Farmaci Inibitori della Pompa Protonica La malattia da reflusso ...
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<strong>Farmaci</strong> <strong>Inibitori</strong> <strong>della</strong> <strong>Pompa</strong> <strong>Protonica</strong><br />
<strong>La</strong> <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong>-gastroesofageo (GERD) rappresenta la principale indicazione<br />
d’uso dei farmaci <strong>Inibitori</strong> <strong>della</strong> <strong>Pompa</strong> <strong>Protonica</strong> (IPP), con una percentuale di<br />
prevalenza variabile <strong>da</strong>l 10% al 30%, dipendente <strong>da</strong>lla frequenza di presentazione dei<br />
sintomi sufficienti per la diagnosi.<br />
<strong>La</strong> terapia <strong>della</strong> GERD sia con espressione clinica esofagea che extraesofagea si basa<br />
essenzialmente sui farmaci IPP, ma la <strong>malattia</strong> può essere contrastata anche a livello di<br />
prevenzione agendo sulle abitudini alimentari, sullo stile di vita e limitando il consumo<br />
di alcuni farmaci. E’ inoltre opportuno rilevare che i sintomi <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> lieve sono<br />
spesso gestibili con farmaci antiacidi meno potenti e che la drastica e prolungata<br />
soppressione dell’acidità gastrica prodotta <strong>da</strong>gli IPP non è del tutto priva di rischi.<br />
Gli IPP in commercio in Italia sono il lansoprazolo, l’esomeprazolo, l’omeprazolo, il<br />
pantoprazolo e il rabeprazolo.<br />
Studi basati sulla evidenza considerano gli IPP perfettamente equivalenti <strong>da</strong>l<br />
punto di vista clinico.<br />
L'utilizzo degli IPP ha ridotto in circa 10 anni del 50% il riscontro di esofagiti erosive a<br />
livello endoscopico.<strong>La</strong> diagnosi <strong>della</strong> <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong>-gastroesofageo è clinica.<br />
L’obiettivo <strong>della</strong> terapia è il controllo sintomatologico, con la regola generale di<br />
utilizzare la dose minima efficace.<br />
Pertanto gli IPP possono essere usati in base alle loro caratteristiche specifiche ogni<br />
qualvolta il medico ne preve<strong>da</strong> utile la prescrizione, secondo la propria esperienza e il<br />
giudizio del paziente, utilizzando efficacia ed economicità quali criteri per una<br />
prescrizione appropriata.<br />
Gli IPP hanno un meccanismo d’azione comune. Dal punto di vista farmaco-dinamico è<br />
segnalata una minore biodisponibilità dell'omeprazolo nei confronti degli altri IPP, una<br />
più alta biodisponibilità dopo prima dose per il lansoprazolo. Il lansoprazolo è la<br />
molecola con la maggiore diversità di formulazioni sul mercato, anche se ciò non pare<br />
produrre differenze sulla velocità di assorbimento del farmaco.<br />
1
I vari IPP differiscono rispetto alle interazioni con altri farmaci, come si evince <strong>da</strong>lla<br />
tabella seguente tratta <strong>da</strong> “Gui<strong>da</strong> all’uso dei farmaci 4” sulla base del British National<br />
Formulary 53 ed. March 2007:<br />
Interazioni specifiche degli IPP<br />
Diminuzione delle<br />
Principio attivo Aumento delle concentrazioni/effetto di:<br />
Esomeprazolo cumarine, diazepam,digossina, fenitoina<br />
Omeprazolo*<br />
cumarine, ciclosporina,claritromicina**,<br />
diazepam, digossina, escitalopram, fenitoina,<br />
metotrexato (aumento <strong>della</strong> tossicità),<br />
tacrolimus, saquinavir<br />
Rabeprazolo digossina<br />
Pantoprazolo cumarine, digossina<br />
<strong>La</strong>nsoprazolo° digossina<br />
concentrazioni/effetto di<br />
atazanavir, itraconazolo,<br />
ketoconazolo<br />
atazanavir § , clozapina,<br />
itraconazolo, ketoconazolo<br />
atazanavir, itraconazolo,<br />
ketoconazolo<br />
atazanavir, itraconazolo,<br />
ketoconazolo<br />
atazanavir, itraconazolo,<br />
ketoconazolo<br />
* Voriconazolo aumenta le concentrazioni di omeprazolo (è opportuno ridurre la dose di omeprazolo)<br />
