialisi la sopravvivenza

Acute Renal Failure in Patients with Sepsis in a Surgical
ICU:Predictive Factors, Incidence, Comorbidity, and
Outcome
E.A.J. HOSTE,* N H. LAMEIRE,† R C. VANHOLDER,†D D. BENOIT,* J M.A.
DECRUYENAERE,* and F A. COLARDYN*.Am Soc Nephrol 14: 1022–1030, 2003
Analizza tali fattori nel paziente settico che sviluppa insufficienza
renale e giunge alla conclusione che si sviluppa nel 16% ,che nel
70% ha bisogno di RRT; la mortalità è significativamente più alta
rispetto ai pazienti per i quali non si è resa necessaria la RRT.
precocemente nel corso della malattia(primo giorno) si può
prevedere l’evoluzione verso la necessità della RRT
semplicemente quando il pH è1.0mg/dl;

DIAGNOSES IN 544 PATIENTS WITH ARF
Lee W.Curr Opin Clin Care 7, 129;45-50
ct surg
sepsis
vasc.surg
gi surg
other
trauma
160
140
120
100
80
60
40
20
0

Esiste una correlazione tra rischio di mortalità e
numero di organi compromessi?
Da Ronco et al

Acute Renal Failure in
critically ill patients
•A distinct
medical entity

Acute Renal Failure in
critically ill patients
Outline
• Surgery
• Trauma
• Exo-endotoxins
•Sepsis

M.E. Ostermann, D. Taube, C.J.
Morgan, T.W. Evans.
Acute renal failure following
cardiopulmonary bypass: a changing
picture.
Intensive Care Med. 2000; 26: 565-571. 565 571.

• Glomerular Filtration Rate (GFR) may decrease
because of inadequate and non-pulsatile flow
• Tubular function may be impaired by a decreased
and redistributed Renal Blood Flow (RBF)
• Activation Systemic Inflammatory Response
(SIR) is due to the interaction of blood elements
with foreign surfaces
Ostermann 2000

A higher level of knowledge needs to be developed in all
ICU to form a more aggressive approach to eradication of all
foci of sepsis:this is particularly true in the case of
intrabdominal sepsis:a
a small focus of faecal
contamination in the abdomen in a patients
with ARF or MOF will prove fatal, fatal,
similarly, similarly,
a segment of dead bowel also
negates recovery
if this is not done expeditiously then anything else
carried out on ICU is a waste of time!
P.SWENY

Acute Renal Failure in
critically ill patients
Outline
• Surgery
• Trauma
• Exo-endotoxins
•Sepsis

Vivino G, Antonelli M, Moro ML, Cottini F,
Conti G, Bufi M, Cannata F, Gasparetto A.
Risk factors for acute renal failure in
trauma patients.
Intensive Care Med. 1998 Aug; Aug;
24 (8) : 808-14 808 14

Risk factors increased by
• Hypotension
• Rhabdomiolysis
• ALJ requiring
mechanical ventilation
• GCS < 10

Risk factors increased by
• Age
• ISS > 17
• Hemoperitoneum
• Shock

A renal injury by
EXOTOXINS and
ENDOTOXINS may also be
involved

Agents and Events That Ameliorate or Exacerbate
Hypoxia in the Renal Medulla. Medulla
N Engl J Med 1995; 332:647-655.

Putative Mechanisms Leading from Medullary
Hypoxia to Renal Failure. Failure
N Engl J Med 1995; 332:647-655

Drugs
Associated
with Acute
Renal
Failure.
Ravi Thadhani et al.: NEJM
1996; Number 22,
Volume 334:1448-1460

Vascular Anatomy of
the Outer Medulla. Medulla
N Engl J Med 1995; 332:647-655

RI=0.63
Renal Protection through stable
Prerenal ARF
Parenchymal Blood Flow
RI=0.87
Acute tubular necrosis
RI=0.61
RI=0.78
Acute Prerenal Recovery
tubular ARF
necrosis
Prevention and monitoring of newer ischemic insults

Acute Renal Failure in
critically ill patients
Outline
• Surgery
• Trauma
• Exo-endotoxins
• Sepsis

A.de Mendonça, J.L. Vincent, P.M. Suter, R.
Moreno, N.M. Dearden, M. Antonelli.
Acute renal failure in the ICU: risk factors and
outcome evaluated by the SOFA score.
Intensive Care Med. 2000; 26:915-921. 26:915 921.

