3. parkinson

Malattia di Parkinson
La malattia di Parkinson è una malattia a
decorso cronico progressivo con eziologia non
definita (idiopatico) correlato ad una
degenerazione neuronale della substantia
nigra.
Fu decritta inizialmente, nel 1817, come
“paralisi agitante” da James Parkinson, un
medico londinese, che descrisse così il
disturbo motorio:

Nuclei della base

Patologia della MP
Normale MP
Substantia nigra normale Depigmentazione della S.N.
Normali cellule nigrali Degenerazione cellule nigrali
DA è il neurotrasmettitore del tratto nigro-striatale con azione facilitatoria
sul movimento; la sua carenza è alla base dell’evoluzione della patologia

Principali anomalie biochimiche
• Marcata riduzione della dopamina
striatale
• Al decesso perdita di dopamina > 90%
• Perdite superiori al 70-80% sono
sintomatiche
• La gravità di perdita dopaminergica si
correla al meglio con il sintomo
bradicinesia

Fisiopatologia
Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars
compacta della sostanza nera
Diminuzione della trasmissione dopaminergica
nigro-striatale
Sintomatologia motoria

Braak et al.,2004

• Prevalenza
MP - epidemiologia
– 84 - 270 individui per 100,000
• Incidenza
– 5 - 24 individui per 100,000 nel mondo
• Esordio della malattia
– In genere tra i 50 e 70 anni
– Raro prima dei 30 anni;
4 - 10% dei casi con esordio prima dei 40 anni
• Incidenza e prevalenza aumentano con
l’aumentare dell’età

Malattia di Parkinson
Criteri diagnostici ( (Gelb Gelb 1999)
1. . Segni motori cardinali
- Tremore di Riposo a 44-6
6 Hz, presente nel 75% dei casi
- Rigidità plastica
- Bradicinesia difficoltà all’inizio del movimento e
notevole riduzione dei movimenti spontanei
- Esordio asimmetrico
2. Risposta alla LL-Dopa
Dopa
3.Assenza di sintomi atipici: instabilità posturale, freezing
precoce, allucinazioni non correlate alla terapia, deficit
cognitivi, paralisi dello sguardo verso l’alto, cause
primarie, movimenti involontari non dopa correlati

Il tremore parkinsoniano.
Si manifesta a riposo ed è causato dalla contrazione
ritmica di tipo alternante di muscoli antagonisti con una
frequenza di 4-6 scosse al secondo.
Scompare durante l’esecuzione dei movimenti volontari.
Nelle forme più gravi ed avanzate, il movimento
volontario, attenua, ma non sopprime completamente il
tremore.
Circostanze esterne sono in grado di influenzarlo e
modificarlo: la fatica, le emozioni, il calcolo mentale e
tutte le situazioni in cui il paziente crede di essere
osservato, determinano un aumento dell’intensità del
tremore. Si attenua invece in condizioni di tranquillità.
Scompare completamente durante il sonno.

- Il decorso della malattia è variabile: nella maggioranza dei casi
l’evoluzione è lentamente, ma inesorabilmente progressiva.
- La malattia si instaura in modo insidioso e nel 70% dei casi il primo
sintomo è rappresentato dal tremore.
- Altre manifestazioni importanti all’esordio possono essere
rappresentate da impaccio motorio o sensazione di irrigidimento di un
arto, ma anche da disturbi aspecifici (dolori, faticabilità, depressione
del tono dell’umore, turbe dell’andatura, modificazioni del timbro
vocale).
- In una percentuale piccola di casi il decorso è particolarmente
benigno, con sintomatologia che resta confinata ad un emilato anche
per molti anni e scarsamente invalidante o, viceversa, estremamente
maligno con rapida instaurazione di disabilità

Sintomi non-motori nella MP
• Compromissione delle funzioni frontali
(bradifrenia)
• Depressione, ansia, attacchi di panico e
demenza
• Psicosi (allucinazioni, delirio paranoideo) e
disturbi del sonno
• Disautonomia (stipsi, problemi urinari, disturbi
sessuali, ipotensione ortostatica, alterazioni
termoregolazione e sudorazioni profuse,
disfagia, seborrea)