** Aumento <strong>della</strong> concentrazione plasmatica sia di omeprazolo sia <strong>della</strong> claritromicina.<br />
° Antiacidi e sucralfato possono ridurre l'assorbimento di lansoprazolo.<br />
§ Riduzione significativa <strong>della</strong> concentrazione plasmatica di atazanavir con omeprazolo (evitare l’uso<br />
concomitante)<br />
Nell’ambito dell’A.S.L. 9 si evidenzia che gli IPP hanno presentato nel corso degli anni<br />
2006-2007 un an<strong>da</strong>mento in crescita come numero di confezioni, con una riduzione<br />
complessiva di spesa dovuta alle manovre sui prezzi introdotte <strong>da</strong>ll’AIFA, come si<br />
rileva <strong>da</strong>ll’analisi delle prescrizioni riportate nell’Allegato 1.<br />
Si ricor<strong>da</strong> che la prescrivibilità a carico del SSN dei farmaci IPP è definita <strong>da</strong>lle Note<br />
AIFA 1 e 48, allegate al presente documento, che contengono una parte regolatoria che<br />
indica le limitazioni di prescrivibilità all’interno delle indicazioni registrate, una sezione<br />
che motiva le decisioni, commentandone il contesto e le prove di efficacia e una<br />
sezione relativa alle particolari avvertenze, che dovrebbe gui<strong>da</strong>re l’applicazione <strong>della</strong><br />
prescrizione appropriata dei farmaci (Allegato 2).<br />
2
Dal punto di vista economico i vari IPP differiscono sostanzialmente e i costi aggiornati<br />
dei vari principi attivi sono riportati nella tabella seguente:<br />
Principio attivo<br />
LANSOPRAZOLO<br />
OMEPRAZOLO<br />
PANTOPRAZOLO<br />
RABEPRAZOLO<br />
ESOMEPRAZOLO<br />
<strong>Inibitori</strong> di pompa protonica in forma orale-Tabella costi al SSN<br />
Dosaggio<br />
15 mg<br />
30 mg<br />
10 mg<br />
20 mg<br />
20 mg<br />
40 mg<br />
10 mg<br />
20mg<br />
20 mg<br />
40 mg<br />
N° unita'/<br />
conf.<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
14<br />
Costo al S.S.N.<br />
4,61<br />
prezzo di riferimento<br />
8,54<br />
prezzo di riferimento<br />
4,61<br />
prezzo di riferimento<br />
10,00<br />
prezzo di riferimento<br />
6,14<br />
11,13<br />
10,02<br />
18,42<br />
18,42<br />
23,88<br />
Costo al S.S.N. a unità<br />
0,329<br />
prezzo di riferimento<br />
0,610<br />
prezzo di riferimento<br />
0,329<br />
prezzo di riferimento<br />
0,714<br />
prezzo di riferimento<br />
0,438<br />
0,795<br />
0,716<br />
1,316<br />
1,316<br />
1,706<br />
Farmaco equivalente<br />
Esenzione <strong>da</strong>lla quota<br />
fissa per confezione<br />
Farmaco equivalente<br />
Esenzione <strong>da</strong>lla quota<br />
fissa per confezione<br />
Farmaco equivalente<br />
Esenzione <strong>da</strong>lla quota<br />
fissa per confezione<br />
Farmaco equivalente<br />
Esenzione <strong>da</strong>lla quota<br />
fissa per confezione<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
Quota fissa per<br />
confezione, salvo<br />
esenzioni<br />
3
ALLEGATO 1<br />
Nell’ambito dell’A.S.L. 9 sono stati concor<strong>da</strong>ti specifici interventi per promuovere<br />
l’utilizzo degli <strong>Inibitori</strong> di pompa protonica a brevetto scaduto, anche a seguito di<br />
specifiche indicazioni regionali.<br />
luglio 2006: viene <strong>da</strong>ta indicazione ai Direttori delle S.C. e<br />
collaboratori, ove necessario il proseguimento <strong>della</strong> terapia con inibitore<br />
di pompa protonica, di indicare sulle lettere di dimissione, la dicitura<br />
“inibitore di pompa ad alto o basso dosaggio” anzichè il nome<br />
commerciale del farmaco.<br />
dicembre 2006: viene garantita in ambito ospe<strong>da</strong>liero solo la<br />
disponibilità di lansoprazolo cpr (principio attivo a brevetto scaduto),<br />
salvo disponibilità di altri IPP su richieste motivate e viene consegnata<br />
al paziente una confezione di lansoprazolo cpr (ai sensi <strong>della</strong> Legge<br />