Sequenzial organ failure assessment(SOFA)score
assessment(SOFA)score
1 2 3 4
Respiratory PaO2/FiO2 (mmHg)

• Infection
… they concluded that
• Acute circulatory failure
• Acute respiratory failure
• Past history of CHF
• Lymphoma or leukemia
• Cirrhosis
are the most important risk factors

• Inadequate perfusion
• Inadequate delivery of O 2
• Activation of systemic expression of
the host’s inflammatory pathways
• Severe disseminated intravascular
coagulation

De Mendonça A et al. Acute renal failure in the
ICU: risk factors and outcome evaluated by the
SOFA score. Intensive Care Med 26: 915-921,2000

Brivet F,Kleinknecht D, Lorait P,
Landais P.
Acute renal failure in intensive care units
- Causes, outcome and prognostic
factors.
A prospective multicenter study.
Crit. Care Med 1996; 24:192-198 24:192 198

• Advanced age
• Altered previous health status
• Hospitalization before ICU
admission
• Delayed occurance of ARF
•Sepsis
• Oliguria
• Severity of illness
Brivet 1996

Qual è il fattore principale nell’IRA
shock correlata?
• L’ipoperfusione renale attiva il riflesso
miogenico di vasodilatazione dell’a.a. e il
feed-back tubulo-glomerulare
• Angiotensina , ADH agiscono provocando
vasocostrizione dell’a.e.
• L’indenne funzione tubulare retrodiffonde
nell’interstizio urea,acqua,sale.
• ridotta escrezione frazionale del sodio

Quale forma di IRA è frequentemente
associata a MOF/Sepsi?
• L’intensità e la durata dell’ischemia è la
causa del danno cellulare dell’epitelio del
tubulo distale,reversibile o letale
• Fattori emodinamici : sistema nervoso
simpatico, angiotensina II, trombossano
A2, leucotrieni, endotelina, adenosina
• Danno del microcircolo: infiltrazione
leucocitaria, selectine, integrine,
ICAM,VCAM, IL-1, TNF-a
• Aumento dell’escrezione frazionale del
sodio

Sepsi: Stadi e definizioni
Infezione
Trauma
SIRS
• Risposta clinica a seguito di
un insulto aspecifico,
comprendente ≥ 2 dei
seguenti criteri:
– Temperatura > 38 o C o < 36 o C;
– Frequenza Cardiaca > 90 bpm;
– Frequenza respiratoria > 20/min o
PaCO 2 < 32 mmHg;
– Conta dei leucociti > 12.000/mm 3 o
< 4.000/mm 3 o forme immature
(cellule “a banda”) > 10%.
Sepsi
• SIRS con segni di
infezione
documentata o
presunta.
Sepsi Grave
SIRS = sindrome della risposta infiammatoria
sistemica.
Bone e coll. Chest. 1992;101:1644.

Sepsi: Stadi e definizioni
Infezione
Trauma
SIRS
Sepsi
Sepsi Grave
• Sepsi con ≥ 1 segno di
insufficienza d’organo:
– Cardiovascolare (ipotensione
refrattaria)
– Renale
– Respiratoria
– Epatica
– Ematologica
– CNS
Shock
– Acidosi metabolica inspiegata
Bone e coll. Chest. 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

Acute Renal Failure and Sepsis
Acute Renal Failure and Sepsis
Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Vol
351:159-169 ; July 8, 2004.

Arterial
Vasodilatation
and Renal
Vasoconstriction
in Patients with
Sepsis.
Acute Renal Failure and Sepsis:
Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W.
Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume
351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

Mechanisms of Vasodilatory Shock.
Donald W. Landry et al.: NEJM 2001; Number 8,Volume 345:588-595

Effect
of Membrane
Potential on the
Regulation of
Vascular Tone.
Donald W. Landry et al.: NEJM 2001;
Number 8,Volume 345:588-595

I meccanismi in grado di sostenere una
vasodilatazione nello shock”vasodilatativo”
sono essenzialmente:
• Attivazione dei canali dell’ATP-Ksensibile
• Attivazione dell’ossido nitrico sintetasi
• Deficit di vasopressina(1-7pg/ml permeabilità
tubulare,10-200pg/ml vasocostrittore)

good and bad effects of nitric
oxide on the kidney during
sepsis

during endotoxemia may be followed by a
proinflammatory
phase, although there is probably an
overlap in these processes.
Activation of NFkB may therefore be a
critical factor in the proinflammatory phase
that
involves a cytokine, chemokine, and adhesion
molecule
“storm,” which leads to acute renal failure
and
an increased rate of death.
Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W. Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume
351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