Malattia di Parkinson
Disturbi non motori

Patogenesi: Ipotesi virale.
Nasce dalla osservazione della comparsa, dopo la pandemia
di encefalite letargica di Von Economo, di un gran numero di
casi di MP (1917). La non determinazione del virus
responsabile di tale affezione e la sua spontanea scomparsa
dopo il 1935 ha fatto perdere peso a tale ipotesi
eziopatogenetica. Attualmente non è stato dimostrato alcun
agente infettivo in grado di provocare il MP né nell’animale né
nell’uomo. Anche i tentativi sperimentali di trasmettere la
malattia mediante l’inoculazione di materiale cerebrale di
soggetti affetti nell’animale sono risultati sempre negativi

Patogenesi: Ipotesi tossica ambientale.
Un notevole impulso alla valorizzazione di questa ipotesi
eziopatogenetica è venuta dall’osservazione che tossicodipendenti
assumenti eroina sintetica avente come co-prodotto l’MPTP (l metil-
4 fenil-1,2,3,6 tetraidropiridina) sviluppavano una sindrome
parkinsoniana con lesioni anatomo-patologiche nigrali e con buona
risposta terapeutica alla L-DOPA.
Il meccanismo d’azione di questo neurotossico si esplica attraverso
la sua trasformazione da parte dell’enzima cerebrale MAO-B in ione
MPP+ che viene assunto dai mitocondri delle cellule nigrali e che,
inibendo il complesso respiratorio I, ne induce la morte. Il fenomeno
non avviene se si inibisce farmacologicamente le MAO B con il ldeprenil.

L’interesse di questa osservazione sta nel fatto che alcune
sostanze di interesse agricolo (pesticidi e erbicidi tipo il
paraquat o cyperquat) contengono sostanze a struttura
simile al MPTP o al MPP+.
Questo spiega il dato epidemiologico che gli addetti
all’impiego di tali sostanze ammalano più facilmente di MP.
Tuttavia questa ipotesi eziopatogenetica è valida solo per
una piccolissima percentuale di soggetti affetti da MP e
quindi non può essere accettata come ipotesi esplicativa.

La Diagnosi Differenziale
(neurolettici o antipsicotici,
alcuni antivertiginosi, etc..)

Segni clinici suggestivi di parkinsonismo:
• bradicinesia e rigidità simmetriche, senza
tremore;
Parkinsonismi
• mancanza di risposta alla L-dopa;
• scarso equilibrio e cadute nei primi due
anni di malattia.

PARK 1
PARK 2
PARK 3
PARK 4
PARK 5
PARK 6
PARK 7
PARK 8
Parkinson ereditario
monogenico
Cromosoma Gene Trasmissione
4q21-23
a-sinucleina
6q25-27 Parkina
2p13
4p14
-
Ubiquitina
idrolasi
1p35-36 Pink-1
1p36
PARK 9 1p36
-
4q21-23
DJ-1
AD
AR
AD
Duplicazionea-sinucleina
AD
Singleton, 2003
triplicazione genica
AD
AR
AR
12p11-q13 Dardarina AD
Numero di famiglie
individuate
18
Numerose
6
1
Numerosi casi
sporadici
2 (?)
Numerose famiglie
+ casi sporadici
Bibliografia
Polimeropulos, 1997
Kitada, 1998
Gasser, 1998
Leroy, 1998
Valente, 2001
Bonifati, 2003
Funayama, 2002
Bonifati, 2005
ATP13A2
Sindrome di
AR Hampshire, 2001
Kufor-Rakeb
2q22-23 NR4A2 AR 10 (?) Le WD, 2003

Scintigrafia cerebrale DAT-scan
• 123I Ioflupano si lega
selettivamente al
trasportatore della
dopamina (DAT) a
livello striatale.
• Rappresenta un
marcatore biologico di
degenerazione del
sistema
dopaminergico prestriatale.