405 art.8), qualora sia previsto il proseguimento <strong>della</strong> terapia all’atto<br />
<strong>della</strong> dimissione o a livello ambulatoriale.<br />
L’analisi delle prescrizioni territoriali di IPP nell’A.S.L. 9 evidenzia che gli inibitori di<br />
pompa hanno subito nel corso dell’anno 2006 e primi 9 mesi del 2007 un an<strong>da</strong>mento<br />
in crescita come numero di confezioni prescritte (tabella 1).<br />
4
numero confezioni<br />
2 5.0 0 0<br />
2 4.0 0 0<br />
2 3.0 0 0<br />
2 2.0 0 0<br />
2 1.0 0 0<br />
2 0.0 0 0<br />
1 9.0 0 0<br />
1 8.0 0 0<br />
1 7.0 0 0<br />
1 6.0 0 0<br />
1 5.0 0 0<br />
g e n -<br />
0 6<br />
1 7 .3 9 4<br />
fe b -<br />
0 6<br />
1 8 .68 6<br />
1 6 .3 41<br />
m a r-<br />
06<br />
1 6 .6 9 8<br />
a p r-<br />
0 6<br />
1 9 .8 30<br />
m a g -<br />
0 6<br />
A n d a m e n to n u m e ro c o n fezio n i in ib ito ri p o m p a p ro to n ic a<br />
P e rio d o g e n n aio 2 0 06 -se tte m b re 20 0 7<br />
g iu -<br />
0 6<br />
1 8.1 5 4<br />
1 7 .68 5<br />
lu g -<br />
06<br />
a go -<br />
0 6<br />
1 9 .91 8<br />
17 .6 9 5<br />
s e t-<br />
0 6<br />
2 0 .2 8 2<br />
o tt-<br />
06<br />
Tabella 1<br />
Nel corso del suddetto periodo si è assistito ad una riduzione complessiva di spesa<br />
(tabella 2) dovuta:<br />
2 0 .9 5 4<br />
- all’introduzione del prezzo di rimborso del lansoprazolo (maggio 2006)<br />
no v -<br />
0 6<br />
- alle manovre sui prezzi operate <strong>da</strong>ll’AIFA (luglio 2006 riduzione 10%<br />
esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo e 0,3% omeprazolo e riduzione<br />
prezzo rimborso lansoprazolo)<br />
- riduzione del 5% dei prezzi dei farmaci e prezzo di rimborso del lansoprazolo<br />
(ottobre 2006).<br />
20 .0 9 0<br />
d ic-<br />
0 6<br />
2 2 .5 98<br />
g e n -<br />
0 7<br />
19 .9 6 3<br />
fe b -<br />
0 7<br />
2 2.4 7 5<br />
m a r-<br />
0 7<br />
a p r-<br />
07<br />
2 0.3 2 7<br />
m a g -<br />
0 7<br />
2 3 .6 2 4<br />
2 2 .01 4<br />
g iu-<br />
0 7<br />
2 2 .2 13<br />
lug -<br />
0 7<br />
a go -<br />
0 7<br />
23 .6 4 1<br />
21 .9 9 5<br />
s e t-<br />
0 7<br />
5
euro<br />
4 0 0 .0 0 0<br />
3 5 0 .0 0 0<br />
3 0 0 .0 0 0<br />
2 5 0 .0 0 0<br />
Tabella 2<br />
3 4 9 .7 5 7<br />
g e n -<br />
0 6<br />
3 2 9 .6 6 6<br />
fe b -<br />
0 6<br />
3 5 6 .5 0 4<br />
m a r-<br />
0 6<br />
3 0 9 .4 9 4<br />
a p r-<br />
0 6<br />
3 6 8 .0 9 6<br />
3 3 2 .1 7 2<br />
m a g -<br />
0 6<br />
g iu -<br />
0 6<br />
A n d am en to s p e s a in ib ito ri p o m p a p ro to n ic a<br />
P erio d o g e n n aio 20 0 6-s ettem b re 2 00 7<br />
lu g -<br />
0 6<br />
3 1 5 .1 3 8<br />
2 9 9 .7 7 1<br />
a g o -<br />
0 6<br />
3 3 2 .9 5 7<br />
se t-<br />
0 6<br />
3 2 0 .6 8 8<br />
o tt-<br />
0 6<br />
3 3 1 .8 6 8<br />
n o v -<br />
0 6<br />
3 1 7 .5 6 4<br />
d ic -<br />
0 6<br />
3 5 3 .7 2 2<br />
g e n -<br />
0 7<br />
3 0 7 .2 5 1<br />
fe b -<br />
0 7<br />
3 4 5 .0 3 9<br />
m a r-<br />
0 7<br />
a p r-<br />
0 7<br />
3 0 9 .6 5 6<br />
m a g -<br />
0 7<br />
3 5 5 .5 0 2<br />
g iu -<br />
0 7<br />
3 3 1 .2 3 0<br />
3 2 6 .2 8 6<br />
lu g -<br />
0 7<br />
3 4 3 .3 9 3<br />
a g o -<br />
0 7<br />
3 2 2 .1 4 6<br />
s e t-<br />
0 7<br />
6
2 0 , 0<br />
1 8 , 0<br />
1 6 , 0<br />
1 4 , 0<br />
%<br />
1 2 , 0<br />
1 0 , 0<br />
8 , 0<br />
6 , 0<br />
L’incidenza <strong>della</strong> spesa di lansoprazolo sul totale degli IPP è nel mese di settembre<br />
2007 del 17,89% (tabella 3).<br />
1 3 , 0<br />
g e n -<br />
0 6<br />
1 3 , 5<br />
Tabella 3<br />
L’incidenza del numero di confezioni di lansoprazolo sul totale degli IPP è nel mese<br />
di settembre 2007 del 34,08%, rispetto ad un valore Regionale del 39.43%.<br />
40,0<br />
35,0<br />
Percentuale<br />
30,0<br />
25,0<br />
20,0<br />
15,0<br />
f e b -<br />
0 6<br />
Tabella 4<br />
9 , 4<br />
16,1<br />
gen-<br />
06<br />
m a r -<br />
0 6<br />
16,7<br />