FORMATION OF LPS/PROTEIN COMPLEXES
IN PLASMA
LPS LBP
Shedding
Soluble
CD 14
LPS-LBP LPS LBP
CD 14
LPS-LBP LPS LBP-CD14s CD14s
Receptor for
Soluble CD14
NF-kB NF
MONOCYTE
STIMULATION
kBfattore fattore citoplasmatico che
penetrando nel nucleo attiva la
trascrizione e quindi la produzione di
citochine

Possible Role of Neutrophil Activation
Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996; Number 22,Volume 334:1448-1460

Tubular-Cell
Injury and
Repair in
Ischemic Acute
Renal Failure.
Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996;
Number 22,Volume 334:1448-1460

Sepsis affects the expression
of complement, coagulation,
and the fibrinolytic cascade.

ACTIVATION OF HUMORAL PATHWAY
L P S
ANAPHYLATOXINS (C3a - C5a)
Hageman F XII Endothelium
PLATELET
AGGREGATION
Vasc. Vasc.
Resistance
Vasc. Vasc.
Permeability
NEUTROPHIL
ACTIVATION

Sepsi: Perdita dell'omeostasi
Mediatori proinfiammatori
Lesione endoteliale
Espressione del fattore
tessutale
Produzione di trombina
+ Coagulazione
Coagulazione
+ Infiammazione
Infiammazione
Omeostasi
- Fibrinolisi Fibrinolisi
Aumento di PAl-1
Aumento di TAFI a
Riduzione della Proteina
C (La Proteina C attivata
endogena inibisce PAI-1)
PAI-1= inibitore di tipo 1 del’attivatore del plasminogeno;TAFI a = inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina. Carvalho and
Freeman. J Crit Illness. 1994;9:51; Kidokoro e coll. Shock. 1996;5:223; Vervloet e coll. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33.

A disorder due to incontrolled
inflammation? (rogue inflammation)
Failure of the immune system?
(immunologic dissonance)
(as sepsis persists,there is a shift toward
an antiinflammatory immunosoppressive
state)

Endotoxin TNF IL-1
IL-6 IL-8 Prostaglandins
Leukotrienes NO
Trauma
Burns
Pancreatitis
Sepsis
SIRS/CARS
Abnormal microcirculatory flow
Ischemia/reperfusion
Mediator toxicity
MODS
IL-4 IL-10 IL-11
IL-13 PGE-2
others
Pro-inflammatory
Pro inflammatory
Anti-inflammatory
Anti inflammatory
response response

The pathogenesis of septic acute
renal failure
Li Wan, Rinaldo Bellomo, David Di
Giantomasso and Claudio Ronco
Curr Opin Crit Care 2003, 9:496–502
…..There must, therefore be other mechanisms at
work that are not hemodynamic in nature. These
factors that contribute to ARF in sepsis might be
immunologic or toxic in nature.

A new concept of acute renal failure
in
sepsis
cells can die by one of two
pathways: necrosis or
apoptosis

Jo e colleghi hanno recentemente dimostrato che
l’apoptosi causata da citochine infiammatorie e LPS
delle cellule tubulari è un possibile meccanismo di
alterazione della funzionalità renale nell’endotossemia

APOPTOSIS
APOPTOSIS(istruzione (istruzione di un programma che mira
al suicidio della cellula con condensazione nucleare e
frammentazione della cromatina)

APOPTOSIS

Ischemic acute renal failure: An inflammatory
disease?
Bonventre JV, Zuk A.
Kidney Int 2004; 66: 480–85 Ischemic acute renal failure:
An inflammatory disease?
Inflammation plays a major role in the pathophysiology of
acute renal failure resulting from ischemia. In this review,
we discuss the contribution of endothelial and epithelial
cells and leukocytes to this inflammatory response. The
roles of cytokines/chemokines
in the injury and recovery phase are reviewed. as we
search for pharmacologic agents that will serve to protect
the kidney against injury. Understanding the inflammatory
response prevalent in ischemic kidney injury will facilitate

Acute renal failure
Norbert Lameire, Wim Van Biesen, Raymond
Vanholder
Lancet 2005; 365: 417–30

Effects of Systemic
Arterial
Vasodilatation in
Patients with Sepsis
and Acute Renal
Failure
Acute Renal Failure and Sepsis:
Acute Renal Failure and Sepsis: Robert W.
Schrier, M.D., and Wei Wang, M.D. Volume
351:159-169 ; July 8, 2004. Number 2