Meccanismo d’azione
dei farmaci dopaminergici
Dopamine
receptor sites

Terapia farmacologica
- L-Dopa Dopa / Carbidopa
L-Dopa Dopa / inibitori COMT: Tolcapone ed Entecapone
- Dopaminoagonisti
Dopaminoagonisti: : Bromocriptina
Bromocriptina, , Pergolide Pergolide, ,
Pramipexolo Pramipexolo, , Ropinirolo
- Inibitori delle MAO B: Seligilina
-Amantadina Amantadina
-Anticolinergici
Anticolinergici

Preparazioni a base di L-dopa
• L-dopa + benserazide
– MADOPAR cps 100+25 mg
– MADOPAR cps 200+50 mg
– MADOPAR 125 cpr dispers. 100+25 mg
– MADOPAR 125 HBS cps ril. prol. 100+25 mg
• L-dopa + carbidopa
– SINEMET cpr 100+25 mg
– SINEMET cpr 250+25 mg
– SINEMET RM cpr 100+25 mg
– SINEMET RM cpr 200+50 mg
– CARBIDOPA/LEVODOPA TEVA 25/250 cpr 250+25
mg
– DUODOPA sosp. gel 20/5 mg/ml
• L-dopa + carbidopa + entacapone
– STALEVO cpr 100+25+200 mg
• Melevodopa + carbidopa
– SIRIO cpr effervesc. 100+25 mg
– SIRIO cpr effervesc. 125+12.5 mg
– SIRIO cpr effervesc. 250+25 mg

I farmaci dopamino-agonisti (DA)
• Classe di farmaci eterogenea per caratteristche
farmacocinetiche e farmacodinamiche.
• Due classi: ergolinici e non ergolinici.
• Gli ergot-derivati sono stati recentemente associati alla
comparsa di valvulopatie cardiache.
• Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e
superiori a levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni
motorie:
Ben tollerati, possono indurre sonnolenza con colpi di
sonno
• Ropinirolo è associato a buon controllo della
sintomatologia anche nella terapia a lungo termine (followup
> 10 anni

Sindrome da trattamento a lungo
termine con levodopa
20 20-30% 30% dei pazienti dopo 3 anni di terapia
50 50-80% 80% dopo 55-10
10 anni di terapia
Irreversibile in costanza di trattamento
Ldopa ha una emivita di 100 min, nei primi anni
di malattia si ha una risposta di lunga durata fino
a 12 12-24 24 ore anche a una singola dose di farmaco.
La durata di risposta si riduce con il tempo fino
a riflettere direttamente l’andamento dei livelli
plasmatici con una durata di 33-4
4 ore

STADI DEL DECLINO
DELLA RISPOSTA ALLA LEVODOPA
Il paziente avverte il beneficio della singola dose
Perdita di efficacia nelle ore pomeridiane; difficoltà a girarsi
nel letto
Acinesia al risveglio; possibile comparsa di distonia
mattutina
Fluttuazionidi tipo prevedibile (“wearing-off”); durata
dell’effetto inizialmente di 4 ore, poi sempre più breve;
(movimenti involontari)
Fluttuazioni prevedibili ed imprevedibili (“on-off”); off
improvvisi; “no-on”; movimenti involontari

Risposta alla L-Dopa
e progressione di malattia
• Long duration motor
response
• Low incidence of
dyskinesias
• Shorter duration motor
response
• Increased incidence of
dyskinesias
• Short duration
motor response
• “On”-time consistently
associated with
dyskinesias

Motor response
SDR
4 – 8 hrs
PHARMACODYNAMICS OF LEVODOPA
OVER YEARS
LDR
baseline
0 – 5 yrs 5 -10 yrs > 10 yrs

Stimolazione cerebrale profonda
(DBS)
• Intervento reversibile
• Modulazione attività elettrica del
target in relazione al quadro clinico
• Minore incidenza di effetti collaterali
e complicanze permanenti
• Necessità di controlli periodici

Stimolazione cerebrale profonda
• Viene eseguita impiantando degli elettrodi nel talamo,
nel pallido e nel subtalamo.
• Attraverso questi elettrodi queste regioni vengono
stimolate cronicamente utilizzando stimoli elettrici a
bassa intensità e alta frequenza.
• Il meccanismo d’azione della stimolazione cerebrale
profonda consiste nella inibizione funzionale (per
depolarizzazione) e reversibile dei neuroni bersaglio.
• Ciò permette un miglioramento della acinesia della
rigidità e del tremore

Stimolazione cerebrale profonda
• La stimolazione cerebrale profonda è
indicata:
• In fase avanzata del Parkinson
• Quando vi è una scarsa risposta alla
terapia farmacologica
• Quando la terapia farmacologia, a
distanza di anni, non riesca a gestire
severe fluttuazioni motorie.