feb-<br />
06<br />
9 , 0<br />
a p r -<br />
0 6<br />
I n c i d e n z a % s p e s a l a n s o p r a z o l o s u t o t a l e s p e s a i n i b i t o r i p o m p a p r o t o n i c a<br />
P e r i o d o g e n n a i o 2 0 0 6 - s e t t e m b r e 2 0 0 7<br />
9 , 0<br />
m a g -<br />
0 6<br />
9 , 6<br />
g i u -<br />
0 6<br />
1 1 , 5<br />
9 , 9<br />
l u g -<br />
0 6<br />
a g o -<br />
0 6<br />
s e t -<br />
0 6<br />
1 3 , 3 8<br />
1 2 , 4<br />
o t t -<br />
0 6<br />
1 2 , 7 3<br />
n o v -<br />
0 6<br />
1 3 , 1 2<br />
d i c -<br />
0 6<br />
1 3 , 8<br />
g e n -<br />
0 7<br />
1 4 , 8<br />
Incidenza % numero confezioni lansoprazolo su totale inibitori pompa protonica<br />
Periodo gennaio 2006-settembre 2007<br />
mar-<br />
06<br />
17,6<br />
19,3<br />
apr-<br />
06<br />
mag-<br />
06<br />
20,9<br />
19,6<br />
giu-<br />
06<br />
21,0<br />
lug-<br />
06<br />
ago-<br />
06<br />
23,0<br />
25,0<br />
set-<br />
06<br />
26,1<br />
ott-<br />
06<br />
nov-<br />
06<br />
26,7<br />
25,3<br />
dic-<br />
06<br />
gen-<br />
07<br />
f e b -<br />
0 7<br />
28,6<br />
27,0<br />
feb-<br />
07<br />
1 5 , 2<br />
m a r -<br />
0 7<br />
1 6 , 1 2<br />
mar-<br />
07<br />
a p r -<br />
0 7<br />
29,5<br />
1 7 , 1 9<br />
m a g -<br />
0 7<br />
32,16<br />
1 6 , 8 5<br />
g i u -<br />
0 7<br />
32,33<br />
1 6 , 6 9<br />
l u g -<br />
0 7<br />
30,81 33,72<br />
apr-<br />
07<br />
mag-<br />
07<br />
giu-<br />
07<br />
lug-<br />
07<br />
a g o -<br />
0 7<br />
ago-<br />
07<br />
1 6 , 3 1<br />
33,40<br />
1 7 , 8 9<br />
s e t -<br />
0 7<br />
34,08<br />
set-<br />
07<br />
7
spesa<br />
Pertanto i <strong>da</strong>ti di prescrizione relativi al mese di settembre 2007 evidenziano che<br />
nell’ASL 9 il lansoprazolo è il principio attivo più prescritto e ha una incidenza<br />
percentuale in numero di confezioni del 34.08% sul totale degli IPP e del 17,89% in<br />
spesa. L’esomeprazolo con una incidenza del 23.20% in termini di confezioni, è<br />
tuttavia il principio attivo che incide maggiormente in termini di spesa (32,20%).<br />
Il pantoprazolo ha una incidenza del 21.79% in numero di confezioni e 21,70% in<br />
spesa, l’omeprazolo 18.11% in numero di confezioni e 25.40% in spesa e il<br />
rabeprazolo 6.25% in numero di confezioni e 6,73% in spesa (tabelle 5-6).<br />
numero confezioni<br />
9 . 0 0 0<br />
8 . 0 0 0<br />
7 . 0 0 0<br />
6 . 0 0 0<br />
5 . 0 0 0<br />
4 . 0 0 0<br />
3 . 0 0 0<br />
2 . 0 0 0<br />
1 . 0 0 0<br />
0<br />
Tabella 5<br />
1 2 0 . 0 0 0<br />
1 0 0 . 0 0 0<br />
8 0 . 0 0 0<br />
6 0 . 0 0 0<br />
4 0 . 0 0 0<br />
2 0 . 0 0 0<br />
0<br />
Tabella 6<br />
A n d a m e n t o n u m e r o c o n f e z i o n i i n i b i t o r i p o m p a p r o t o n i c a<br />
P e r i o d o l u g l i o 0 6 - s e t t e m b r e 0 7<br />
l u g - 0 6 a g o - 0 6 s e t - 0 6 o t t - 0 6 n o v - 0 6 d i c - 0 6 g e n - 0 7 f e b - 0 7 m a r -<br />
0 7<br />
a p r - 0 7 m a g -<br />
0 7<br />
A n d a m e n t o s p e s a i n i b i t o r i p o m p a p r o t o n i c a<br />
P e r i o d o l u g l i o 0 6 - s e t t e m b r e 0 7<br />
l u g - 0 6 a g o - 0 6 s e t - 0 6 o t t - 0 6 n o v - 0 6 d i c - 0 6 g e n - 0 7 f e b - 0 7 m a r -<br />
0 7<br />
a p r - 0 7 m a g -<br />
0 7<br />
g i u - 0 7 l u g - 0 7 a g o - 0 7 s e t - 0 7<br />
g i u - 0 7 l u g - 0 7 a g o - 0 7 s e t - 0 7<br />
O m e p r a z o l o<br />
P a n t o p r a z o lo<br />
L a n s o p r a z o l o<br />
R a b e p r a z o l o<br />
E s o m e p r a z o l o<br />
O m e p r a z o l o<br />
P a n t o p r a z o l o<br />
L a n s o p r a z o l o<br />
R a b e p r a z o l o<br />
E s o m e p r a z o l o<br />
8
In merito all’an<strong>da</strong>mento del monitoraggio delle prescrizioni degli IPP e alla relativa<br />
spesa a carico del SSN, occorre valutare quanto segue:<br />
- <strong>da</strong>l 1° ottobre 2007 è diminuito il prezzo delle specialità medicinali a base di<br />