600
500
400
300
200
100
0
PaO2/FiO2
stop CVVH
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
ore

mg/dL
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
creatininemia
diuresi
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
giornata
ml/die
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0

ml/die
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
DIURESIS
stop CVVH
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
day
14 15 16 17

PLATELETS
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
day
x 1000/ml 3
200
100
0
500
400
300

mg/dL
700
600
500
400
300
200
100
0
FIBRINOGEN
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
day

%
140
120
100
80
60
40
20
0
ANTITHROMBIN III
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
day

Lasciato a se stesso e non contrastato, il
danno endoteliale si accumula e si espande.
Il circolo vizioso dell'infiammazione e della
coagulazione alimenta la progressione della
sepsi e sfocia in una ipoperfusione diffusa,
ischemia e insufficienza d’organo a cui,
infine, fa seguito la morte in un gran
numero di soggetti

Sepsi: Una spirale distruttiva
Infezione
Ischemia Insufficienza
d’Organo Organo
Disfunzione
Endoteliale
Infiammazione
Morte
Coagulazione
Infiammazione
Coagulazione
Infiammazione
Coagulazione
Infiammazione

Strategie di protezione

Septic shock-A shock A melting pot of shock
etiologies
Dellinger RP. Crit Care Med 2003;31:946-956

SEPSI E IRA
Rilascio citochine,attivazione monocitaria e adesione
leucociti
Disfunzione endoteliale
Riduzione della volemia “efficace efficace” volemia e perdita della
autoregulazione nel rene
Alterazione nel rapporto flusso ematico intrarenale/flusso
ematico totale e riduzione del rilascio di O2 nella parte
spessa dell’ansa dell ansa ascendente
Ipoperfusione e ipossia nalla parte esterna della midollare
Quando inizia lo Shock Settico …. . Inizia anche l’IRA! l IRA!

The mainstay of this is
maintenance of systemic arterial
pressure at a value compatible
with renal “perfusion pressure”

Renal Perfusion Pressure: Pressure
The difference between
inflow and outflow
pressure

Abdominal compartment syndrome
Ivatury R.R.Curr Opin Crit Care 1997,3:443-447
1997,3:443 447
Intra-abdominal
Intra abdominal pressure: pressure
time for clinical practice guidelines
Sugrue M. Intensive Care Med 2002,28:389-391
2002,28:389 391

• Riempimento volemico per mantenere
o ricostituire una perfusione adeguata
• …..ma la volemia è difficile da
quantizzare

The circulatory loop
pulmonary
vascular bed
R L
CO = VR
systemic
vascular bed

Acute phase: Patients who have dilated heart with
sepsis have better outcome than patients whose
hearts do not dilate

La PVC e la PAOP non sempre
rispecchiano le pressioni
transmurali nei p.con Peepe o
Peepi,
nei p.con < compliance
ventricolare

Cardiovascular changes associated with septic shock
and the effects of fluid resuscitation
Dellinger RP. Crit Care Med 2003;31:946-956

Dellinger RP. Crit Care Med 2003;31:946-956

Dellinger RP. Crit Care Med 2003;31:946-956

-reversing underlying cause and correcting
fluid and electrolyte imbalances
-volume replacement guided by the response to
therapy(blood pressure,urinary output etc..) remains a most
effective prophylactic strategy
-nephrotoxins should be discontinued or avoided
and the doses of medications should be adjusted
-hyperkaliemia and acidosis
-anemia(decreased production of erythropoetin and uremiainduced
decrease in red-cell survival)
-bleeding disorders(platelet dysfunction)
because the most commone cause of death in acute renal failure is
sepsis,considerable effort should be directed toward preventing and
treating infectious complications

Edema removal
by a dialysis technique:
involves primary withdrawal of fluid from the
intravascular compartment …
… and depends on refilling of the
intravascular volume from the interstitial
compartment.

The continuous slow hemofiltration
doesn’t doesn t alter the intravascular filling.
As fluid removal from the blood
vessels should not greatly exceed the
refilling from the interstitial space,
the continuous slow hemofiltration
imposes less strain on the vascular
refilling process
Ronco and Bellomo

“independent independent from an impact on fluid
balance… balance
…extracorporeal extracorporeal removal of inflammatory
mediators is an attractive hypothesis”
hypothesis

POTENTIAL BENEFICIAL EFFECTS OF CRRT
ON THE COURSE OF SIRS / MODS
• Clearance of circulating toxic substances
Convective transport into ultrafiltrate
Adsorption onto the membrane surface
• Decreasing body core temperature in hypertermic
patients
Reduction oxygen demand
Improved hemodynamics
• Titration ventricular filling pressure
• Correction of lactic acidosis hyperlactacidemia
• Continuous intravascular refilling
Reduction extravascular lungwater
Reduction myocardial edema
Improved regional tissue oxigen balance

…..guardando gli effetti biologici e soprattutto l’omeostasi
del sistema immunitario, con particolare attenzione ai
fenomeni apoptotici, cruciali nella propagazione e
mantenimento della sepsi ,recentemente, il nostro gruppo
ha osservato una significativa riduzione dei mediatori
dell’apoptosi nel sangue circolante di pazienti settici
trattati con HVHF rispetto ai pazienti trattati con dosi
convenzionali, dimostrando perciò degli effetti biologici
positivi sulla risposta immunitaria cellulare
Anche il Drotrecogin alfa (attivato), tra le sue attività, ha
proprietà anti-apoptotiche evidenti:sarebbe
interessante combinare il suo utilizzo
con l’HVHF .

Pulse high volume hemofiltration
A.Brendolan et al
Int J Artif Organs 2004;27:398-403
HVHF 6-8h_______CVVH……..
….solo HVHF e non CVVH riduce in maniera significativa la
attività proapoptosica del plasma già dopo 4h….
…pone l’accento sul ruolo dell’apoptosi nella IRA….

APOPTOSIS IN SEPSIS
PHVHF decreased pro-apoptotic activity of septic
plasma on U937 human mononuclear cells compared
with standard CVVH
40
35
30
25
20
15
10
5
% Apoptosis APOPTOSIS IN SEPSIS
0
* = p < 0.05
* *
Control
Baseline6h 24h Baseline4h 12h
PHVHF CVVH 2L/h

Noradrenalin dose, mcg/min
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
PHVHF: Hemodynamics Effects
PRE 6 hrs
NA dose
MAP
24 hrs
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Mean arterial pressure, mmHg

Terapia anti apoptosica?
The Acute Respiratory Distress Syndrome Network:ventilation
with lower tidal volumes as compared with traditional tidal
volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress
syndrome. N Engl J Med 2000;342:1301-8
Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al.
Intensive insulin therapy in critically ill patients. N
Engl J Med 2001;345:1359-1367
Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al. Efficacy
and safety of recombinant human activated protein C
for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

Guidelines for management of
severe sepsis and septic shock
Dellinger RP et al
Intensive Care Med(2004)30:536-555

(%)
Survival Rate of Early Vs Late RRT Start
40
35
30
25
20
15
10
5
0
in Trauma Patients
*
40 50 60 70 80 90 100
BUN (mg/dl) prior to start
*
*: p< 0.05
Early
Late
Gettings LG et al, Intens Care Med 1999; 25: 805-813 805 813

High High volume haemofiltration (HVHF) seems able to
improve haemodynamics and related survival
Delay Delay to initiate therapy is as important
as dose - adjustement therapy.
…. . Early
Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in
the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med
2001;345:1368-1377

EARLY ISOVOLEMIC HAEMOFILTRATION IN OLIGURIC PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK
Pasquale Piccinni, Maurizio Dan, Stefano Barbacini, Rizzieri Carraro, Emanuela Lieta, Silvio
Marafon, Nereo Zamperetti, Alessandra Brendolan*, Vincenzo D’Intini*, Ciro Tetta*,
Rinaldo Bellomo^, Claudio Ronco*.
Intensive Care Med (2006) 32:80–86
Cumulative proportion survival
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29
Days
Figure1: Kaplan Maier estimate of survival rates in two groups
55
27,5

Perché il trattamento extracorporeo del sangue
dovrebbe avere un impatto positivo sui diversi
organi?
….una possibile risposta potrebbe essere perché
tutti gli organi hanno in comune il contatto con il
sangue ,e…tutte le terapie extracorporee hanno
come fine quello di depurare il sangue!
Da queste osservazioni e dalla conoscenza della
biologia molecolare della sepsi,acquista significato
la “teoria umorale” della sindrome da disfunzione
multiorgano (MODS); diventa cosi corollario
considerare le terapie extracorporee come terapia
di supporto multiorgano (MOST) e non come
supporto di un singolo organo. (Bellomo 2004)