pantoprazolo<br />
- nel corso del mese di novembre 2007 sono diminuiti i prezzi di tutte le specialità<br />
a base di omeprazolo e <strong>da</strong>l 1° dicembre 2007 sono sottoposte al prezzo di<br />
riferimento in quanto farmaco a brevetto scaduto.<br />
9
NOTA 1<br />
Principi Attivi:<br />
Gastroprotettori:<br />
misoprostolo; esomeprazolo; lansoprazolo; omeprazolo; pantoprazolo; rabeprazolo;<br />
misoprostolo + diclofenac*<br />
<strong>La</strong> prescrizione a carico del SSN è limitata:<br />
alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore:<br />
- in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei;<br />
- in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi<br />
ALLEGATO 2<br />
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:<br />
- storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia<br />
eradicante;<br />
- concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici;<br />
- età avanzata.<br />
NOTA 48<br />
Principi Attivi:<br />
<strong>Farmaci</strong> antiulcera:<br />
- Anti-H2: Cimetidina; Famotidina; Nizatidina; Ranitidina; Roxatidina.<br />
- <strong>Inibitori</strong> di pompa: Esomeprazolo; <strong>La</strong>nsoprazolo; Omeprazolo; Pantoprazolo; Rabeprazolo.<br />
<strong>La</strong> prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento ed alle seguenti<br />
condizioni:<br />
- durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane):<br />
• ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp);<br />
• per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci eradicanti<br />
l'infezione;<br />
• ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio);<br />
• <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio);<br />
- durata di trattamento prolungata, <strong>da</strong> rivalutare dopo un anno:<br />
• sindrome di Zollinger-Ellison;<br />
• ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante;<br />
• <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante).<br />
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Background<br />
Commento AIFA alla NOTA 1<br />
È noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera<br />
peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione).<br />
Il rischio di ospe<strong>da</strong>lizzazione per una complicanza grave è stimato fra l'1 e il 2% per anno, ed aumenta<br />
fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio specificate nella nota limitativa. Sulla base di studi clinici<br />
randomizzati e osservazionali anche l'uso di anticoagulanti e l'età avanzata (65-75 anni) sono risultate<br />
essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore.<br />
Pertanto tali condizioni devono essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio<br />
ma non raccoman<strong>da</strong>zioni tassative per trattare, ad esempio, tutti gli anziani o tutti coloro che assumono<br />
anticoagulanti. Gli inibitori di pompa, fatte salve le indicazioni <strong>della</strong> nota 48, ed il misoprostolo non<br />
sono rimborsati quando prescritti in associazione con i COXIB. Non ci sono <strong>da</strong>ti a supporto di un<br />
beneficio nell'impiego dei PPI nei pazienti trattati con i COXIB. Data la rilevanza clinica <strong>della</strong> tossicità<br />
gastroduodenale indotta <strong>da</strong>i FANS, numerosi sono stati inoltre gli studi che hanno valutato l'efficacia di<br />
una "gastroprotezione" utilizzando accanto agli inibitori di pompa anche gli analoghi delle<br />
prostaglandine (misoprostolo) e gli anti-secretivi (H2antagonisti).<br />
Evidenze disponibili<br />
Misoprostolo<br />
Risulta ancor oggi l'unico farmaco per il quale esistono <strong>da</strong>ti convincenti che ne dimostrano l'efficacia<br />
nel ridurre l'incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) <strong>della</strong><br />
gastropatia <strong>da</strong> FANS. Lo studio (MUCOSA) di grandi dimensioni (8.853 pazienti) ha infatti<br />