- Trattamento extracorporeo
del sangue -
• L’idea che il sangue possa essere detossificato in
pazienti con sepsi non è nuova
Stein et al. Intens Care Med 1990
Grootendorst et al. Intens Care Med 1992
La depurazione di microorganismi o dei loro
prodotti dal circolo potrebbe essere un approccio
logico in corso di sepsi. Tuttavia, nella
maggioranza dei casi quando si fa diagnosi di
sepsi non è più presente batteremia (viremia,
fungemia) e nemmeno sono rilevabili i loro
prodotti in circolo (es. endotossine)
Struttura dell’LPS LPS
Tetta et al. Ther Apher 2002
Struttura dell

..the .. the future may see CRRT move
beyond its initial goal of
providing renal support to the
area of immune modulation in
sepsis and SIRS…. SIRS .
Bellomo-Ronco
Bellomo Ronco

MOST
Brain
Liver
mRNA/NfKb
Cytokines
M O F
Endothelium
SIRS SEPSIS
Lung
Kidney
CRRT

Il-1 Il
High Dose
Steroids
TNF
Sepsis and CRRT: The Peak Concentration Hypothesis
PAF Il-10 Il 10
Antimicrobia
l Agents
C R R T
Anti Infl. Infl.
Drugs
Antibiotics
GCSF
SIRS CARS SIRS CARS
Pro/ Anti - inflammatory
Mediators
C R R T
SIRS / CARS
Immunohomeostasis
T i m e
Immunohomeostasis
T i m e

Early detection of ARF,especially in the
setting of multiorgan failure syndrome,is
crucial
The medical community should not be discouraged
by the negative results of recent clinical trials,but
should continuously think and rethink the basic and
clinical strategies to improve the grim prognosis of
this dreadful disease
Lameire

Insufficienza Renale Acuta
Da un Approccio particolare ad un Inquadramento sistematico
Ultra
Specialistica
Specialistic
Specialistica
Specialistic
RENAL
Clinicamente
Clinicamente
Specifica Specific
Moderata Moderat
Interazione Interazione
Area Comune ma
con scarsa interazione
RENAL
Interazion Intera ione
Alta
Interazione Interazione
I C U
Clinicamente
Clinicamente
Specifica Specific
I C U
Moderata Moderat
Interazione Interazione
Severità Severit del quadro
Ultra
Specialistica
Specialistic
Specialistica
Specialistic

. .
Grazie per l’attenzione l attenzione
.
.

Patogenesi dello Shock Settico e della
MOF Insufficienza Multiorganica
Citochine pro infiammatorie
Citochine anti infiammatorie
Prodotti di derivazione batterica
(LPS, endotossine,esotossine)
Complemento
Mediatori Lipidici (PAF)
M
MOF
F

The Response to Pathogens, Involving
Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J
Med 2003;348:138-150

Conditions That Lead to Ischemic Acute
Renal Failure.
Ravi Thadhani et al.: NEJM 1996; Number 22,Volume 334:1448-1460

Immunologic Response of Three Hypothetical
Patients with Sepsis
Hotchkiss, R. S. et. al. N Engl J Med 2003;348:138-150

Terapia di Supporto
MultiOrganico
Purificazione ematica e supporto renale
Controllo della Temperatura
Controllo Elettroliti e acido-base acido base
Regolazione del Volume
Supporto Cardiaco
Protezione e supporto polmonare
Protezione Cerebrale
Detossificazione del sangue e supporto epatico
Immunomodulazione come terapia della sepsi

Dal momento che la sepsi è un processo generalizzato può
avere un senso guardare oltre il supporto di un solo organo e
disporre di una tecnologia che permetta di trattare tutti gli
organi interessati dal processo.
MOST
Il più recente e promettente approccio per un impatto positivo sulla
funzione di diversi organi è stato definito MOST = Terapia di Supporto MultiOrganico.

Citochine Anti Infiammatorie
INFIAMMAZIONE – sepsi - shock
Stimolo Mediatori
Stimolo
SIRS
Livello Normale di attività attivit immunologica
CARS
Iporesponsività Iporesponsivit e Immunoparalisi
Pro-infiammatori
Pro infiammatori
Mediatori anti-infiammatori
anti infiammatori
Inibitori
Ripristino del livello normale di innumorisposta è
l’obiettivo obiettivo primario del trattamento della sepsi

IMMUNOMODULAZIONE : Il goal della MOST
Rimozione non selettiva di mediatori della
sepsi (pro e anti infiammatori)
infiammatori)
Tetta C, et al. Nephrol Nephrol Dial Dial Transplant Transplant 1998
Ronco C et al Crit Crit Care Care Med Med 2002
Kellum J Crit Crit Care Care Med Med 2002