documentato una riduzione del 40% di dette complicanze rispetto al placebo. Una metanalisi di 24 studi<br />
che ha valutato l'efficacia del misoprostolo non in base alla riduzione delle complicanze ma solo in<br />
base alla riduzione dell'incidenza di ulcere gastriche o duodenali diagnosticate endoscopicamente ha<br />
confermato detta efficacia: (NNT = 8) per prevenire un'ulcera gastrica e (NNT = 30) per prevenire una<br />
ulcera duodenale.<br />
Il misoprostolo somministrato alla dose di 800 mcg ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore<br />
addominale, diarrea) e nello studio MUCOSA i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi<br />
gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra<br />
quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p
(rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) sia nel<br />
guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive. Detti risultati vanno però valutati con prudenza in quanto<br />
entrambi gli studi presentano limiti metodologici rilevanti quali: 1) la dimostrazione di maggiore<br />
efficacia è basata su parametri surrogati, infatti gli studi hanno utilizzato come "end-point" terapeutico<br />
la riduzione del numero di ulcere endoscopiche e dei sintomi dispeptici e non delle complicanze gravi<br />
che sono il parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi farmacologica: non è cioè la stessa cosa<br />
prevenire un'ulcera visibile alla endoscopia routinaria in uno studio clinico e prevenire una complicanza<br />
grave (emorragia, perforazione, ostruzione); 2) le dosi utilizzate con i farmaci di riferimento (400<br />
mcg/d per il misoprostolo e 300 mg/d per la ranitidina) sono probabilmente inadeguate; infine, 3) è<br />
mancata soprattutto una attenta considerazione alla presenza o meno nei pazienti trattati di una<br />
infezione <strong>da</strong> H. pylori. Lo stato di portatore o meno di una tale infezione può, infatti, avere grande<br />
rilevanza. Una recente metanalisi condotta su 16 studi dimostra, infatti, in modo convincente come sia<br />
l'infezione <strong>da</strong> H. pylori sia l'impiego di FANS tradizionali possano aumentare il rischio di causare<br />
un'ulcera peptica o un sanguinamento gastrico in modo indipendente, avendo un effetto sinergico<br />
nell'aggravare il rischio di ulcera peptica e sanguinamento quando entrambi i fattori di rischio sono<br />
presenti nello stesso paziente. <strong>La</strong> superiore efficacia dell'inibitore di pompa rispetto a misoprostolo e a<br />
dosi usuali di H2 bloccanti nel prevenire le ulcere <strong>da</strong> FANS potrebbe cioè essere in parte solo apparente<br />
e dovuta a una diversa distribuzione dei pazienti con infezione<br />
nella popolazione studiata.<br />
Particolari avvertenze<br />
L'importanza dell'infezione <strong>da</strong> H. pylori nella strategia di prevenzione del sanguinamento gastrico<br />
causato <strong>da</strong>i FANS tradizionali e <strong>da</strong>ll'ASA a basso dosaggio è dimostrato <strong>da</strong> uno studio recente che ha<br />
rilevato come nei pazienti con infezione <strong>da</strong> H. pylori e una storia di sanguinamento gastrico,<br />
l'eradicazione dell'infezione <strong>da</strong> Helicobacter pylori risulti equivalente all'omeprazolo nel prevenire una<br />
recidiva del sanguinamento gastrico nei pazienti che assumono ASA a basse dosi (probabilità di<br />
recidiva del sanguinamento a sei mesi 1,9% con eradicazione e 0,9% con omeprazolo). Mentre nei<br />
pazienti che assumono naprossene al posto dell'ASA a basse dosi l'inibitore di pompa risulta più<br />
efficace <strong>della</strong> semplice eradicazione (probabilità di recidiva del sanguinamento a 6 mesi 18,8% con<br />
l'eradicazione e 4,4% con omeprazolo).<br />
Nei pazienti con storia di sanguinamento gastrico e che devono continuare una profilassi secon<strong>da</strong>ria<br />
con ASA a basse dosi l'eradicazione dell'infezione probabilmente si pone perciò come strategia<br />
profilattica più conveniente <strong>della</strong> somministrazione di un inibitore di pompa. Non è chiaro se<br />
l'eradicazione va<strong>da</strong> comunque eseguita in tutti i pazienti infetti che fanno uso cronico di FANS<br />
tradizionali. Una metanalisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico <strong>da</strong> ASA impiegato come<br />
antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per<br />
una durata media di 28 mesi). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica generalizzata non è<br />
giustificata. I trial considerati nella metanalisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In<br />
mancanza di <strong>da</strong>ti relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l'aumento di emorragie o ulcere <strong>da</strong><br />
FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio<br />
emorragico trattati "long-term" con ASA potrebbe essere giustificata specie in presenza dei fattori di<br />
rischio più rilevanti (emorragia pregressa e pazienti in trattamento con anticoagulanti e cortisonici). Nei<br />
pazienti con infezione <strong>da</strong> Helicobacter pylori risulta indicata l'eradicazione. Non è invece appropriato<br />
l'uso di preparazioni "gastroprotette" o tamponate di ASA, che hanno un rischio emorragico non<br />
differente <strong>da</strong> quello dell'ASA stan<strong>da</strong>rd. Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per<br />
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la prevenzione e il trattamento del <strong>da</strong>nno gastrointestinale <strong>da</strong> FANS perché in dosi stan<strong>da</strong>rd non<br />
riducono significativamente l'incidenza delle ulcere gastriche, che sono le più frequenti fra quelle <strong>da</strong><br />
FANS anche se hanno efficacia pressochè uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una<br />
revisione non sistematica del <strong>da</strong>nno gastrointestinale <strong>da</strong> FANS non raccoman<strong>da</strong> gli H2 – inibitori per la<br />
prevenzione dei <strong>da</strong>nni gastrointestinali <strong>da</strong> FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa<br />
sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS. I <strong>da</strong>ti clinici citati non possono essere applicati<br />
ai COXIB.<br />
Va segnalato come in uno studio in pazienti con storia di sanguinamento gastrico recente, il trattamento<br />
per sei mesi con omeprazolo più diclofenac si sia dimostrato egualmente efficace rispetto al celecoxib<br />
nel prevenire la ricorrenza del sanguinamento gastrico.<br />
Al momento non vi sono ulteriori <strong>da</strong>ti sulla letteratura scientifica internazionale che documentino<br />
un'efficacia nella gastroprotezione con misoprostolo e/o inibitori <strong>della</strong> pompa protonica nei confronti<br />
del <strong>da</strong>nno gastrointestinale <strong>da</strong> COXIB.<br />
<strong>La</strong> prescrizione dell'associazione misoprostolo + diclofenac* è rimborsata alle condizioni previste <strong>da</strong>lla<br />
nota 66.<br />
Background<br />
Commento AIFA alla NOTA 48<br />
L'ulcera duodenale è associata a infezione <strong>da</strong> Hp nel 90-95% dei casi e l'ulcera gastrica nel 75-85%. È<br />
stato dimostrato <strong>da</strong> numerosi trial randomizzati e <strong>da</strong> meta-analisi che l'eradicazione dell'infezione<br />
previene le recidive dell'ulcera, riducendole al 5-10% o meno.<br />
L'eradicazione è efficace nei linfomi gastrici Hp positivi a basso grado di malignità.<br />
Il trattamento eradicante è fortemente raccoman<strong>da</strong>to nell'ulcera duodenale e nell'ulcera gastrica, e lo è<br />
con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto un'emorragia <strong>da</strong> ulcera per la<br />
prevenzione di risanguinamenti.<br />
Evidenze disponibili<br />
Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa.<br />
Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno<br />
<strong>da</strong>to risultati concor<strong>da</strong>nti che dimostrano l'inefficacia <strong>della</strong> terapia eradicante.<br />
<strong>La</strong> <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite, ha tendenza alle recidive, che<br />
possono accentuare il <strong>da</strong>nno esofageo ed esitare in metaplasia dell'epitelio a rischio di evoluzione<br />
neoplastica (esofago di Barrett). Nei soggetti oltre 45 anni, se la sintomatologia <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> è grave, o<br />
continua, o recidivante, è fortemente raccoman<strong>da</strong>ta l'endoscopia. Per il trattamento <strong>della</strong> <strong>malattia</strong> <strong>da</strong><br />
<strong>reflusso</strong>, particolarmente se associata ad esofagite, i<br />
farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica, che nella maggior parte dei casi sono<br />
sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte. I <strong>da</strong>ti disponibili sono in prevalenza<br />
negativi rispetto a un vantaggio terapeutico dell'eradicazione dell'Hp su frequenza e intensità dei<br />
disturbi <strong>da</strong> MRGE. Un piccolo trial, che dimostrerebbe un vantaggio <strong>da</strong>ll'eradicazione nella MRGE<br />
senza esofagite grave, presenta manifeste improprietà metodologiche (es: valutazione non secondo<br />
intention to treat; ogni evidenza di vantaggio è azzerata se i <strong>da</strong>ti sono reinterpretati correttamente).<br />
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Nella 8 a edizione di Clinical Evidence l'eradicazione dell'Hp viene giudicata inefficace nel ridurre la<br />
frequenza di recidive <strong>della</strong> MRGE. Infine, anche il Consensus Report di Maastricht 2-2000 cita come<br />
consigliabile ("advisable") l'eradicazione dell'Hp nella MRGE solo nei soggetti che richie<strong>da</strong>no<br />
"profon<strong>da</strong> soppressione long-term <strong>della</strong> secrezione gastrica". Questa posizione sembra dettata <strong>da</strong>l<br />
timore che l'infezione <strong>da</strong> Hp associata ad acidosoppressione <strong>da</strong> inibitori di pompa protonica possa<br />
determinare gastrite atrofica, potenziale causa di carcinoma.Tuttavia, questa eventualità è stata rilevata<br />
dopo esposizione inusualmente intensa e protratta ad acido-soppressione (trattamento ininterrotto con<br />
20-40 mg di omeprazolo/die per una durata media di 5 anni) ed è contraddetta <strong>da</strong> altri studi che<br />
impiegavano le stesse dosi di omeprazolo in soggetti con MRGE Hp-positivi e non rilevavano né<br />
atrofia gastrica né metaplasia.<br />
Particolari avvertenze<br />
Rimane <strong>da</strong> considerare il teorico vantaggio dell'eradicazione per prevenire l'insorgenza di carcinoma<br />
gastrico, per il quale l'infezione <strong>da</strong> Hp è solo uno dei fattori di rischio, insieme alla dieta, all'atrofia<br />
<strong>della</strong> mucosa, all'acquisizione dell'infezione nella prima infanzia, a fattori genetici e ad altri<br />
sconosciuti; e non c'è alcun indizio che indichi una riduzione di incidenza dopo eradicazione dell'Hp.<br />
Se la <strong>malattia</strong> <strong>da</strong> <strong>reflusso</strong> gastroesofageo è associata a infezione <strong>da</strong> Hp, l'eradicazione del batterio può<br />
essere indicata se il <strong>reflusso</strong> è associato a ulcera peptica o a gastrite cronica grave istologicamente<br />
documentata o se il controllo dei disturbi richiede trattamento ininterrotto con dosi elevate di inibitori<br />
di pompa protonica (es: omeprazolo, dosi pari o superiori a 20 mg/die).<br />
Il trattamento eradicante va effettuato solo nei casi di dispepsia associata a presenza di ulcera<br />
gastrica o duodenale.<br />
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